DE896491C - Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen

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DE896491C DEF5555A DEF0005555A DE896491C DE 896491 C DE896491 C DE 896491C DE F5555 A DEF5555 A DE F5555A DE F0005555 A DEF0005555 A DE F0005555A DE 896491 C DE896491 C DE 896491C
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen In der französischen Patentschrift 884 740 sind basische Ketone beschrieben, die sich vom Diphenylmethan ableiten und die eine hervorragende analgetische Wirkung zeigen.
  • Es wurde nun gefunden, daß man zu neuen Verbindungen mit ausgezeichneter analgetischer Wirksamkeit gelangt, indem man Carbonsäureester, die am a-C-Atom einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring, einen heterocyclischen Ring und einen basisch substituierten Alkylrest tragen, mit Allz-ylmagnesiumhalogenverbindungen umsetzt. Die so erhaltenen Ketone haben die allgemeine Formel wobei R, einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest und R, einen heterocyclischen Rest bedeuten, während X einen basisch substituierten AlkvIrest darstellt.
  • Die für die Umsetzung mit Organomagnesiumverbindungen zu verwendenden basisch substituierten Carbonsäureester lassen sich dadurch gewinnen, daß man Carbonsäureester der allgemeinen Formel in welcher R, und R2 die obengenannte Bedeutung haben, mit basisch substituierten Halogenalkylen in Gegenwart von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln umsetzt. Solche Halogenide sind z. B. N-(ß-Chloräthyl)-dimethylamin, N-(P-Chloräthyl)-diäthylamin, i-Chlor-2-dimethylamino-propan, N-(fl-Chloräthyl)-piperidin, N-(ß-Chloräthyl)-pyrrolidin und N-(ß-Chlorä.thyl)-morpholin.
  • Beispiel i 24,1 Gewichtsteile Phenyl-pyridyl-(?,)-essigsäureäthylester, 14,2 Gewichtsteile N-(ß-Chlorätliyl)-pyrrolidin und 4,4 Gewichtsteile Natriumamid werden in i5o Gewichtsteilen Toluol bei 35 bis 40' gerührt, wobei sich die Temperatur infolge der Wärmetönung der Reaktion von selbst hält. Danach wird 3 -Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben, die Toluollösung abgetrennt und mit überschüssiger, verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt. Der Extrakt wird alkalisch gemacht und das ausgeschiedene rote Öl mit Äther isoliert. Bei der Destillation geht der a-Phenyl-a-pyridyl-(2)-y-N-pyrrohdino-buttersäureäthylester als hochviskoses, tief dunkelrotes Öl vom Kp, 171 bis 174' über (das Dipikrat hat den Fp. 146 bis 147'). ic),25 Gewichtsteile dieses basischen Esters werden in 5o Gewichtsteilen Benzol gelöst und zu einer Grignardlösung getropft, welche aus 8,4 Gewichtsteilen Äthylbromid, 1,82 Gewichtsteilen Magnesiumspänen und 5o Gewichtsteilen Äther bereitet war. Bei gleichzeitigem Abdampfen des Äthers wird die Temperatur langsam auf 7o bis 8o' gesteigert und i Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Kühlen wird mit verdünnter Salzsäure zersetzt, mit Ammoniak wieder alkalisch gemacht und die benzolische Lösung abgetrennt. - Bei der Destillation geht das i-N-Pyrrolidino-3-phenyl-3-PYridY1-(2)-hexanon-(4) vom Kp o,15 = 165 bis i7o' in sehr guter Ausbeute als.hochviskoses rotes Öl über.
  • Das bernsteinsaure Salz kristallisiert aus Essigester in farblosen Nadeln vom Fp. # 144 bis 146'. Die Base hat die Formel Beispiel 2 69 Gewichtsteile Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäureäthylester, 34 Gewichtsteile ß-Chloräthyldünethylanün und 12,5 Gewichtsteile Natriumamid werden wie in Beispiel i in 35o Gewichtsteilen Toluol bei 35 bis 40" i Stunde gerührt und danach zur Vervollständigung der Reaktion i Stunde bei iio' gekocht. Es wird Wasser zugefügt, die Tol-uollös-niig mit überschüssiger verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt und der Extrakt mit Ammoniak alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Öl wird abgetrennt und destilliert.
  • In 75 "/, Ausbeute erhält man den a-Phenyla-pyridyl-(2)-y-dimethylamino-buttersäureäthylester vom Kp 3 = 181 bis 184'. Das Dipikrat hat den Fp. = 168 bis 169'.
