DE1008740B

DE1008740B - Verfahren zur Herstellung analgetisch wirkender tertiaerer Amine und ihrer quaternaeren Salze

Info

Publication number: DE1008740B
Application number: DET10393A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Ernst Seeger; Dipl-Chem Dr August Kottler
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1954-12-28
Filing date: 1954-12-28
Publication date: 1957-05-23

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Patent 963 424. Dieses Verfahren betrifft die Herstellung tertiärer Amine der allgemeinen Formel

X —C —Y

Verfahren zur Herstellung analgetisch

wirkender tertiärer Amine

und ihrer quaternären Salze

Zusatz zum Patent 963 424

R₁ R₂

worin X einen 2, S-Endomethylen-cyclohexen- (3) -yl-, Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, 4-Oxy-3-methoxyphenyl-, 3,4-Dimethoxyphenyl -, Naphthyl-, Anthranyl-, Furyl-, Thienyl- oder einen 5, 6-Dihydropyranylrest und R₁ und R₂ eine Alkyl-, Oxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, wobei R₁ und R₂ gleich oder verschieden sein oder auch zusammen mit N einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Ring bedeuten können, z. B. den Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring, und Y eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe darstellt, wobei die Aryl- und Aralkylgruppen substituiert sein können, durch Umsetzung von tertiären a-Aminoacetonitrilen der allgemeinen Formel

X—CH-CN

N

R₁ R₂

mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel Y—Mg—Hal, wobei X, R₁, R₂ und Y die oben angegebene Bedeutung zukommt, in Gegenwart von Lösungsmitteln und gegebenenfalls Überführung der erhaltenen Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise in quaternäre Ammoniumverbindungen.

Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁ — ^ V- CH — CH, — /' V- R₂

Anmelder:

Dr. Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung_r
Biberach/Riß

Dipl.-Chem. Dr. Ernst Seeger,

und Dipl.-Chem. Dr. August Kottier, Biberach/Riß,

sind als Erfinder genannt worden

wenn man tertiäre a-Aminoaoetonitrile der allgemeinen Formel

R₁-/ V-CH-CN

H, C

CH_a

mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel

HaI-Mg-CH₂-

H, C

CH,

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl- oder Isopropylgruppe bedeuten, wobei R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sonst aber gleich und verschieden sein können, und quaternäre Salze dieser Verbindungen herstellen kann, umsetzt, das Reaktionsprodukt durch Ansäuern zersetzt und die erhaltenen tertiären Amine gegebenenfalls in ihre quaternären Verbindungen überführt. Dabei kommt den Resten R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung zu.

Die zur Umsetzung verwendeten Arylaminoacetonitrile wurden, soweit sie nicht bekannt sind, nach bekannten Methoden (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, 8. Band, S. 279 ff.) hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen sind neue Substanzen und stellen wertvolle, sehr gut wirkende Analgetika dar.

709 510/423

Beispiel 1 l-(4-Methaxyphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyl-äthan

CKLO-

CH-CH,

H₃C

CH.

■3 59% der Theorie. N berechnet: 5,81%, gefunden: 5,83 °/o. DasHydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 173°.

Beispiel 4

1- (4-Isopropylphenyl) -1-dimethylamino- - ■ 2-phenyl-äthan

CH₃

,CH-<

IO

Aus 4,6 g Magnesiumspänen in 40 ecm wasserfreiem Äther wird durch Zutropfen von -25,2 g Benzylchlorid in 50 ecm Äther unter Rühren in üblicher Weise die Grignardverbindung hergestellt. Hierzu gibt man langsam unter Rühren 19 g 4-Methoxyphenyl-di-methylamino-acetonitril (Kp^₃₅: 108™ bis 110°) in 50 ecm Äther gelöst hinzu, erwärmt nach beendigter Zugabe noch 2 Stunden unter Rückfluß und zersetzt dann das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure his zur sauren Reaktion. Nach dem Abtrennen der Ätherschicht, die verworfen wird, fügt man zur wäßrigen Lösung etwas Ammoniumchlorid und darm. Ammoniak bis.zur alkalischen.Reaktion zu. Das hierbei abgeschiedene Amin wird in Äther aufgenommen. Der nach dem Verjagen des Äthers verbleibende Rückstand wird im Vakuum destilliert. Man erhält das tertiäre Amin vom Kp._os 142 bis 143° in einer Ausbeute von.79% der Theorie; wird Benzol als Lösungsmittel verwendet, so erzielt man dasselbe Ergebnis. Zur Überführung in das HydrocMorid löst man das Amin in Äther und fällt mit ätherischer Salzsäure farblose Kristalle vom F. 187°.

