DE1645968A1 - Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Aldrich Chemical Company P 16 45 968. o-hk

München, 23 . April 197ο Μ/8674

Piperidinderivate und Verfahren
zu deren Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue Piperidinderivate und Verfahren zu deren Herstellung. Die neuen Verbindungen sind therapeutisch wertvoll. Sie eignen sich besonders als analgetische
und die Skelettmuskeln entspannende Mittel.

Den Verbindungen gemäß der Erfindung kommt die folgende allgemeine Formel zu

OR

(D

CH₂CH₂CH₂ - Z

209815/1702

in der R Wasserstoff oder eine niedermo 1 elculare Älkanoylgruppe und Z

Il

-C-

CH,

oder

CH,

bedeutet.

Nach dem Verfahren der Erfindung erhält man die Verbindungen gemäß der vorstehend allgemeinen Formel, indem man 4-Hydroxypiperidin mit etwa einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

Halogen -

- Z

(in der Z die vorstehende Bedeutung hat und Halogen, Brom, Chlor oder Jod bedeutet) in einem nicht reaktionsfähigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 200 C in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

- Z

(III)

(in der Z die erwähnte Bedeutung hat) umsetzt und diese Verbindung gegebenenfalls weiter mit wenigstens einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

2 0 9815/1702

■- -3 - ' : :.'-■■■ ■ " - ■

(IV) (V)

ο ο ο

I If

R₁-C- Halogen . oder ^R| ~ ^c.-" ° ~ C - ^₁

(in der R eine (niedermolekulare)Alkylgruppe und Halogen Brom, Chlor oder Jod bedeuten) in einem nicht-reaktionsfähigen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 25 bis 125 C unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₀CH₀CH₉ -Z —-U 7— F (Vl)

J. λ UIIq V^J. L· η

(in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben) umsetzt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen Salze der neuen Verbindungen und zwar organische und anorganische Säureadditionssalze, z.B. diejenigen, die aus Säuren wie Chlorwasserstoff-, Schwefel-* SuIfamid-, Wein-, Fumar-, Bromwasserstoff-, Jodwasserstoff-, G-lykol-, Citronen-, Mal ein-, Phosphor-, Berns te in-^ Essig- und Salpetersäure in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Der hier verwendete Ausdruck "niedermolekulares Alkyl" bedeutet sowohl gerad- als auch verzweigtkettige aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste mit -1 bis 8 Kohlenstoff atomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl und 2-Äthylhexyl.

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Wo der Ausdruck "niedermolekular" als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe verwendet wird, Z₀B₁, "niedermolekulares Alkanoyl", bezieht er sich in ähnlicher Weise auf den Alkylteil einer solchen Gruppe, die daher die in. Verbindung mit "(niederes) Alkyl" beschriebene Bedeutung hat ο

Die Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung besitzen A Wie erwähnt eine anaIgetisehe und muskelentspannende Wirksamkeit, die sie bei der Behandlung von Schmerzen und zur Muskelentspannung bei Tieren wirksam oder brauchbar machen. Die Verbindungen wurdenJiinsichtlieh der änalgetischen Wirksamkeit durch den Phenylchinon-Test von Sigmund, et al., Proc, Soc. Exptl. Biol. and Med. 95, ?29 (1957) untersucht, bei welchem das analgetische Mittel die bei Mäusen hervorgerufenen Zuckungen verringert. Es wurde gefunden, daß bei oralen Dosierungen von..150 mg/kg bei Mäusen, die 50 Minuten vor der Phenyl-p-chinon-Injektion gegeben wurden, die Verringerung bei Aspirin 65 °/> und bei J8/jf-'{ p-l'luorbenzoyl )-propyl7- 4-piperidinolhydrochlorid 100. $> betragt.. Eine Verringerung von _ 100 % wurde auch bei Dosierungen von 50 und 30 mg/kg dieser ™ Verbindungen erzielt. Dies zeigte, daß diese Verbindung ein analgetisches Mittel ist. So geringe Dosierungen wie 10 mg/kg· dieser Verbindung bei Mäusen zeigten eine muskelent spannende Wirksamkeit. Die Wirksamkeit wurde durch Drücken des Untex'-leibs und Abbiegen der behandelten Maus bestimmt. Eine mit einer muskelentspannenden Droge behandelte Maus zeigt, wenn überhaupt, nur einen geringen Widerstand gegen das. Biegen des Unterleibs. .

Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel-I, bei der Z-C- darstellt (d.h. durch die Umsetzung von 4-Uydi^o\}-piperidin mit einem p-Fluorbcn-ssoylpropy Ihn 1 ogenid ), muß tun η ein nicht-rengierondtjs Losunfvmit tel lucdricor Po I nr i t;i t -ver-

... .,.-., i BAD ORIGINAL

*&<'<*-*·^:·--'--■ >r 09si 5/170?

wenden, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aro-

matischen Kohlenwasserstoff (z.B.. Benzol, Toluol oder Xylol), einen Di(niederen)alkylather, einen cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuraa, Aceton, oder dergl, Aufgrund der Aktivierung des Fluorsubstituenten durch die Carbonylgruppe ist es für den Fachmann ersichtlich, daß stark polare oder ionisierende Lösungsmittel (z.B· Nitromethan, Essigsäurenitril, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Alkohole oder Säuren)vermieden werden müssen, da ihre Verwendung dazu führen kann, daß auch das Fluoratom durch das 4-Hydroxypiperi— ' din ersetzt wird.

Die Umsetzung von 4-Hydroxypiperidin mit einer Verbindung der Formel II muß in Gegenwart wenigstens einer äquimolaren Menge eines Säureakzeptors durchgeführt werden. Solche Verbindungen sind dem Fachmann allgemein bekannt und umfassen anorganische Verbindungen wie Na C0„, NaHCO , K₃COo oder KHCO__r und organi» sehe Verbindungen, wie tertiäre Amine (ζ»B, Triäthylamin, Pyridin oder Äntipyrin /T ,^-^iniethyl^-phenyl-S-pyrazolon/) . Zur Erzielung maximaler Ausbeuten, verbunden mit zweckmäßigen Reaktionszeiten wird es gewöhnlich bevorzugt, zu der Reaktionsmischüng ein Jodld, wie Kalium- oder Natriumjodid,zuzugeben» Die Jodidmenge kann zwischen katalytischen Mengen bis zu einer äquimolaren Menge variieren. ■

e Veresterung einer Verbindung der Formel III zur Erzeugung der entsprechenden Verbindung der Formel V wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Solche LÖsungs

mittel sind dem Fachmann bekannt und umfassen Pyridin, Diäthyl äther, Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche Lösungsmittel.

Die /Vusiiangsmaterialien der Formel II sind bekannte Verbindungen, die in der Literatur beschrieben sind, z.B. p-Fluor-.

2Q98TS/ 1705

⁷-chlorbutyroplienon und 4-Chlor-i , 1-äthylendioxy-1--(4-f luorphenyl)butan, die in der belgischen Patentschrift 660 7^3 beschrieben sind.

Die Verbindungen nach dem Verfahren der Erfindung können als freie Basen oder in Form ihrer nicht-toxischen Additionssalze verabreicht werden. Sie können zu pharmazeutischen Präparaten in Form von Einheitsdosen zur oralen oder parenteralen Verabreichung mit organischen oder anorganischen Feststoff materlallen oder Flüssigkeiten, die pharmazeutisch brauchbare Träger sind, verbunden und zusammengesetzt sein. Diese Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pulvern, Granula, Kapseln, Suspensionen, Lösungen oder dergleichen vorliegen.

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert

Beispiel 1

Herstellung von N"-/^ -(p-Fluorbenzoyl) propyij-k- piperidinolhydrochlorid

. HCl

- C

Eine Mischung von 25,ο g (0,25 Mol) 4-Hydroxypiperidin, 50,o g (o,25 Mol) 4-Chlor—p-fluorbutyrophenon, 1ό,ο g (ο,25 Mol) Natriumbicarbon'at und einer Spur Kaliunijodid wurde unter Rück-