  • Zu einer Grignardlösung, bereitet aus 21,8 Gewichtsteilen Äthylbromid, 4,6 Gewichtsteilen Magnesiumspänen und 15o Gewichtsteilen Äther, wird eine benzolische Lösung von 15,6 Gewichtsteilen dieses Esters getropft. Die Temperatur wird langsam auf 6o' gesteigert unter gleichzeitigem Abdampfen des Äthers. Nach i Stunde wird gekühlt und mit verdünnter Salzsäure zersetzt. Nach Zusatz von Ammoniak -wird die Benzollösung abgetrennt und das Aminoketon destilliert.
  • Das i-Dimethylamino-3-phenY1-3-pyridyl-(2')-hexanon - (4) hat den Kp o,4 = 151 bis 155'. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
  • Das bernsteinsaure Salz kristallisiert aus Essigester-Aceton in farblosen kleinen Nadeln, Fp. = 118 bis iig'. Das Maleinat kristallisiert aus Essigester in glänzenden Blättchen, FP- = 142 bis 143'. Die Base hat die Formel Beispiel 3 63,1 Gewichtsteile Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäureäthylester werden in 2oo Gewichtsteilen Toluol mit 36 Gewichtsteilen N-(ß-Chloräthyl)-morpholin und 9,5 Gewichtsteilen Natriumamid i Stunde bei 35 bis 40' gerührt und weitere 3 Stunden bei iio'. Danach wird wie in den früheren Beispielen aufgearbeitet. In 5obis 6o"/,Ausbeutewird dera-Phenyl-a-pyridyl-(2)-y-N-morpholüio-buttersäureäthylester vo!ii Kp 0,3 igo bis 193' als stark viskoses rotes 01 erhalten. Eine Grignardlösung aus 4,05 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, ig,i Gewichtsteilen Äthylbromid und ioo Gewichtsteilen Äther wird wie in den früheren Beispielen mit 25 Gewichtsteilen dieses Esters in 2oo Gewichtsteilen Benzol umgesetzt und das entstandene Aminoketon wie üblich isoliert.
  • Das i-N-Morpholino-3-phenY1-3-pyridyl-(2')-hexanon-(4) ist ein rotes, sehr viskoses Öl vom Kp o,5 185 bis 189'.
  • Das Maleinat kristallisiert aus Essigester in farblosen Nadeln vom Fp. 132 bis 133'.
  • Die Base hat die Formel Analog läßt sich die Umsetzung des a-Phenyla-pyridyl-(2)-,y-N-morpholino-buttersäureisopropylesters, jedoch mit besseren Ausbeuten, durchführen. Beispiel 4 51 Gewichtstefle Phenyl-pyridyl-(2)-essigsäureäthylester werden mit 9,1 Gewichtsteilen Natriumamid und 27 Gewichtsteilen 2-Dimethylaminopropylchlorid in 2oo Gewichtsteilen Toluol wie üblich umgesetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei der Aufarbeitung wird in guter Ausbeute das Isomerengemisch des a-Phenyl-a-pyridyl-(2)-,y-dimethylaminovaleriansäureäthylesters und des a-Phenyl-a-pyridyl-(2)-ß-methyl--g-dimethylarnino-buttersäureesters mit dem Kpo"3= i6o bis 163' erhalten.
  • 29,5 Gewichtsteile dieser basischen Ester werden in i5o Gewichtsteilen Benzol gelöst und zu einer Grignardlösung getropft, welche aus 6 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 27,5 Gewichtsteilen Äthylbromid und ioo Gewichtsteilen Äther bereitet war. Es wird 2 Stunden auf 6o0 erwärmt und wie in den früheren Beispielen aufgearbeitet, Das Isomerengemisch der beiden entstandenen Ketone, das 2-Dimethylamino-4-phenyl-4-pyridyl-(2')-heptanon-(5) und das i-Dimethylamino-2-methyl-3-phenyl-3-pyridyl-(-,')-hexanon-(4) werden bei der Destillation als viskoses rotes 1 vom Kp o,8 164 bis 166' erhalten.
  • Bei Herstellung der Maleinate in Essigester scheidet sich aus dem Isomerengemisch nur das Maleinat des 2-Dimethylamin0-4-phenyl-4-pyridyl-(2')-heptanon-(5) nach längerem Stehen aus,.das, aus Essigester öfter umkristallisiert, den Fp. = 147 bis 148' zeigt.
  • Die Base hat die Formel Beispiel 5 45 Gewichtsteile Phenyl-pyridyl-(4)-essigsäureäthylester werden mit 21,5 Gewichtsteflen fl-Chloräthyldimethylamin in Gegenwart von 8,6 Gewichtsteilen Natriumamid und 2oo Gewichtsteilen Toluol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei der üblichen Aufarbeitung werden 30,2 Gewichtsteile eines roten viskosen Öles vom Kp , = 168 bis 178' erhalten.