Beispiel 2 1 - (4-Methylphenyl) -1 -dimethylamino-2-phenyl-äthan CH,

— CH-CH₂-<

HqC C XA,

Man setzt, wie im Beispiel 1 beschrieben, die Grignardverbindung aus 4,6 g Magnesium und 25,2 g Benzylchlorid mit 20,2 g 4-Isopropylphenyl-dimethylamino-acetonitril (Kp._0>2 96°) um. Das entstandene tertiäre Amin ist eine gelbliche Flüssigkeit vom Kp._{o 07} 93 bis 96°. N berechnet: 5,24%, gefunden: 5,24%. Ausbeute 61% der Theorie.

Beispiel 5

1 - (4-Methoxyphenyl) -1-dimethylamino-2-(4-methy !phenyl) -äthan

CH₃O

-CH-CH₂-

CH,

H₃C

CH,

CH₃

-■·_ GH — CH,

40

H₃C

CH,

Die Grignardverbindung aus 2,3 g Magnesium und 12,6g Benzylchlorid in Äther wird in der oben angegebenen Weise mit 8,7 g 4-Methylphenyl-dimethylamino-acetonitril (Kp._0>7 104°) umgesetzt und aufgearbeitet. Das tertiäre Ämin vom Kp._0>5 130° wird in einer Ausbeute von 74% der Theorie erhalten. Wird die Umsetzung in Dibutyläther vorgenommen und der Reaktionsansatz auf 90 bis 100° erhitzt, so beträgt die Ausbeute 71% der Theorie. Das farblose Hydroehlorid der Verbindung schmilzt bei 189°.

19 g 4-Methoxyphenyl-dimethylamino-acetonitril läßt man in derselben Weise, wie im Beispiel 1 besohrieben, auf die Grignardverbindung aus 37 g p-Xylylbromid und 4,6 g Magnesiumspänen einwirken. Man erhält das tertiäre Amin in einer Ausbeute von 67 % der Theorie als farblose Flüssigkeit vom Kp._o25 132°. Die Base erstarrt beim Stehen und schmilzt dann bei 45°. N berechnet: 5,2%, gefunden: 5,35%.

Beispiel 6

l-(4-Oxyohenyl)-l-dimethylamino-2-(4-methyiphenyD -äthan

HO —?

-CH-CH₂-V

-CH,

H, C

CH,

Beispiel 3 l-(4-Oxyphenyl)-l~dimethylamino-2-phenyl-äthan

HO

CH — CH, —-^!

55

60

H, C

CH,

Man verfährt in derselben Weise, wie im Beispiel 3 angegeben, unter Verwendung der Grignardverbindung aus 2,3 g Magnesium und 18,5 g p-Xylylbromid. Das aus Äthanol umkristallisierte tertiäre Amin schmilzt bei 141° (Zersetzung). N berechnet: 5,49%, gefunden: 5,54%. Ausbeute 62% der Theorie. Das Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 188°.

Beispiel 7
1, 2-Bis-(4-methylphenyl)-l-dimethylamino-äthan

Wie im Beispiel 1 angegeben, setzt man das Grignardreagenz aus 2,3 g Magnesium und 12,6 g Benzylchlorid mit 5,9 g 4 - Oxyphenyl - dimethylamino - acetonitril (F. 75°) um und arbeitet in der dort beschriebenen Weise auf. Das beim Verdampfen des Äthers verbleibende feste tertiäre Amin wird jedoch nicht destilliert, sondern aus Äthanol umkristallisiert. Es bildet farblose Kristalle vom F. 136 bis 138° CH,

— CH- CH, — <

CH,

H₃C

CH,

17,4 g 4-Methylphenyl-dimethylamino-acetonitril Ausbeute 7° werden nach Beispiel 1 mit dem Grignardreagenz aus

4,6 g Magnesium und 37 g p-Xylylbromid umgesetzt. Das entstandene tertiäre Amin ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp._0>5 128°. N berechnet: 5,54%, gefunden: 5,52%. Ausbeute 67% der Theorie. Das farblose, kristalline Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 209°.

