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Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen Gegenstand des Patents
1095 840 ist ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen der allgemeinen
Formel
worin R, und R2 gleiche oder verschiedene Alkyl-, Oxyalkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-
oder Aralkylgruppen bedeuten oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls
ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring darstellen und worin
R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom und
R4 einen Alkylrest mit mindestens 2 Kohlenstoffatomen oder einen Aryl-oder Aralkylrest
bedeutet oder R3 und R, zusammen einen Alkylenrest darstellen, und ihren quaternären
Ammoniumverbindungen, das darin besteht, daß man tertiäre a-Amino-f-phenyl-propionitrile
der Formel
in an sich bekannter Weise mit Organomagnesiumhalogeniden der Formel
in Gegenwart von Lösungsmitteln bei oder unter der Siedetemperatur des verwendeten
Lösungsmittels umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte in an
sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen überführt.
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In Abänderung dieses Verfahrens wurde gefunden, daß man 1-Phenyl-2-piperidino-2-alkyl-
bzw. -alkenyläthane der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe und Z einen gerad- oder verzweigtkettigen
Alkyl- oder Alkenylrest mit mehr als 2, vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet, erhält, wenn man in an sich bekannter Weise in a-Stellung mit dem Piperidinorest
substituierte Säurenitrile der allgemeinen Formel
worin Z die obengenannte Bedeutung besitzt, mit gegebenenfalls im Ring durch einen
Alkyl- oder AlkoxyrestsubstituiertenBenzylmagnesiumhalogeniden in Gegenwart von
Lösungsmitteln umsetzt und dann das Reaktionsgemisch durch Ansäuern zersetzt. Die
erhaltenen Reaktionsprodukte können, falls erwünscht, in bekannter Weise, z..B.
durch Umsetzung mit Methylbromid in Aceton, in quaternäre Ammonimnverbindungen übergeführt
werden.
Die Umsetzung der Ausgangsstoffe erfolgt in Gegenwart von
Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Benzol, Dibutyläther oder Gemischen
dieser Lösungsmittel, unter Kühlen oder mäßigem Erwärmen und führt zu sehr guten
Ausbeuten an Amin.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in a-Stellung mit dem Piperidinorest
substituierten Säurenitrile sind leicht zugängliche Verbindungen, sie werden nach
bekannten Methoden aus den entsprechenden Aldehyden hergestellt (Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, 4. Auflage, Bd. 8, S. 279 ff.).
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Thomson und Stevens (Journ. Chem. Soc., London 1932, S.2608) haben
die Herstellung von 1-Phenyl-2-piperidino-propan und -butan beschrieben, die Herstellung
der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen ist jedoch noch nicht bekannt.
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Die neuen Verbindungen sind wertvolle Therapeutika und zeigen eine
zentralstimulierende Wirkung, die diejenige der beiden obenerwähnten bekannten Substanzen
übertrifft. So haben Vergleichsversuche, bei denen die Motilitätssteigerung von
Ratten in Zitterkäfigen (vgl. Schlaginweit, Arch. exp. Path. u. Pharm., 1929, Bd.
131, S. 212) gemessen wurde, ergeben, daßbeispielsweise 1-Phenyl-2-piperidino-pentanhydrochlorid
und 1-Phenyl-2-piperidino-penten-(3)-hydrochlorid nach subkutaner Verabreichung
dreimal stärkerwirken als 1-Phenyl-3-piperidino-propan-hydrochlorid und 1-Phenyl-2-piperidino-butan-hydrochlorid.
Ferner ist die Toxizität des 1-Phenyl-2-piperidinopentan-hydrochlorids erheblich
geringer als die des 1-Phenyl-2-piperidino-propan-hydrochlorids; so beträgt die
LD50 des 1-Phenyl-2-piperidino-pentanhydrochlorids (an der Maus, per os) 330 mg/kg,
während die LD"O des 1-Phenyl-2-piperidino-propanhydrochlorids zu 55 mg/kg bestimmt
wurde. Der entsprechende LDbö Wert des bekannten 1-Phenyl-2-pi peridino-butans beträgt
zwar 435 mg/kg, jedoch ist der therapeutische Index dieser Verbindung aasgünstiger
als derdes 1-Phenyl-2-piperidino-pentan-hydrochlorids.