  • 28,3 Gewichtsteile dieses Esters werden in 2oo Gewichtsteilen Benzol gelöst und zu einer Grignardlösung getropft, die aus 5 g Magnesiumspänen, 23,4 Gewichtsteilen Äthylbromid und 2oo Gewichtsteilen Äther bereitet war. Es wird i Stunde auf 75 bis 8o' erwärmt und wie in den früheren Beispielen aufgearbeitet.
  • Bei der Destillation werden 22,5 Gewichtsteile eines roten Öles Vom KP 3 = 185 bis igo' erhalten. Das Maleinat des i-Dimethylamino-3-phenyl-3-pyridyl-(4')-hexanon-(4) kristallisiert aus Essigester in kleinen farblosen Nadeln mit dem Fp. = iig bis i2o'.
  • Die Base hat die Formel Beispiel 6 14 Gewichtsteile Phenyl-thiazolyl-(2,)-essigsäureäthylester werden mit 5,5 Gewichtsteilen ß-Chloräthyldünethylamin in Gegenwart von :z Gewichtsteilen Natriumamid und ioo Gewichtsteilen Toluol 30 Minuten bei 3o bis 35' und 2 Stunden bei iio' gerührt. Nach Zugabe von Wasser wird die Toluolschicht mit überschüssiger verdünnter Essigsäure ausgeschüttelt und der Extrakt alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen, getrocknet und eingedampft. Man erhält io,83 Gewichtsteile eines roten viskosen Öles.
  • io,65 Gewichtsteile dieses Esters werden in 75 Gewichtsteilen Benzol gelöst und zu einer Grignardlösung getropft, die aus 2 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 9,5 Gewichtsteilen Äthylbromid und 5o Gewichtsteilen Äther bereitet war, und il/, Stunden auf 6o' erwärmt.
  • Bei der üblichen Aufarbeitung werden 8,1 Gewichtsteile eines gelben Öles vom Kp o,3 = 145 bis i5o' erhalten.
  • Das Maleinat des i-Dimethylamino-3-phenyl-3-thiazolyl-(2')-hexanon-(4) kristallisiert aus Essigester in farblosen glänzenden Blättchen vom Fp. = 127 bis 128,5'>.
  • Die Base hat die Formel Beispiel 7 Das Gemisch aus 46,6 Gewichtsteflen Phenylthiazolyl-(2)-essigsäuremethyleste7i,. 29,7 Gewichtsteilen N-ß-Chloräthylpyrrolidin, 8,5 Gewichtsteilen Natriumamid und 175 Gewichtsteilen Toluol wird i Stunde bei 35 bis 40' gerührt und anschließend 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. In der Kälte werden dann i5o Gewichtsteile Wasser zugefügt, die Toluollösung abgetrennt und diese mit überschüssiger verdünnter Essigsäure extrahiert. (Beim Eindampfen der ausgezogenen Toluollösung werden 7 g 2-Benzylthiazol erhalten). Der wäßrige Auszug wird mit Natronlauge alkalisch gemacht, das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen und eingedampft. Der Rückstand ist ein rotes Öl, welches den a-Phenyla-thiazolyl-(2)-y-N-pyrrolidino-buttersäuremethylester darstellt. Die Ausbeute beträgt 5?,5 Gewichtsteile.
  • In eine Organomagnesiumlösung aus 9 Gewichtsteilen Magnesium, 42 Gewichtsteflen Äthylbromid und zoo Gewichtsteilen Äther wird bei 25 bis 35' eine Lösung von 48 Gewichtsteilen des obigen a-Phenyla-thiazolyl-(9,)-y-N-pyrrolidino-buttersäurernethylesters, gelöst in 2oo Gewichtsteilen Benzol, getropft. Es wird i Stunde bei 35' nachgerührt und schließlich i Stunde auf 6o' erwärmt. Nach dem Zersetzen mit Ammonchlorid wird die organische Lösung abgetrennt und eingedampft.
  • Bei der Destillation erhält man nach einem kleinen Vorlauf das i-N-Pyrrolidino-3-phenY1-3-thiazO1Y1-(2)-hexanon-(4) als stark viskoses gelbes Öl vom Kp", = 18o bis :185'.
