DE1293751B - Zimtsaeureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Zimtsaeureanilide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1293751B DEO10511A DEO0010511A DE1293751B DE 1293751 B DE1293751 B DE 1293751B DE O10511 A DEO10511 A DE O10511A DE O0010511 A DEO0010511 A DE O0010511A DE 1293751 B DE1293751 B DE 1293751B
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Description

Die Erfindung betrifft neue Zimtsäureanilide der allgemeinen Formel
Z -(CH2Jn -N(R1J2
\/— NH — C — CH = CH —<^ ^- R O
in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom, Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z die Carbonylgruppe — CO — oder die Sulfongruppe — SO> — oder ein Schwefelatom und η 2 oder 3 bedeutet, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylchloriden oder Alkyljodiden.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel thiophenols mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
(Ri)2N-(CHo)n-HaI V
hergestellt, in der Hal die vorgenannte Bedeutung hat. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer starken Base, wie Natriummethylat oder Natriumamid, durchgeführt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
Z-(CHA-N(R1J2 NH,
S-(CHA-N(R1) NH2
in der Z, Ri und η die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Zimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel
CH = CH — Hai
worin R ein Wasserstoff- oder Chloratom ist und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Z eine Carbonylgruppe ist, können durch Umsetzung einer Anilinverbindung der allgemeinen Formel
c-(CHA-N(R1J2 NH,
mit einem Zimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel
CH = CH-HaI
hergestellt werden, in der R und Hal die vorstehende Bedeutung haben. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Toluol oder Äther, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur durchgeführt. Gewöhnlich wird das Produkt als Salz erhalten, und die organische Base kann aus diesem durch Umsetzung mit einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxyd, in Freiheit gesetzt werden.
Die Sulfonylverbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Z die Sulfonylgruppe bedeutet, werden durch Oxydation der entsprechenden Schwefelverbindungen, bei denen Z' ein Schwefelatom bedeutet, mit Wasserstoffperoxyd, z. B. in Eisessig, hergestellt.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Schwefelverbindungen werden durch Umsetzung eines unsubstituierten oder geeignet substituierten o-Aminowird dann mit einem Zimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel III umgesetzt.
Zur Herstellung der Verbindungen, in denen Z ein Schwefelatom ist, kann man auch den Ring eines entsprechenden 3,5-Dihydro-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4-ons mit Natriumamid spalten und hierauf die erhaltene Verbindung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel V kondensieren. Zur Herstellung der Sulfonylverbindungen (Z = SO2) werden die erhaltenen Produkte, wie vorstehend beschrieben, mit Wasserstoffperoxyd behandelt.
Die Basen der allgemeinen Formel I bilden Salze bei der Umsetzung mit den üblichen anorganischen oder organischen Säuren. Beispiele für derartige anorganische Salze sind z. B. das Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydrojodid, die Sulfate, Nitrate, Phosphate und Borate. Organische Salze sind z. B. die Acetate, Oxalate, Tartrate, Malate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Theophyllinate, Camphersulfonate, Alkan- oder Arylsulfonate. Häufig ist es zweckmäßig, das Produkt über das Salz zu reinigen. Die Base kann aus dem Salz durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, erhalten werden.
Die Basen der allgemeinen Formel I bilden auch quaternäre Ammoniumsalze, ζ. B. mit Alkylhalogeniden, wie Methylchlorid, Äthylbromid oder Äthylchlorid.
Die neuen Zimtsäureanilide sind pharmakologisch aktive Stoffe, die als Antiserotonine blutdrucksenkend wirken. Die Verbindungen können oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln, Elexieren, injizierbaren Präparaten od. dgl. in Form der Base oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes oder quaternären Ammoniumsalzes verabfolgt werden.
Es wurden einige der neuen Anilide hinsichtlich ihrer Antiserotoninwirkung mit der aus der Zeitschrift J. Pharm. Exptl. Therap., Bd. 116 (1956), S. 164, für ihre Antiserotoninaktivität bekannten Verbindung 1 - Benzyl - 2 - methyl - 3 - (2 - aminoäthyl)-5-methoxyindol-hydrochlorid (BAS) halbquantitativ am exzidierten Rattenuterus hinsichtlich der Hemmung des spasmogenen Effekts von Serotonin untersucht. Die Versuchsanordnung ist in der Zeitschrift »Arch. int. Pharmacodyn.«, Bd. 152 (1964), Nr. 1
und 2," S. 132 bis 143, beschrieben. Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengefaßt. Der für BAS erhaltene Wert wurde als Bezugsgröße genommen und gleich »1« gesetzt.
