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Verfahren zur Herstellung von: a-Arnino-benzoylessigsäuren Die Erfindung
bezieht sich auf die Herstellung von a-Amino-benzoylessigsäuren der allgemeinen
Formel (I) (R1) (R2) C. H3-C 0-C H (N H2) -C O O H (I) worin Ri und R2 Wasserstoff,
niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogen, Nitro- oder Acetaminogruppen bedeuten.
Diese neuen a-Amino-benzoylessigsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Arzneimittelsynthese.
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Die Herstellüng der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß Säurechloride
der allgemeinen Formel (II) (R1) (R2) C6 H3- C 0 Cl (II). mit Malonestern
der allgemeinen Formel (III) R30OC=C(R5) (Rg)-COOR4 (III) worin R1 und R2. die oben
angegebene Bedeutung haben, R3 und R4 Wasserstoff oder niedere Alkylreste, R5 Natrium
und R, Natrium oder eine Phthalimidgruppe bedeuten, umgesetzt werden und die Umsetzungsprodukte
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) übergeführt werden.
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Die Umsetzung der Verbindungen der Forrnel (II) mit den Verbindungen
der Formel (III) kann durch Zusammenschmelzen bei einer Temperatur von zweckmäßig
8o bis 25o° durchgeführt
werden. Man kann aber auch die Verbindungen
bei niedrigeren Temperaturen in geeigneten organischen Lösungsmitteln, z. B. Äther,
Dioxän, Benzol, Toluol oder Xylol, umsetzen.
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,Es ist bereits bekannt, Derivate der a-Aminobenzoylessigsäure dadurch
herzustellen, daß man Essigester mit Natriumäthylat und Benzoylchlorid zu Benzoylessigsäureäthylester
umsetzt, diesen mit salpetriger Säure in Oximinobenzoylessigester überführt und
dann zum a-Amino-benzoylessigester reduziert (vgl. z. B. B e i 1 s t e i n, Handbuch
der organischen Chemie, 4. Auflage, Hptw. Bd. X, S: 674, 813; Bd. XIV, S.
653; Ergw. II, Bd. XIV, S.414). Aus dem Original, das dem Zitat in B e i 1 s t e
i n, Hptw. Bd. XIV, S. 653 zugrunde liegt (W o 1 f f , H a 11, Berichte der deutschen
chemischen Gesellschaft, 36, 3614), geht jedoch hervor, daß die Reduktion nicht
glatt verläuft, da das Oxim, in Mineralsäuren nur wellig löslich ist und durch diese
verhältnismäßig leicht zersetzt wird. Über die erhaltenen Ausbeuten sind keinerlei
Angaben gemacht. Auch die Arbeitsweise entsprechend dem Beilstein-Zitat, Ergw. II,
Bd. XIV, S. 414 (bzw. nach Original: G r ä n a c h e r , Helv. Chirn. Acta 8, 872),
ist recht umständlich und wenig befriedigend, da für kleine Mengen zu reduzierender
Substanz große Flüssigkeitsvolumina verwendet werden, die die Isolierung des Endproduktes
sehr erschweren. Außerdem ist es erforderlich, zur Entfernung von erhaltenem Zinn
die Lösung mit Schwefelwasserstoff zu behandeln. Auch hier sind Angaben über die
Ausbeuten nicht gemacht. Hingegen wurden beim Nacharbeiten des Gränacherschen Verfahrens
höchstens Ausbeuten von 30% der Theorie erhalten.
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Ein weiterer Nachteil der obengenannten Reduktionsverfahren ist, daß
diese nur für den Fall angewendet werden können, daß der Benzolkern keine reduktionsempfindlichen
Gruppen, z. B. Nitrogruppen, enthält, da diese unter den angeführten Bedingungen
ebenfalls angegriffen werden.
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Gegenüber diesem Stand der Technik erhält man beim Verfahren gemäß
der Erfindung durchschnittlich etwa 7oo/oige Ausbeuten an a-Amino-benzoylessigsäuren.
Darüber hinaus ist gegenüber den obenerwähnten dreistufigen Verfahren die Arbeitsweise
wesentlich einfacher, geschlossener und daher viel kontinuierlicher.
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Bei der Umsetzung der Säurechloride der Formel (II) mit den Malonestern
der Formel (III) entstehen zunächst Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Die Weiterverarbeitung dieser Verbindungen richtet sich nach der Natur von R6. Ist
R6 wie R5 Natrium, setzt man also die Säurechloride der Formel (II) mit DinatriummälonsäureesLern
um, dann entsteht die Natriumverbindung des Benzoylmalonsäureesters. Das in dieser
Verbindung enthaltene zweite Natriumatom wird nun vorzugsweise mit Brom entfernt.
Die erhaltene Bromverbindung wird mit Ammoniak oder Alkaliphthalimid umgesetzt.
Das Umsetzungsprodukt braucht, wenn für die letzte Umsetzung Ammoniak verwendet
wurde, lediglich z. B. durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure unter Rückfluß oder
durch Erhitzen im Autoklav bei Temperaturen von 3o bis 25o° decarboxyliert zu werden.