  • Das bernsteinsaure Salz ist schwer löslich in Essigester, Äther und Aceton. Aus einer Mischung Acetons Methanol (io : i) kristallisiert das Salz in kleinen farblosen Nadeln vom Fp. = 131,5 bis 133' Die Base hat die Formel Beispiel 8 Ein Gemisch aus 58,25 Gewichtsteilen Phenylthiazolyl-(2)-essigsä.uremethylester, 41 Gewichtsteilen N - ß - Chloräthylpiperidin, 10,75 Gewichtsteilen Natriumamid und :25o Gewichtsteilen Toluol wird i Stunde bei 35 bis 40' gerührt und weitere 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die weitere Aufarbeitung des Reaktionsproduktes wird wie in den früheren Beispielen durchgeführt. Es werden so 58,5 Gewichtsteile des a-Phenyl-a-thiazolyl-(2)-y-N-piperidiAo-buttersäuremethylesters neben 14,5 Gewichtsteilen 2-Benzylthiazol erhalten.
  • In eine Organomagnesiumlösung aus io,2 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 48 Gewichtsteilen Äthylbromid und 15o Gewichtsteilen Äther werden 58 Gewichtsteile des obigen rohen a-Phenyl-a-thiazolyl-(2)-y-N-piperidino-buttersäuremethylesters, gelöst in 2oo Gewichtsteilen Benzol, im Verlauf von etwa 2o Minuten bei 25 bis 3o' eingetropft. Danach wird i Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und schließlich i Stunde auf 6o' erwärmt. Nach dem Zersetzen mit Ammonchloridlösung wird die Benzol-Äther-Lösung abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand ist ein rotes Öl vom Kp, = igo bis 195', das nach längerem Stehen ohne scharfen Schmelzpunkt kristallisiert. Das bernsteinsaure Salz kristallisiert aus Aceton und wenig Methanol in derben farblosen Prismen vom Fp. = igi bis 123'.
  • Die Base hat die Formel Beispiel 9 Ein Gemisch aus 93,2 Gewichtsteilen Phenylthiazolyl-(2)-essigsä,uremethylester, 65 Gewichtsteilen N-fl-Chloräthyl-morpholin, 17,2 Gewichtsteilen Natriumamid und 350 Gewichtsteilen Toluol wird i Stunde bei 35 bis 40' gerührt und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung wird wie in den früheren Beispielen durchgeführt. Es werden so 90,4 Gewichtsteile a-Phenyl-a-thiazolyl-(2)-y-N-morpholino-buttersäuremethylester, ein rotes, stark viskoses Öl, und 31 Gewichtsteile 2-Benzylthiazol erhalten.
  • In eine Organomagnesiumlösung aus 15,8 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 76 Gewichtsteilen Äthylbromid und 25o Gewichtsteilen Äther wird die benzolische Lösung von 90,4 Gewichtsteilen des obigen rohen a-Phenyl-a-thiazolyl-(2)-y-N-morpholino-buttersäuremethylesters, gelöst in 3oo Gewichtsteilen Benzol, bei 3o bis 35' eingetropft. Es tritt sofort eine Wärmetönung ein und Ausscheidung eines gelben amorphen Salzes. Es wird 30 Minuten bei 35' nachgerührt und anschließend n- Stunden auf 6o bis 65' erwärmt. Nachdem in der Kälte mit Ammonchlorid, zersetzt ist, wird die organische Lösung abgetrennt, getrocknet, eingedampft und das rückständige, stark viskose rote Öl destilliert. Das i:-N-Morpholino-3-phenY1-3-thiazolyl-(2)-hexanon-(4) vom Kpo"=igo bis 195' erhält man. - Das bernsteinsaure Salz kristallisiert aus einer Mischung von Aceton-Essigester (i : i) in farblosen Nadeln, die beim Absaugen auf dem Filter kriechen, bald aber wieder luftbeständig werden und dann bei 112 bis 114' schmelzen.
  • Die Base hat die Formel Beispiel io 69,9 Gewichtsteile Phenyl-thiazolyl-(2)-essigsäuremethylester, 48 Gewichtsteile ß-Cliloräthyldiäthylamin, 13,2 Gewichtsteile Natriumamid und 3oo Gewichtsteile Toluol werden i Stunde bei 35' und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Bei der üblichen Aufarbeitung werden 84 Gewichtsteile a-Phenyla-thiazolyl-(2)-,y-diäthylamino-buttersäuremethylester erhalten.