Z-(CH2),,-N(CH3),
NH-CO-CH =
einen Tag stehengelassen und dann mit 200 ml Äther verdünnt. Es fällt kristallines Chlormethylat des 2' - (3" - Dimethylaminopropionyl) - zimtsäureanilids aus.
Beispiel 3
2'-(3"-Dimethylaminopropionyl)-zimtsäureanilidjodäthylat
C2H5
Beispiel Z /1 R Relative Antiserotoninwirkung
4a S 3 H mehr als 16mal
8 . S 2 H mehr als 16mal
6 S 3 Cl mehr als 16mal
4b SO2 3 H 4mal
9 CO 3 H 4mal
1 CO 2 H mehr als 16mal
In der Zeitschrift »Arch. int. Pharmacodyn.«, Bd. 152 (1964) S. 132 bis 143, sind speziell für 2'-(3"-Dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen angegeben. Seine Antiserotoninwirkung in vitro ist 157mal höher als die von BAS.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
2'-(3"-Dimethylaminopropionyl)-zimtsäureanilidhydrochlorid
CO — CH2 CH2 — N(CH3)2 Cl
NH — CO — CH = CH — C6H5
Eine Lösung von 16,7 g Zimtsäurechlorid in 200 ml Chloroform wird auf 2OC abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 19,2 g 2-Amino-3'-dimethylaminopropiophenon in 50 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, filtriert und das Filtrat mit Äther auf 700 ml verdünnt. Die Verbindung fällt in farblosen Kristallen vom Schmp. 148 bis 1500C aus. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Alkohol schmilzt die Verbindung bei 156 bis 158 C. Die freie Base wird durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Natronlauge als öl erhalten.
B e i s ρ i e 1 2
2'-(3"-Dimethylaminopropionyl)-zimtsäureanilidchlormethylat
CO — CH2 — CH2 — N(CHj)3 Cl
CO — CH2 — CH2 — N(CH,)2
NH-CO-CH = CH
QH5
NH — CO — CH = CH — C11H5
Eine Lösung von 5 g der freien Base aus Beispiel 1 in 25 ml Acetonitril wird mit 10 g Methylchlorid umgesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur
Bei Verwendung von 15,0 g Äthyljodid an Stelle von Methylchlorid im Beispiel 2 wird das entsprechende Jodäthylat erhalten.
Beispiel 4
2'-(3"-Dimethylaminopropylsulfonyl)-zimtsäureanilid-oxalat
SO2-CH2-CH2-CH2-N(CHj)2 C2O4H
H
NH-CO-CH = CH-C6H5
a) Eine Suspension von 9,6 g Natriumhydriddispersion (5O°/oig) in 500 ml Toluol wird mit einer Suspension von 50,8 g 3,5-Dihydro-2-phenyl-l,5-benzothiazepin-4-on in 500 ml Toluol versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung von 2-Mercaptozimtsäureanilid mit 25,0 g 3-DimethylaminopropylchIorid versetzt und dann 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 150 ml Wasser versetzt, die organische Schicht wird abgetrennt und mit 25 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Wasser extrahiert. Das Gemisch wird geschüttelt und mit 25 ml Äthanol zur Klärung der Emulsion versetzt. Die wäßrige Schicht wird mit 200 ml Äther gewaschen, abgekühlt und mit einer Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser versetzt. Die in Freiheit gesetzte Base wird dreimal mit 600-ml-Anteilen Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft, und es hinterbleiben etwa 66 g farbloses 2'-(3"-Dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid vom Schmp. 81 bis 83°C.
b) Eine Lösung von 5,0 g der erhaltenen Verbindung in 25 ml Eisessig wird mit 7 ml 28%igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Die Temperatur des Gemisches steigt dabei von 25 auf 43"C. Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit 125 ml Wasser verdünnt, abgekühlt und durch anteilsweise Zugabe von Kaliumcarbonat alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit 200-ml-Anteilen Äther extrahiert, die Ätherextrakte werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat mit einer Lösung von 1,8 g Oxalsäure in 200 ml Äther versetzt. Es werden 6,0 g farblose Kristalle vom Schmp. 188 bis 191 C erhalten. Nach dem Um-
kristallisieren aus 200 ml Methanol beträgt die Menge des 2'-(3"-Dimethylaminopropylsulfbnyl)-zimtsäureanilid-oxalats etwa 4,6 g und der Schmp. 189 bis 191 C.
