DE1295561B - Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, in der Acylgruppe basisch substituierten 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, in der Acylgruppe basisch substituierten 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten

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DE1295561B
DE1295561B DEC34517A DEC0034517A DE1295561B DE 1295561 B DE1295561 B DE 1295561B DE C34517 A DEC34517 A DE C34517A DE C0034517 A DEC0034517 A DE C0034517A DE 1295561 B DE1295561 B DE 1295561B
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dimethyl
pyrazolone
acylamino
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Muehle
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    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, in der Acylgruppe basisch substituierten l-Phenyl-2,3-dimethyl - 4 - acylamino - pyrazolon - (5) - derivaten der allgemeinen Formel I
R1
CH
CO · CH, · CH2 · R
(D
in der R die Gruppe
•N
R'
R'
ist, worin R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Phenylgruppe darstellt und Ri ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie der Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein 1-Phenyl-2,3 - dimethyl - 4 - (β - halogenpropionylamino) - pyrazolone) der allgemeinen Formel II
Hai
(Π)
QH5
in der Ri die oben angegebene Bedeutung hat und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffakzeptors mit einem Piperidin oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin der allgemeinen Formeln III bzw. Ill A
HN
HN
R'
R'
(III)
(IHA)
in denen R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhitzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Dioxan usw., vorgenommen. Wird die Umsetzung in stöchiometrischen Mengenverhältnissen vorgenommen, wird man mit Vorteil noch eine anorganische oder tertiäre organische Base, wie z. B. Alkalicarbonat, Triäthylamin usw., dem Reaktionsgemisch zufügen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
Zu einer Lösung von 5 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(/7-brompropionyl)-pyrazolon-(5) in 60 ml Dioxan gab man 2,6 g Piperidin und erwärmte 3 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Erkalten wurde vom ausgefallenen Piperidin-HBr abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Benzol aufgenommen und filtriert. Nach Zusatz von Petroläther Kristalle vom Schmp. 143 bis 1460C. Nach Umkristallisation aus Benzol—Petroläther 4 g (80% der Theorie) 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - (β - piperidinopropionylamino)-pyrazolon-(5) vom F. 149 bis 1500C.
Beispiel 2
10 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(/i-brompropionylamino)-pyrazolon-(5) wurden in 100 ml absolutem Dioxan gelöst, mit 6,8 g 4-Methylpiperidin versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde vom ausgefallenen 4-Methylpiperidin-HBr abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit wenig Wasser gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Benzol—Petroläther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Benzol—Petroläther erhielt man 7,8 g (74% der Theorie) 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - (β - [4 - methylpiperidino]-propionylamino)-pyrazolon-(5) vom F. 1630C.
B ei s piel 3
10 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(/?-brompropionyl)-pyrazolon-(5) wurden in 150 cm3 absolutem Dioxan gelöst, mit 8,6 g 4-Phenylpiperidin versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Dann wurde eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Zur Kristallisation wurde die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung eingeengt und mit Petroläther versetzt. Man erhielt 9,5 g 1-Phenyl-2,3 - dimethyl - 4 - (β - [4 - phenylpiperidino] - propionylamino)-pyrazolon-(5) vom F. 170 bis 172°C. Diese Verbindung kann auch in Salze, z. B. Hydrochlorid oder Salicylat usw. übergeführt werden. F. des Hydrochlorids 263 bis 266°C (Alkohol—Äther).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(/S-brompropionylamino)-pyrazolon-(5), das einen F. 178 bis 180°C aufweist, kann entsprechend der in Chem. Abstr., 57 (1962), Spalte 16 590 a bis g, beschriebenen Methode durch Umsetzung von 1 - Phenyl - 2,3 - dimethyl - 4 - aminopyrazolon-(5) mit /i-Brompropionsäurechlorid in Triäthylamin und Benzol hergestellt werden.