209815/170? >

ilußbedingungen gehalten üpd ^8 Stunden in 200 ml trockenem Toluol gerührt» Die Heaktionsmischung wurde gekühlt, filtriert, mit Toluol gewaschen und zu einem gelben öl konzentriert, das sich beim otelien verfestigte.· Der Feststoff wurde aus einer Mischung von Aceton und n-Heptan unter Bildung von ^7» ο g des Produkts, H-/^-(p^Pluorbenzoyl)propy17-4-piperidinol (das auch als 4-(4-Hydroxypiperidin)-p-fluorbutyrophenön bezeichnet wird), Fp = 78 bis 84°C, umkristallisiert_o Das Hydrochlorid- f s&iz wttc.de in Chloroform durch Zugabe von.■ HC-I—Gas hergestellt Die Lösung wurde konzentriert und mit Benzol einer azeotropen Destillation unterworfen, um jegliche Feuchtigkeit zu entfernen, und der erhaltene Feststoff wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert; i-p = 175 bis 177⁰C

Analyse (C₁₅H₂₁NO₂ClF (3o2,3)):

ber*i G 59.^59 ^S H .-:7,oo $; N 4,63 ^5 Cl 11,73 '#; F 6,28% ^ gef.i C . 59· 62 5i; Ή 6,79 r°ß; N 4,57^ ; Cl 11,77^5 ^F 6,o5^b

B e is pie I 2

Herstellung von Ή-/ Jf — (p-Fluorbenzoyl) — propyl7-4r-piper*idyl-propionathydrochlorid

KCl

2Ο3815/Ί701

— ο —

Eine Lösung von 5,ο g (o,oi88.Mol) 4-(4-Hydroxypiperidin)-pfluorbutyrophenon und 3,8 ml (o,o3 Mol) Propionsäureanhydrid in 2o ml Pyridin wurde 73 Stunden bei Raumtemperatur stehen-= gelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in Äther aufgenommene Die Lösung wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die ■fc'indampfung des Lösungsmittels ergab eine gummiartige Masse, die in trockenem Äther gelöst wurde. Ätherhaitiger Chlorwasserstoff wurde zugegeben, wodurch 4,9 g des Produkts, H-/TC^/ -(p-Fluorbenzoyl)propyl7-4-piperidylpropionathydrochlorid, Fp =154 bis 162°C, erhalten wurden. Die XJmkristallisation einer Probe aus Äthylacetat änderte den Schmelzpunkt auf

152 bis	C	158	°c.	NO3ClF	)	,o4
Analyse	C	(C	18H25	ι; Η	7	,35
ber. :	60		r! H	7
gef. ϊ	60	,07 %

N 3,92 #;■. Cl 9,91 N 4,23 $5 Cl 1o,4o

B e i s ρ i e 13

Herstellung von 1,l-Äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)-4-(4-hydroxypiperidino)butan

209815/1702

Eine Mischung von 4,75 g (^o»°5 Mol) 4-Piperidinol, 12,2 g (o,o5 Mol) 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)butan, 1o,6 g (o,1 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 25 ml Toluol wurde 2o Stunden unter Rückfluß gehalten. Durch Eindampfen des Filtrats wurde ein oranger, viskoser, öliger Rückstand erhalten, der durch Destillation auf einer Kugelrohr-Vorrichtung gereinigt wurde. Das Produkt, 1,1-Äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl) -4-(4-hydroxypiperidino)butan, wurde bei 154 C (o,o5 bis o,1 mm) gesammelt und war eine blasse, klare, sehr viskose Flüssigkeit, die beim Stehen in *orm weißer Nadeln kristallisierte; Ausbeute 11,9 g·

Eine kleine Menge des Feststoffs wurde aus Benzol-n-Heptän umkristallisiert.
Fp = 79 *>is 81°C. ■

Nu j öl
max max

^ ^CGL4 3 u (OH); 1 ^NUJO1 3,i5 > (OH)

Analyse (C₁₇H₂₄FNO₃);

ber.f C 66,0 $>\ H 7,82 #5 N 4,53 ^; gef.: C 65,84 # H 7,69 $5 N 4,64 ^t

Das Ausgangsmaterial, 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl )but an, wurde wie folgt hergestellt:

Eine Mischung von 62 g (1,0 Mol) Äthylenglykol, 8,0 g (o,o42 Mol). p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 1,o Liter Benzol wurde 18 Stunden unter Rückfluß gehalten und Wasser plus Äthylen-^ glykol (4,5 ml) gesammelt. Too g (o,4 bis o,44 Mol) 4-Chlorp-fluorbutyrophenon (80 bis 85 %ige Reinheit) wurden zugegeben und die Rückflußbedingungen weitere 24 Stunden lang aufrechterhalten. Es wurde weiteres Wasser plus Äthylenglykol (16 ml) gesammelt. Die Reakt ions lösung wurde mit 3 x 25o ml 5 /Üsigem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und im

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- 1ο

Vakuum eingedampft. Der rötlich-braune ölige Rückstand wurde destilliert. Das Produkt, 4-Chlor-1,1-äthylendioxy-1-(4-fluorphenyl)butan, wurde bei 141 bis 154°C (6 bis 7 mm) gesammelt;

Ausbeute 118 g.