Wenn man das Oxalat mit verdünnter Natronlauge neutralisiert, die freie ölige Base mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Magnesiumsulfat trocknet, abfiltriert und mit einer Alkohollösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt, wird das entsprechende Hydrochlorid erhalten, dessen Schmelzpunkt wegen seiner Hygroskopizität nicht genau bestimmt werden konnte. Das Salz mit Cyclohexansulfaminsäure schmilzt bei 164 bis 166° C.
Beispiel 5
2'-(3"-Dimethylaminopropylsulfonyl)-zimtsäureanilid-hydrochlorid
SO2-CH2-CH2-CH2-N(CHj)2 Cl
H
NH-CO-CH = CH-C6H5
Eine Lösung von 17,6 g 2'-(3"-Dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid in 25 ml Äthanol und 50 ml Äther wird mit 8,6 ml 6normaler alkoholischer Chlofwasserstofflösung versetzt. Die erhaltene Lösung wird mit Äther auf ein Volumen von 700 ml verdünnt, wobei ein schmieriges Produkt ausfällt. Die Mutterlauge wird vom Produkt dekantiert und das Produkt in 50 ml warmem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml Äther verdünnt. Hierbei fallen 19,0 g farblose Kristalle vom Schmp. 111 bis 112'C aus. Nach Umkristallisation aus 60 ml Isopropanol schmilzt das 2'-(3"-Dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid-hydrochlorid bei 145 bis 147 C. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Wasserstoffperoxyd gemäß Beispiel 4 b) erhält man das 2' - (3" - Dimethylaminopropylsulfonyl) - zimtsäureanilid-hydrochlorid, dessen Schmelzpunkt wegen Hygroskopizität der Verbindung nicht genau bestimmt werden konnte.
Beispiel 6
4-Chlor-2'-(3"-dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid-hydrochlorid
S — CH2 — CH2 — CH2 — N(CH3), Cl gegeben und das Gemisch durchgeschüttelt. Die organische Schicht wird verworfen, die wäßrige Lösung abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 100 ml Wasser versetzt. Das Produkt wird mit 500-ml-Anteilen Äther dreimal extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand fraktioniert destilliert. Es werden etwa 100,5 g 2-Aminothiophenol-3'-dimethylaminopropyl-äther als hellgelbe Flüssigkeit vom Siedepunkt 109 bis 113°C (0,1 Torr) erhalten.
Eine Lösung von 11,1g p-Chlorzimtsäurechlorid in 150 ml Chloroform wird auf 15°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 11,6 g der erhaltenen Verbindung in 50 ml Chloroform versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 300 ml Äther verdünnt. Es werden etwa 22 g 4-Chlor-2'-(3"-dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid vom Schmp. 140 bis 145°C erhalten. Diese Verbindung wird in 200 ml heißem Acetonitril gelöst, von einer geringen Menge unlöslicher Stoffe abfiltriert und das Filtrat abkühlen gelassen. Es werden 16,1 g farbloses Produkt vom Schmp. 148 bis 150° C erhalten. Bei Verwendung von Zimtsäurechlorid an Stelle von p-Chlorzimtsäurechlorid erhält man das 2'-(3"-Dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid vom Schmp. 81 bis 83 0C. Der Schmelzpunkt des hygroskopischen Hydrochlorids konnte nicht genau bestimmt werden.