Wird hingegen für die letzte Umsetzung Alkaliphthalimid angewandt, so muß außerdem
noch die Phthalsäure durch Verseif-ung abgespalten werden. Beispiel 1 a) 2,88 g
Natrium werden in möglichst wenig absolutem Äthanol gelöst und zu einer Lösung von
1o g Malonsäureester in Zoo ccm absolutem Äther gegeben. Nun setzt man 11,5 g p-Nitrobenzoylchlorid
in 75 ccm Äther gelöst hinzu. Unter lebhafter Reaktion bildet sich die Natriumverbindung
des p-Nitrobenzoylmalonsäureesters.
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b) Unter Rühren und Kühlen läßt man 9,9 g Brom in Äther gelöst langsam
zutropfen, filtriert von ausgeschiedenem Natriumbromid und destilliert im Vakuum
das Lösungsmittel ab. Dabei entsteht p-Nitrobenzoyl-brommalonsäureester.
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c) Nun läßt man 1 Woche in alkoholischem Ammoniak stehen und entfernt
den Alkohol im Vakuum. Es hinterbleiben gelbliche Kristalle, die aus wasserhaltigem
Isopropanol umkristallisiert werden können. Man erhält so das bromwasserstoffsaure
Salz des a-Amino-p-nitrobenzoyl-malonsäureesters.
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d) Die so gewonnene Verbindung wird mit 5oo ccm konzentrierter Salzsäure
11/2 Stunden im Autoklav bei 135° erhitzt. Nach dem Erkalten dampft man die Salzsäure
im. Vakuum bis auf einen kleinen Rest ab. Die auskristallisierenden, hellgelben,
fast weißen Nadeln sind das Hydrochlorid der a,-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure.
Ausbeute 72°/o der Theorie. Beispiel 2 a) Man verfährt wie im Beispiel 1 a, nur
werden statt p-Nitrobenzoylchlorid 12,1 g p-Chlorbenzoylchlorid verwendet.
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b) Das Verfahren verläuft entsprechend dem Beispiel 1 b.
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c) Nun wird der p-Chlorbenzoyl-brom-malonester mit etwas mehr als
der äquivalenten Menge Phthalimidkalium umgesetzt. Dies geschieht durch einstündiges
Erhitzen bei 165° im Ölbad. Dabei muß gut durchgerührt werden. Nach dem Erkalten
erhält man eine ockerfarbene zähe Masse, die in 25o ccm absolutem Isopropanol aufgekocht
und vom zurückbleibenden Kaliumbromid abfiltriert wird, das man noch zweimal mit
je 5o ccm Isopropanol extrahiert. Die vereinigten Filtrate läßt man nun bei Zimmertemperatur
zum Auskristallisieren stehen. Nach dem Abfiltrieren engt man das
Filtrat
auf die Hälfte ein und läßt wieder stehen. Nachdem man wiederum abfiltriert, destilliert
man vom Isopropanol bis auf ioo ccm ab; löst den Rückstand kalt in 350 ccm
Methanol und spritzt mit Wasser bis zur beginnenden Trübung an. Nach dem Stehen
über Nacht wird von den ausgeschiedenen Kristallen abfiltriert. Alle Kristalle werden
vereinigt und nochmals aus Isopropanol-Methanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert.
Man erhält so weiße Nädelchen vom Schmelzpunkt i12'.
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d) 2 g dieser Nädelcben, die den a-Phthalimidop-chlorbenzoylmalonsäureester
darstellen, werden mit Zoo ccm 48o/oiger Bromwasserstoffsäure unter Rückfluß .während
einer Stunde im Ölbad auf 13o° erhitzt. Nach dem Erkalten filtriert man von der
ausgeschiedenen Phthalsäure ab und dampft im Vakuum bis auf 50 ccm Bromwasserstoffsäure
ab, verdünnt mit 5o ccm Wasser und entfernt letzte Reste der Phthalsäure durch mehrmaliges
Ausschütteln mit Äther.
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Jetzt dampft man so lange im Vakuum ein, bis die Kriistallisation
einsetzt, und erhält hellgelbe, fast weiße Kristalle, die das Hydrobromid der a-Amino-p-chlorbenzoylessigsäure
darstellen. Beispiel 3 5o g Natriumphthalimidomalonester und 31 g p-Nitrobenzoylchlorid
werden 30 Minuten bei i5o° unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nach dem Erkalten
erhält man eine zähe gelbe Substanz, die mit 30ö ccm Isopröpanol aufgekocht und
vom Natriumchlorid abfiltriert wird. Der Rückstand wird jeweils noch zweimal mit
50 ccm Isopropanol aufgekocht und filtriert. Die vereinigten Filtrate engt
man etwas ein und läßt bei Zimmertemperatur auskristallisieren. Aus der Mutterlauge
gewinnt man, wie im Beispiel 2 c beschrieben, weitere Kristalle. Die Kristalle werden
aus einem Gemisch aus Isopropanol-Methanol-Wasser umkristallisiert. Die weißen Nädelchen
haben einen Schmelzpunkt von i02'. Die Weiterverarbeitung dieses g-Phthalimidop-nntrobenzoylmalonsäureiesters
erfolgt wie im Beispiel 2d. Man erhält so die a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure.
Ausbeute 70°/o der Theorie. Beispiel 4 25 g Natriumphthalimidomalonester und 15,5
g p-Nitrobenzoylchlorid werden in 300 ccm Toluol unter Rühren und Rückfluß
erhitzt. Man filtriert vom ausgeschiedenen Kochsalz ab und entfernt das Toluol im
Vakuum. Es wird wie im Beispiel 2 weitergearbeitet und die a-Amino-p-nitrobenzoylessigsäure
erhalten.