Ein Teil des Ketals würde zu analytischen Zwecken umdestilliert, Kp = 148,5^OC (4 bis 5 mm), n¹^»⁵ = 1,5o75.

Analyse (C₁₂H₁^ClFO₂):

ber.: C 5.8,9o $; H 5,77; Cl gef.: C 59,7o ^i H 5,97; Cl

Beispiel

Wenn man bei der Arbeitsweise von Beispiel 2 das Propionsaureanhydrid durch eine äquintolare Menge von Essigsäureanhydrid und Butyrsäureanhydrid ersetzt, erhält man N-/^-(pbenzoyl)propyl7-4-piperidylacetathydrochlorid bzw. N-(p-Fluorbenzoyl)propyl7-4-piperidylbutyrathydrochlorid.

Beispiel

Wenn man bei der Arbeitsweise von Beispiel 2 4-(4-Hydroxypiperidino)-p-fluorbutyrophenon durch eine äquimolare Menge von 1 , 1 -Äthyl end i oxy-1 - (4-f luorphenyl) -4-fAHpNpNHpNapi (4-hydroxypiperidino)butan ersetzt, erhält man 1,1-Äthylendioxy-1 -( 4-f luorphenyl )Jt— (4-propionyloxypiperidino ) butan} Kp = 157°C/o,o3 bis o,ck mm.

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Claims (9)

P a te nt a η s ρ r ü c h e

1.) Piperidinderivate der allgemeinen Formel

OR

(in der R Wasserstoff oder eine niedermolekulare AUcanoylgruppe und Z :

O ti

-C-

CH₂ *

oder 0 -^,0

____ll>c ■

bedeuten) und deren pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze.

2.) Verbindungen der allgemeinen Formel

(in der R Wasserstoff oder eine niedere Älkanoylgruppe bedeutet) und deren pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze.

3.) Verbindung der allgemeinen Formel

OH.

CH₂CH₂CH₂

und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze.

2098 15/170 2

4.) Verbindung der allgemeinen Formel

Il ο - c -

und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze.

5.) Verbindung der allgemeinen Formel

Il

0 - C - CH,

CH₂CH₂CH₂

und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze.

209815/170?

6.) Verbindung der allgemeinen Formel

0 - C - CH₂CH₂CH

CH₂CH₂CH₂ - C

ν //-^F

und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze.

7.) Verbindungen der allgemeinen Formel

OR

-CH,

I'

CH₂CH₂CH₂-

in der R Wasserstoff oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze.

209815/170?

8, ) Verbindung der allgemeinen Formel

OH

und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze,

9.) Verbindung der allgemeinen Formel

und deren pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze.

209815/170?

1ο«,) Verfahren zur Herstellung von Piper idxnderi vat en der allgemeinen Formel

- Z

(in der R Wässerstoff oder eine niedermolekulare Alkanoylgruppe und Z

c -

CH,

oder

CH,

bedeuten) und deren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 4—Hydröxyplperidin mit einer etwa äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel

Halogen -

- Z

(in der Z die vorstehende Bedeutung hat und Halogen Brom, Chlor oder Jod darstellt), in einem nicht-reagi er end en Lösungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 200 C in Gegenwart eines Säureakzeptors unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

209815/1702

OH

- Z

(in der Z die vorstellende Bedeutung hat) umsetzt und gegebenenfalls diese Verbindung lait wenigstens einer äcpairaolaren Menge einer Verbindung

-I-

Hai ogen.

oder

if

(in der R eine (niedermolekulare) Alkylgruppe und Halogen Brom, Chlor oder Jod bedeuten) in einem niclxt-reagiereaden Lösungsmittel bei einer Temperatur von 23 bis 125 C unter
Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(in der R_t und Z die "srorstelieade Bedeutung haben) weit©x*
ums et ζ t. ■,."-"

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