Beispiel 4
2,5 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(/J-chlorpropionyl-amino)-pyrazolon-(5) wurden in 50 cm3 absolutem Dioxan gelöst, mit 2,4 g 4-Phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin versetzt und 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Man dampfte ein, nahm in Methylenchlorid auf und wusch dreimal mit 10 cm3 Wasser. Kristallisation aus Benzol—Äther. Man erhielt 2,9 g t-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(/i-[4-phenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridino]-propionylamino)-pyrazolon-(5) vom F. 165 bis 167°C.
Weitere, entsprechend den vorstehend angegebenen Arbeitsweisen erhältliche Beispiele von Verbindungen der Formel IV sind die folgenden:
55
N — CO — CH2 — CH2 — N
Beispiel R- H Ri Summenformel F.
0C
5 — CH2CH3 Salicylat H C2IH30N4O2 161
Salicylat C28H36N4O5 100
6 — CH2CH2CH3 H C22H32N4O2 145
Salicylat C29H38N4O5 130
7 CH3 H C22H32N4O2 170
— (
:h
8 CH3 CH3 C20H28N4O2 82
C26H34N4O5 92
wurde Ratten subplantar 0,1 ml einer 10% Hühnereiweißemulsion oder Formaldehyd- oder 0,0025% Serotoninhydrogenoxalat in die rechte Hinterpfote injiziert. Die Messung des Pfotenvolumens erfolgte vor und 1 bis 2 Stunden nach Verabfolgung des PhIogisticums plethysmographisch. Diese pharmakologischen Versuche konnten klinisch bestätigt werden (Kapp. W. et al, Praxis, 55, 1141, 1966).
Versuche, welche mit den Verbindungen der Erfindung durchgeführt wurden, haben ergeben, daß diese Verbindungen antipyretische und ausgeprägte antiphlogistische Eigenschaften bei vergleichsweise geringer Toxizität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in Form ihrer wasserlöslichen Salze, wie z. B. Hydrochloride, Tartrate und Salicylate, verwendet werden.
35
Tabelle über die antiphlogistische Wirkung einiger basisch substituierter l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-pro-
pionylamino-pyrazolon-(5)
DL50 Maus Dosis Hemmung ( —) bzw. Ver Formalin Serotonin
Beispiel mg/kg i.p. mg/kg i.p. stärkung (+!der Ödembildung -19 ,
468 100 Eiweiß -35 -42
1 281 100 -28 -29 -44
2 150 -32 -45 -60
(Sali 200 -38 -41 —_
cylat) 240 50 -71 -57 -64
3 100 -45 -61 —
219 100 -65 -74 -49
4 150 -45 -55 -34
167 100 -53 -49 -44
5 93 50 -62 -72 -53
6 75 -50 — —
117 100 -88 -38 —
7 260 100 -46 -49 —
8 150 -35 -45 —
110 mg/ 100 -45
Phenyl kg i. v. -20
butazon
45
55
6o
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung erfolgte nach der von W i 1 h e 1 m i (Arzneim.-Forsch., 1, 150, 1951) beschriebenen Methode des Rattenpfotenödems. Zur Provokation eines Ödems

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, in der Acylgruppe basisch substituierten l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten der allgemeinen Formel I
    N ■ CO · CH2 · CH2 · R ^=O (D
    QH5
    in der R die Gruppe
    oder
    — N
    — N
    R'
    R'
    ist, worin R' ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Phenylgruppe darstellt und Ri ein Wasserstoffatöm oder eine Methylgruppe bedeutet, sowie der Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l-Phenyl-2,3-dimethyl-4-{/Mialogenpropionylamino)-pyrazolon-(5) der allgemeinen Formel II
    R1
    N · CO · CH2 ■ CH2 · Hai
    in der Ri die oben angegebene Bedeutung besitzt und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in
    Gegenwart eines Lösungsmittels und eines Halogenwasserstoffakzeptors mit einem Piperidin oder 1,2,3,6-Tetrahydropyridin der allgemeinen Formeln III bzw. Ill A
    HN
    R'
    (ΙΠ)
    HN
    R'
    (ΠΙΑ)
    in der R' die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhitzt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein Salz überführt.
DEC34517A 1963-12-03 1964-12-01 Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen, in der Acylgruppe basisch substituierten 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-acylamino-pyrazolon-(5)-derivaten Pending DE1295561B (de)

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