DE951997C - Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren

Info

Publication number
DE951997C
DE951997C DEC6283A DEC0006283A DE951997C DE 951997 C DE951997 C DE 951997C DE C6283 A DEC6283 A DE C6283A DE C0006283 A DEC0006283 A DE C0006283A DE 951997 C DE951997 C DE 951997C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
sodium
compounds
iii
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DEC6283A
Other languages
English (en)
Inventor
Dr-Ing Maria Bredt-Savelsberg
Dipl-Chem Emil Freese
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DEC6283A priority Critical patent/DE951997C/de
Application granted granted Critical
Publication of DE951997C publication Critical patent/DE951997C/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)

Description

  • Verfahren zur Herstellung von: a-Arnino-benzoylessigsäuren Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von a-Amino-benzoylessigsäuren der allgemeinen Formel (I) (R1) (R2) C. H3-C 0-C H (N H2) -C O O H (I) worin Ri und R2 Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogen, Nitro- oder Acetaminogruppen bedeuten. Diese neuen a-Amino-benzoylessigsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Arzneimittelsynthese.
  • Die Herstellüng der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß Säurechloride der allgemeinen Formel (II) (R1) (R2) C6 H3- C 0 Cl (II). mit Malonestern der allgemeinen Formel (III) R30OC=C(R5) (Rg)-COOR4 (III) worin R1 und R2. die oben angegebene Bedeutung haben, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R5 Natrium und R, Natrium oder eine Phthalimidgruppe bedeuten, umgesetzt werden und die Umsetzungsprodukte in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Forrnel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) kann durch Zusammenschmelzen bei einer Temperatur von zweckmäßig 8o bis 25o° durchgeführt werden. Man kann aber auch die Verbindungen bei niedrigeren Temperaturen in geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. Äther, Dioxän, Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzen.
  • ,Es ist bereits bekannt, Derivate der a-Aminobenzoylessigsäure dadurch herzustellen, daß man Essigester mit Natriumäthylat und Benzoylchlorid zu Benzoylessigsäureäthylester umsetzt, diesen mit salpetriger Säure in Oximinobenzoylessigester überführt und dann zum a-Amino-benzoylessigester reduziert (vgl. z. B. B e i 1 s t e i n, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Hptw. Bd. X, S: 674, 813; Bd. XIV, S. 653; Ergw. II, Bd. XIV, S.414). Aus dem Original, das dem Zitat in B e i 1 s t e i n, Hptw. Bd. XIV, S. 653 zugrunde liegt (W o 1 f f , H a 11, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, 36, 3614), geht jedoch hervor, daß die Reduktion nicht glatt verläuft, da das Oxim, in Mineralsäuren nur wellig löslich ist und durch diese verhältnismäßig leicht zersetzt wird. Über die erhaltenen Ausbeuten sind keinerlei Angaben gemacht. Auch die Arbeitsweise entsprechend dem Beilstein-Zitat, Ergw. II, Bd. XIV, S. 414 (bzw. nach Original: G r ä n a c h e r , Helv. Chirn. Acta 8, 872), ist recht umständlich und wenig befriedigend, da für kleine Mengen zu reduzierender Substanz große Flüssigkeitsvolumina verwendet werden, die die Isolierung des Endproduktes sehr erschweren. Außerdem ist es erforderlich, zur Entfernung von erhaltenem Zinn die Lösung mit Schwefelwasserstoff zu behandeln. Auch hier sind Angaben über die Ausbeuten nicht gemacht. Hingegen wurden beim Nacharbeiten des Gränacherschen Verfahrens höchstens Ausbeuten von 30% der Theorie erhalten.
  • Ein weiterer Nachteil der obengenannten Reduktionsverfahren ist, daß diese nur für den Fall angewendet werden können, daß der Benzolkern keine reduktionsempfindlichen Gruppen, z. B. Nitrogruppen, enthält, da diese unter den angeführten Bedingungen ebenfalls angegriffen werden.
  • Gegenüber diesem Stand der Technik erhält man beim Verfahren gemäß der Erfindung durchschnittlich etwa 7oo/oige Ausbeuten an a-Amino-benzoylessigsäuren. Darüber hinaus ist gegenüber den obenerwähnten dreistufigen Verfahren die Arbeitsweise wesentlich einfacher, geschlossener und daher viel kontinuierlicher.