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Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Beispiel
1 1-Phenyl-2-piperidino-pentan
Unter Rühren läßt man zu 48 g Magnesiumpulver in 800 ccm Benzol-Tetrahydrofuran
(1 : 1) 260 g Benzylehlorid zutropfen, wobei die Temperatur bei etwa 30°C gehalten
wird. Nach völliger Umsetzung des Magnesiums mit dem Benzylehlorid gibt man unter
stetem Umrühren langsam 166 g a-Piperidino-n-valeronitril (Kp. 1o = 107°C) in 300
ccm Benzol-Tetrahydrofuran (1 : 1) derart zu, daß die Temperatur nicht über 40°C
steigt, und erwärmt nach beendeter Zugabe 3 Stunden auf 40°C. Zur vollständigen
Umsetzung wird noch einige Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Man entfernt
dann im Vakuum die Hauptmenge des Lösungsmittels, gibt zu dem verbleibenden Rückstand
Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion und fügt 700 cem Benzol zu. Man trennt
die saure wäßrige Schicht ab und schüttelt die Benzol-Schicht zweimal mit verdünnter
Salzsäure aus. Aus den vereinigten sauren wäßrigen Lösungen macht man durch Zugabe
von Ammoniak das Amin frei, welches in Benzol aufgenommen und dann vom Lösungsmittel
befreit wird. Nach der Destillation erhält man eine farblose Flüssigkeit vom Kp.
0,4 = 108°C in einer Ausbeute von 175 g.
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Das Hydrochlorid, welches durch Fällung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung
erhalten wird, bildet farblose Kristalle und schmilzt bei 166 bis 167° C.
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Zur Herstellung des Brommethylats werden 4,6 g Amin und 2 g Methylbromid
in 20 ccm Aceton in einem Druckgefäß 4 Stunden auf 50 bis 60°C erhitzt. Der nach
dem Verdampfen des Acetons verbleibende Rückstand schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus wenig Aceton bei 177°C.
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Beispiel 2 1-Phenyl-2-piperidino-penten-(3)
Zu 9,6 g Magnesiumpulver in absolutem Ather fügt man langsam unter Rühren 52 g Benzylchlorid
zu und erwärmt nach beendeter Zugabe noch 30 Minuten unter Rückfluß. Hierauf läßt
man unter Rühren eine Lösung von 33 g 2:Piperidino-penten-(3)-säurenitril in 100
ccm absolutem Äther zutropfen und rührt nach beendeter Zugabe noch 2 Stunden weiter.
Dann wird der Reaktionsansatz durch Zugabe von Eis und von Salzsäure bis zur sauren
Reaktion zersetzt. Die ätherische Lösung wird abgetrennt und verworfen, die wäßrige
Salzsäure Schicht mit Ammoniak alkalisch gemacht und das abgeschiedene Amin in Äther
aufgenommen. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird im Vakuum
destilliert. Man erhält dabei 30 g Amin vom Kp. 0,1 = 104 bis 106°C.
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Das farblose kristalline Hydrochlorid schmilzt bei 173 ° C.
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Das zur Umsetzung verwendete 2-Piperidinopenten-(3)-säurenitrü wurde
nach Houben-Weyl, »Methoden der Organischen Chemie«, 4.Auflage, Bd. 8, S. 284, in
der unter »Methode 4« angegebenen Weise aus Crotonaldehyd hergestellt und nicht
destilliert.
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Beispiel 3 1-Phenyl-2-piperidino-hexan
Man arbeitet, wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, jedoch unter Verwendung
von 32 g a-Piperidino-capronitril (Kp. 14 = 126 bis 128'C), und erhält das Amin
vom Kp. 0,5 = 117 bis 118 ° C in einer Ausbeute von 820/0, bezogen auf das eingesetzte
Nitril.
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Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 155 bis 156°C.
Beispiel
4 1-(p-Methylphenyl)-2-piperidino-pentan
Zu der aus 4,8g Magnesiumpulver und 37 g p-Xylylbromid in wasserfreiem Äther bereiteten
Grignardverbindung gibt man unter Rühren 17 g x-Piperidinovaleronitril, in Äther
gelöst, erwärmt das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß und zersetzt es dann durch
Zugabe von Eis und Salzsäure bis zur sauren Reaktion. Man trennt hierauf die Ätherlösung
ab, macht aus der salzsauren Lösung und dem abgeschiedenen Niederschlag durch Zugabe
von Ammoniak das Amin frei und nimmt es in Äther auf. Das nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels verbleibende Öl wird im Vakuum destilliert, wobei man 19,5g Amin
als farblose Flüssigkeit vom Kp. 1 45 = 115 bis 116°C erhält. Das farblose
Hydrochlorid des Amins schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei 1830C.