  • Dieser rohe Ester wird ohne weitere Reinigung in -,oo Gewichtsteilen Benzol gelöst und zu einer Grignardlösung getropft, die aus 15 Gewichtsteilen Magnesiumspänen, 68 Gewichtsteilen Äthylbromid und 2oo Gewichtsteilen Äther bereitet war. Es wird anschließend i Stunde auf 5o bis 55' erwärmt und nach dem Kühlen mit Ammonchlorid zersetzt. Die Benzol-Äther-Lösung wird abgetrennt und nach dem Trocknen eingedampft. Bei der Destillation geht das i-Diäthylamino-3-phenyl-3-thiazolyl-(2)-hexanon-(4) als viskoses gelbes Öl vom Kp", = i7o bis 175' über.
  • Das bernsteinsaure Salz kristallisiert aus Aceton in farblosen Nadeln vom Fp. = 97 bis 98'.
  • Die Base hat die Formel Beispiel ii 51 Gewichtsteile (3'-Methoxy-plienyl)-thiazolyl-(2)-essigsäuremethylester, 22 Gewichtsteile Dimethylaminoäthylchlorid, 8,5 Gewichtsteile Natrium und 2oo Gewichtsteile Toluol werden 30Minuten bei 35' und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Es wird wieder gekühlt, 2oo Gewichtsteile Wasser zum Reaktionsprodukt gegeben und die Toluollösung abgetrennt. Beim Aufarbeiten dieser Lösung, wie es in den früheren Beispielen beschrieben ,vurde, werden 53 Gewichtsteile des a-(3'-Methoxyphenyl) a-thiazolyl (2')-y-dimethylamino-buttersäuremethylesters erhalten.
  • Dieser rohe Ester wird in ioo Gewichtsteilen Benzol gelöst und bei 25 bis 30' zu einer Organomagnesiumlösung getropft, die aus 7,7 Gewichtsteilen MagnesiumspäTien, 35 Gewichtsteilen Äthylbromid und ioo Gewichtsteilen Äther bereitet war. Es wird i Stunde auf 5o bis 55' nacherwärmt und dann in der üblichen Weise mit Ammonchlorid zersetzt. Beim Eindampfen der organischen Lösung werden 48,5 Gewichtsteile eines roten Öles erhalten, welches das i-Dimethyl-ainino-3- W) - methoxy- phenyl)- 3 - thiazolyl- (2)-hexanon-(4) darstellt. Das basische Keton ist ein gelbes, stark viskoses Öl vom Kp", = 175 bis i8o'. Das Maleinat ist sehr kristallisationsfreudig und kristaRisiert aus Essigester in kleinen farblosen Nadeln vom Fp. = 123 bis 1250.
  • Die Base hat die Formel Durch Kochen mit 480/0iger Bromwasserstoffsäure läßt sich die Äthergruppe im Molekül aufsprengen, wobei das i-Dimethylamino-3-(3'-oxyphenyl)-3-thiazolyl-(2)-hexanon-(4) entsteht. Aus Essigester kristallisiert dieses in farblosen Nadeln vom FP. = 11:3 bis 1150.
  • Beispiel 12 12,5 Gewichtsteile Phenyl-pyrimidyl-(2)-essigsäureäthylester (KP, 17o bis 1750), 6,5 Gewichtsteile Dimethylaminoäthylchlorid, 2,2 Gewichtsteile Natriumamid und 75 Volumteile Toluol werden unter Rühren 30Minuten auf 75 bis 8o' erwärmt und schließlich 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Zersetzen mit Wasser wird die Toluollösung erschöpfend mit verdünnter Essigsäure extrahiert, der Extrakt mit Natronlauge alkalisch gemacht und das ausgeschiedene Öl in Äther aufgenommen, Nach dem Abdampfen des Äthers werden 8,5 Gewichtsteile eines roten Öles erhalten.
  • Ohne weitere Reinigung werden 8,5 Gewichtsteile a-Phenyl-a-pyrimidyl-(2)-y-dimethylamino-buttersäureäthylester zu einer Grignardlösung aus i Gewichtsteil Magnesium, 4 Gewichtsteilen Äthylbromid und ioo Gewichtsteilen Äther hinzugetropft. Es wird 2 Stunden gekocht und mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und der Rückstand destilliert. Das i-Diinethylamino-3-phenyl-3-pyrimidyl-(z')-hexanon-(4) geht bei 155 bis 16o' unter 0,5 mm als gelbes viskoses Öl über.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen, dadurch gekennzeichnet, daß man Carbonsäureester, die am a-C-Atom einen unsubstituierten oder substituierten Phenylring, einen heterocyclischen. Ring und einen basisch substituierten Alkylrest tragen, mit Alkylmagnesiumhalogenverbindungen umsetzt.
DEF5555A 1951-02-08 1951-02-09 Verfahren zur Herstellung von basischen Ketonen Expired DE896491C (de)

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