  • Bei der Umsetzung der Säurechloride der Formel (II) mit den Malonestern der Formel (III) entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) Die Weiterverarbeitung dieser Verbindungen richtet sich nach der Natur von R6. Ist R6 wie R5 Natrium, setzt man also die Säurechloride der Formel (II) mit DinatriummälonsäureesLern um, dann entsteht die Natriumverbindung des Benzoylmalonsäureesters. Das in dieser Verbindung enthaltene zweite Natriumatom wird nun vorzugsweise mit Brom entfernt. Die erhaltene Bromverbindung wird mit Ammoniak oder Alkaliphthalimid umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt braucht, wenn für die letzte Umsetzung Ammoniak verwendet wurde, lediglich z. B. durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure unter Rückfluß oder durch Erhitzen im Autoklav bei Temperaturen von 3o bis 25o° decarboxyliert zu werden. Wird hingegen für die letzte Umsetzung Alkaliphthalimid angewandt, so muß außerdem noch die Phthalsäure durch Verseif-ung abgespalten werden. Beispiel 1 a) 2,88 g Natrium werden in möglichst wenig absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von 1o g Malonsäureester in Zoo ccm absolutem Äther gegeben. Nun setzt man 11,5 g p-Nitrobenzoylchlorid in 75 ccm Äther gelöst hinzu. Unter lebhafter Reaktion bildet sich die Natriumverbindung des p-Nitrobenzoylmalonsäureesters.
  • b) Unter Rühren und Kühlen läßt man 9,9 g Brom in Äther gelöst langsam zutropfen, filtriert von ausgeschiedenem Natriumbromid und destilliert im Vakuum das Lösungsmittel ab. Dabei entsteht p-Nitrobenzoyl-brommalonsäureester.
  • c) Nun läßt man 1 Woche in alkoholischem Ammoniak stehen und entfernt den Alkohol im Vakuum. Es hinterbleiben gelbliche Kristalle, die aus wasserhaltigem Isopropanol umkristallisiert werden können. Man erhält so das bromwasserstoffsaure Salz des a-Amino-p-nitrobenzoyl-malonsäureesters.
  • d) Die so gewonnene Verbindung wird mit 5oo ccm konzentrierter Salzsäure 11/2 Stunden im Autoklav bei 135° erhitzt. Nach dem Erkalten dampft man die Salzsäure im. Vakuum bis auf einen kleinen Rest ab. Die auskristallisierenden, hellgelben, fast weißen Nadeln sind das Hydrochlorid der a,-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure. Ausbeute 72°/o der Theorie. Beispiel 2 a) Man verfährt wie im Beispiel 1 a, nur werden statt p-Nitrobenzoylchlorid 12,1 g p-Chlorbenzoylchlorid verwendet.
  • b) Das Verfahren verläuft entsprechend dem Beispiel 1 b.
  • c) Nun wird der p-Chlorbenzoyl-brom-malonester mit etwas mehr als der äquivalenten Menge Phthalimidkalium umgesetzt. Dies geschieht durch einstündiges Erhitzen bei 165° im Ölbad. Dabei muß gut durchgerührt werden. Nach dem Erkalten erhält man eine ockerfarbene zähe Masse, die in 25o ccm absolutem Isopropanol aufgekocht und vom zurückbleibenden Kaliumbromid abfiltriert wird, das man noch zweimal mit je 5o ccm Isopropanol extrahiert. Die vereinigten Filtrate läßt man nun bei Zimmertemperatur zum Auskristallisieren stehen. Nach dem Abfiltrieren engt man das Filtrat auf die Hälfte ein und läßt wieder stehen. Nachdem man wiederum abfiltriert, destilliert man vom Isopropanol bis auf ioo ccm ab; löst den Rückstand kalt in 350 ccm Methanol und spritzt mit Wasser bis zur beginnenden Trübung an. Nach dem Stehen über Nacht wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert. Alle Kristalle werden vereinigt und nochmals aus Isopropanol-Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert. Man erhält so weiße Nädelchen vom Schmelzpunkt i12'.
  • d) 2 g dieser Nädelcben, die den a-Phthalimidop-chlorbenzoylmalonsäureester darstellen, werden mit Zoo ccm 48o/oiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß .während einer Stunde im Ölbad auf 13o° erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von der ausgeschiedenen Phthalsäure ab und dampft im Vakuum bis auf 50 ccm Bromwasserstoffsäure ab, verdünnt mit 5o ccm Wasser und entfernt letzte Reste der Phthalsäure durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther.
  • Jetzt dampft man so lange im Vakuum ein, bis die Kriistallisation einsetzt, und erhält hellgelbe, fast weiße Kristalle, die das Hydrobromid der a-Amino-p-chlorbenzoylessigsäure darstellen. Beispiel 3 5o g Natriumphthalimidomalonester und 31 g p-Nitrobenzoylchlorid werden 30 Minuten bei i5o° unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nach dem Erkalten erhält man eine zähe gelbe Substanz, die mit 30ö ccm Isopröpanol aufgekocht und vom Natriumchlorid abfiltriert wird. Der Rückstand wird jeweils noch zweimal mit 50 ccm Isopropanol aufgekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate engt man etwas ein und läßt bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Aus der Mutterlauge gewinnt man, wie im Beispiel 2 c beschrieben, weitere Kristalle. Die Kristalle werden aus einem Gemisch aus Isopropanol-Methanol-Wasser umkristallisiert. Die weißen Nädelchen haben einen Schmelzpunkt von i02'. Die Weiterverarbeitung dieses g-Phthalimidop-nntrobenzoylmalonsäureiesters erfolgt wie im Beispiel 2d. Man erhält so die a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure. Ausbeute 70°/o der Theorie. Beispiel 4 25 g Natriumphthalimidomalonester und 15,5 g p-Nitrobenzoylchlorid werden in 300 ccm Toluol unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und entfernt das Toluol im Vakuum. Es wird wie im Beispiel 2 weitergearbeitet und die a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure erhalten.