Bei spiel 8 l-Phenyl-l-dimethylamino-2- (4-methylphenyl) -äthan

V- CH- CH₂

CH,

H₃C

CH,

H, C

CH₃

IO

Nach Beispiel 1 wird die Grignardverbindung aus 4,6 g Magnesium und 37 g p-Xylylbromid mit 16 g Phenyl-dimethylamino-acetonitril umgesetzt. In einer Ausbeute von 68% der Theorie erhält man dabei das tertiäre Amin vom Kp.₀₁₅ 118°.

Beispiel 9 l-Phenyl-l-dimethylamino-2-(4-methoxyphenyl) -äthan

OCH,

Aceton, fügt 3 g Benzylbromid zu und erhitzt 3 Stunden im Wasserbad unter Rückfluß. Nachdem dann das Lösungsmittel zum größten Teil abgedampft worden ist, fällt man durch Zugabe von Äther die neue Verbindung. Man verreibt das kristalline Produkt mit wasserfreiem Äther und kristallisiert aus Äthanol/ Äther um. Man erhält farblose Kristalle vom F. 155°.

Beispiel 11

1- (4-Methoxyphenyl) -1-dimethylamino-

2-pheny läthan-j odm ethylat

2 g (4-Methoxyphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyläthan (s. Beispiel 1) werden in 10 ecm wasserfreiem Aceton gelöst, mit 2 g Methyljodid versetzt und Stunden schwach erwärmt. Durch Zugabe von Äther wird die quaternäre Ammoniumverbindung ausgefällt, welche bei 166° schmilzt.

Claims

Patentansprüche:

1. Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß Patent 963 424 zur Herstellung analgetisch wirkender tertiärer Amine und ihrer quaternären Salze der allgemeinen Formel

Man stellt eine Grignardverbindung aus 19 g feinen Magnesiumspänen, 40 g p-Methoxybenzylbromid und einigen Körnchen Jod in 100 ecm wasserfreiem Äther her und läßt unter stetem Rühren 14 g Phenyl-dimethylamino-acetonitril in Äther gelöst, zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Va Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten zersetzt man das Reaktionsprodukt durch Zugabe von Eis und verdünnter Salszsäure, trennt die Ätherschicht ab, welche verworfen wird und macht die wäßrige Lösung durch Zugabe von Ammoniak alkalisch. Durch mehrmaliges Ausschütteln mit Äther wird das Amin aus der wäßrigen Lösung extrahiert. Zur Reinigung des tertiären Amins wird die vereinigte Ätherlösung mit etwa 5°/oiger Salzsäure mehrmals durchgeschüttelt. Die so erhaltenen wäßrigen salzsauren Lösungen werden vereinigt, durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gemacht und mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Verjagen des Lösungsmittels 8,5 g Amin (Kp._0i45 125°). Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids dieser Verbindung liegt bei 196 bis 197°.

Beispiel 10

l-(4-Methoxyphenyl)-l-dimethylamino-

2-phenyläthan-brombenzylat

1 g (4-Methoxyphenyl)-l-dimethylamino-2-phenyläthan (s. Beispiel 1) löst man in 20 g wasserfreiem

worin R₁ und R₂ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl- oder Isopropylgruppe bedeuten, wobei R₁ und R₂ nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten, sonst aber gleich und verschieden sein können, und deren quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man tertiäre a-Aminoacetonitrile der allgemeinen Formel

// \_ r TJ r >T

1 \ / \j J. J. —-\^ j. n

H₃C

CH,

mit Organomagnesiumhalogeniden der allgemeinen Formel

HaI-Mg-CH₂

worin R₁ und R₂ die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart von Lösungsmitteln umsetzt, das Reaktionsprodukt durch Ansäuern zersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen tertiären Amine nach an sich bekannten Methoden in ihre quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Äther, Benzol, Benzol/Tetrahydrofuran, Dibutyläther verwendet.