Beispiel 7
2'-(3"-Diäthylaminopropylthio)-zimtsäureanilidhydrochlorid
S — CH2 — CH2 — CH2 — N(C2Hj)2 Cl
H NH — CO — CH = CH — C0H5
Bei Verwendung von 164 g 3-Diäthylaminopropylchlorid an Stelle von 3-Dimethylaminopropylchlorid im Beispiel 6 wird das 2'-(3"-Diäthylaminopropylthio)-zimtsäureanilid vom Schmp. 178 bis 180 C erhalten. Nach Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt die Verbindung bei 179 bis 181 C. Der Schmelzpunkt des hygroskopischen Hydrochlorids konnte nicht genau bestimmt werden.
NH-CO-CH = CH
55
Eine Suspension von 29 g Natfiumamid in 1 1 Toluol wird mit einer Lösung von 90 g 2-Aminothiophenol in 300 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird auf dem Dampfbad erwärmt und 30 Minuten bei 85 bis 90 C gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 93,5 g 3-Dimethylaminopropylchlorid in 460 ml Toluol versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und die wäßrige Schicht verworfen. Die organische Schicht wird anteilsweise zu einer kalten Lösung von 100 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Wasser
Beispiel 8
2'-(2"-Dimethylaminoäthylthio)-zimtsäureanilidhydrochlorid
/S-CH2- CH2 — N(CH3);, Cl
H NNH —CO —CH = CH-CH5
Eine Lösung von 9,2 g Zimtsäurechlorid in 125 ml Chloroform wird auf 15 C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g 2-(2'-Dimethylaminoäthylthio)-anilin in 45 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raum-
temperatur gerührt. 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und mit 250 ml Äther verdünnt. Die Kristalle weiden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 20 g, Schmp. 163 bis 165 C
Beispiel 9
2'-(4' -DimethylaminobutyroyD-ziirUsäiireanilidhvdrochlorid
CO-CH2 CH2 -CH, --N(CH1I2 Cl
I
H
NH CO — CH = CH — C„H5
Line Lösung von 7,4 g Zimisäureehlorid in 75 ml Chloroform wird auf 10 C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 9,1 g 2~Amino-(4'-dimelhylaminoJ-bulyiOphenon in 50 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird mit 50 ml Äther versetzt. Die ausgefällten, hellrosagefärbten Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute 3,0 g, Schmp. 170 bis 172 C. Nach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol weiden 2,2 g nahezu farblose Kristalle vom Schmp. 185 bis 187 C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Zimlsäureanilide der allgemeinen Formel
    --Z —(CH2In-N(R1),
    NH — C — CH = CH
    Il H
    35
    in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom. Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe und Z die Carbonylgruppe — CO — oder Sulfongruppe — SO2 — oder ein Schwefelatom und η gleich 2 oder 3 bedeutet, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen mit Alkylchloriden oder Alkyljodiden.
    2. 2-(3"-Dimethylaminopropionyl)-zimtsäureanilid und dessen Hydrochlorid.
    3. 2'-(3"-DimethylaminopropyIthio)-zimtsäureaiiiüd und dessen Hydrochlorid.
    4. 4-Chlor-2'-(3"-dimethylaminopropylthio)-zimtsäureanilid.
    5. 2'-(2"-Dimethylaininoäthyllhio)-zimtsäureanilid-hydrochlorid.
    6. Verfahren zur Herstellung von Zimtsäureaniliden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    ■Z-(CH2),,-N(R1J2
    >- NH7
    in der Z, Ri und // die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Zimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel
    v_
    CH = CH — Hai
    in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom ist und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, acyiiert oder
    b) zur Herstellung von Zimtsäureaniliden. in denen der Rest Z ein Schwefelatom ist. das entsprechende 3,5-Dihydro-2-phenyl-l ,5-benzothiazepin-4-on mit Natriumamid behandelt und die erhaltene Verbindung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel
    (Ri)2N-(CH2),,-Hal V
    in der Ri, Hai und η die vorstehende Bedeutung haben, kondensiert und gegebenenfalls das nach a) oder b) erhaltene Zimtsäureanilid, in dem der Rest Z ein Schwefelatom ist, mit Wasserstoffperoxyd behandelt und in die entsprechende Sulfonverbindung verwandelt, und gegebenenfalls das erhaltene Zimtsäureanilid durch Behandlung mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem Alkylchlorid oder Alkyljodid in das pharmakologisch verträgliche Salz oder quaternäre Ammoniumsalz überführt.
    909 518/592
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