Claims (4)

  1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzoylessigsäuren der allgemeinen Formel (I) (R1) (R2) C6 H3 -C O - C H (N H2) - C O O H worin R1 und R2 Wasserstoff, niedere Alkyl-oder Alkoxyreste, Halogen, Nitro- oder Acetaminogruppen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Säurechloride .der allgemeinen Formel (II) (R1) (R2) C6 H3-C O Cl (II) mit Malonestern der allgemeinen Formel (III) R3 O O C-C (R5) (R6) -C O O R4 ' (III) worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R5 Natrium und R, Natrium oder eine Phthalimidgruppe bedeuten, umsetzt und die Umsetzungsprodukte, falls R6 Natrium bedeutet, von' dem Natrium vorzugsweise durch Umsetzung mit Brom befreit; die erhaltene Bromverbindung mit Ammoniak oder Alkaliphthalimid umsetzt, die erhaltene Verbindung decarboxyliert und gegebenenfalls die Phthalsäure daraus abspaltet oder, falls R6 eine Phthalimidgruppe bedeutet, die Verbindung decarboxyliert und die Phthalsäure abspaltet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) bei einer Temperatur zwischen 8o und 2-50° zusammenschmilzt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in organischen Lösungsmitteln, wie Äther, Dioxan, Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzt. In Betracht gezogene Druckschriften: Beilstein, Handbuch der organischen Chemie, 4. Auflage, Hptw. Bd. io, S. 674, 813; Bd. 14, S. 653; Ergw. II, Bid. 14, S. 44; C 1 a i s e n, .Arm. d. Chemie, 29i, 67, 71; Wolff, Hall, Ber. d. dtsch. chem. Gesellsch., 36, 3:6i
  4. 4 Gränacher, Helv. Chim. Acta, 8, 872.
DEC6283A 1952-08-19 1952-08-19 Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren Expired DE951997C (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEC6283A DE951997C (de) 1952-08-19 1952-08-19 Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEC6283A DE951997C (de) 1952-08-19 1952-08-19 Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE951997C true DE951997C (de) 1956-11-08

Family

ID=7013865

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEC6283A Expired DE951997C (de) 1952-08-19 1952-08-19 Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE951997C (de)

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
None *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2103805B2 (de) Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 6,7-Methylendioxy-4chinolonen
DE2449492A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktivem p-hydroxyphenylglycin
DE1116221B (de) Verfahren zur Herstellung von ª‰ú¼ª‰-Pentamethylenbutyrolacton bzw. Salzen der 3,3-Pentamethylen-4-hydroxybuttersaeure
CH395967A (de) Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercaptobernsteinsäure
DE951997C (de) Verfahren zur Herstellung von ª‡-Amino-benzoylessigsaeuren
DE668489C (de) Verfahren zur Darstellung von 2, 4-Dioxo-3, 3-dialkyltetrahydropyridin-6-carbonsaeureestern bzw. der entsprechenden freien Saeuren
DE1935404C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazoline nen
DE1078582B (de) Verfahren zur Herstellung substituierter Thyropropionsaeuren
EP0302227B1 (de) 5-Halogen-6-amino-nikotin-säurehalogenide, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE936747C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinderivaten und deren Salzen
DEC0006283MA (de)
DE1125922B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phosphoranverbindungen
DE1923481A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Amiden und Estern der 1-Hydroxy-benzimidazol-2-carbonsaeure
DE1929731C (de)
DE896491C (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen
AT206444B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridazinderivaten
DE678152C (de) Verfahren zur Darstellung von 4,5-Diketopyrrolidinen
DE1768644C (de) Verfahren zur Herstellung von Acrylophenonen
DE932674C (de) Verfahren zur Herstellung von N-Alkoxyphenyl-pseudothiohydantoinen
AT274802B (de) Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
AT211829B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Aminothiophen-2-carbonsäureestern und den entsprechenden freien Carbonsäuren
DE1620536C (de) Verfahren zur Herstellung von alpha Pyrrolidinoketonen und ihren Salzen
DE848652C (de) Verfahren zur Herstellung von 1-dialkylcarbaminyl-substituierten Piperazinen mit substituierter 4-Stellung
DE1545661A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolizidin-Derivaten
DE701901C (de) Verfahren zur Herstellung von Thioformamidverbindungen