DE2828888A1 - Verfahren zur herstellung von pyridincarbonsaeureamiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von pyridincarbonsaeureamiden

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DE2828888A1 DE19782828888 DE2828888A DE2828888A1 DE 2828888 A1 DE2828888 A1 DE 2828888A1 DE 19782828888 DE19782828888 DE 19782828888 DE 2828888 A DE2828888 A DE 2828888A DE 2828888 A1 DE2828888 A1 DE 2828888A1
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

DR. STEPHAN G.BESZ6DES PATENTANWALT
8060 DACHAU BEI MDNCHEN
POSTFACH 1168
AM HEIDEWEG 2
Bundesrepublik Deutschland
TELEPHON: DACHAU 4371
Postscheckkonto München (BLZ 700 100 80) Konto-Nr. 1368 71
Bankkonto Nr. 906 370 bei der Kreis- und Stadt-
eparkasso Dachau Indersdorf (BLZ TOO 515 40)
CVIA Bayerische Lendesbank Girozentrale, München)
P 1 129
B e s c h r e i bung
zur Patentanmeldung
EGYT GYOGYSZERVEGYESZETI GYAE
Budapest, Ungarn
betreffend
Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureamiden
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten Pyridincarbonsäureamiden, nämlich solchen der allgemeinen !Formel
N-R.
809883/0900
-As
R für einen Methylrest oder einen Benzylrest steht,
sowie deren Säureadditionssalzen.
Diese haben eine wertvolle kardiovaskuläre Aktivität und antidepressive Wirkung beziehungsweise Wirkung gegen Depressionen.
Die Pyridincarbonsäureamide der allgemeinen Formel I sind aus dem folgenden Schrifttum bekannt: Farmacia (Bucuresti) IC) (1962), 35, 81 sowie ungarische Patentschrift 162 396. Sie können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:
a) Es werden eine Pyridincarbonsäure und das entsprechende Piperazinderivat der allgemeinen Formel
H-N
worin R^ wie oben festgelegt ist, in der Schmelze bei 140 bis 2500C etwa 20 bis 25 Stunden miteinander umgesetzt, wobei eine Ausbeute von etwa 40 bis 60% erhalten wird.
— 3 — 809883/0900
b) Es wird aus einer Pyridincarbonsäure ein Ester oder ein Amid hergestellt und dieser beziehungsweise dieses unter den unter a) angegebenen Bedingungen mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V umgesetzt, wobei die gleiche Ausbeute wie beim unter a) beschriebenen Verfahren erhalten wird.
c) Es wird aus einer Pyridincarbonsäure das entsprechende Säurechlorid hergestellt und dieses bei 0 bis 1000C mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V umgesetzt, wobei eine Ausbeute von etwa 68% erzielt wird.
In eigenen Reproduktionsversuchen wurde die Umsetzung gemäß dem unter a) beschriebenen Verfahren thermogravimetrisch mit dem Ziel verfolgt, eine Erklärung für die verhältnismäßig niedrige Ausbeute zu finden. Dabei wurde festgestellt, daß beim Schmelzen von Pyridin-2-carbonsäure oder dem gemeinsamen Schmelzen von Pyridin-2-carbonsäure und N-Benzylpiperazin bereits bei 12O°C eine unter bedeutendem Gewichtsverlust ablaufende Reaktion eintritt, das heißt, daß bei der optimalen Reaktionstemperatur beträchtliche Nebenreaktionen (Decarboxylierung) ablaufen.
Die unter b) genannte Umsetzung scheint günstiger zu sein, wenn aber berücksichtigt wird, daß die Herstellung des Ausgangsstoffes in einer weiteren chemischen Stufe erfolgt, ist die Gesamtausbeute bestenfalls genau so hoch wie die des unter a) beschriebenen Verfahrens beziehungsweise sogar schlechter als diese. Aus Gründen des Umweltschutzes
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verursacht bei der Umsetzung der Pyridincarbonsäureamide einerseits die Herstellung dieses Ausgangsstoffes und andererseits das Binden der "bei der Reaktion entstehenden bedeutenden Ammoniakmenge Schwierigkeiten. .Ähnliche Schwierigkeiten bereitet beim unter c) beschriebenen Verfahren die Beseitigung der gebildeten Salzsäure.
Bei allen 3 bekannten Verfahren muß die hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel I durch fraktionierte Vakuumdestillation gereinigt werden·.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik ein Verfahren zur Herstellung der Pyridincarbonsäureamide der allgemeinen Formel I, welches mit höherer Ausbeute und kürzerer Reaktionszeit bei niedriger Reaktionstemperatur ohne die Notwendigkeit der Reinigung der erhaltenen Produkte durch fraktionierte Vakuumdestillation und ohne die Bildung von umweltfeindlichen Nebenprodukten durchgeführt werden kann, zu schaffen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß das Obige unter Beseitigung praktisch sämtlicher Nachteile der beschriebenen bekannten Verfahren und Erzielung von von Verunreinigungen freien außerordentlich reinen Produkten erreicht werden kann, wenn ein Salz einer Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel
II
809883/0900 - 5 -
mit einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung aus dem Beaktionsgemisch der Umsetzung der Pyridincarbonsäure mit der Base, in einem homogenen oder heterogenen System in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel
Il
Cl-C-O-R III ,
worin E für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt und danech das erhaltene Produkt, zweckmäßig ohne Zwischenisolierung, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel V zur Umsetzung gebracht wird und gegebenenfalls das erhaltene Pyridincarbonsäureamid der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel
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-χ- f
R. f-ür einen Methylrest oder einen Benzylrest steht,
sowie deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Salz einer Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel
Il
C-OH
mit einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung aus dem Reaktionsgemisch der Umsetzung der I^yridincarbonsäure mit der Base, in einem homogenen oder heterogenen System in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Forme1
Cl-C-O-R III ,
worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt wird und das erhaltene pyridincarbonsäure-
809883/0900
derivat der allgemeinen Formel
C-O-C-O-R
worin E wie oben festgelegt ist, zweckmäßig ohne Zwischen isolierung, mit einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel
H-N
N - R,
worin R. wie oben festgelegt ist, zur Umsetzung gebracht wird, worauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltene I^rridincarbonsäureamidbase der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz überführt wird.
Als hinsichtlich der Reaktion inert ist jedes Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert und dsn Ablauf der Reaktion nicht beeinflußt,
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anzusehen. Diesen Bedingungen genügen zum Beispiel die folgenden Lösungsmittel: Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Dioxan und Ä'thylacetat.
Nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Salz der Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II ein Salz derselben mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin oder N-Methylmorpholin, verwendet.
Nach einer anderen zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Salz der Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II ein Salz derselben mit einem Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, verwendet. Es werden also zweckmäßig Alkalisalze, bevorzugt Kaliumsalze, der Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel II eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb eines weiten Bereiches variiert werden, ohne daß dies die Ausbeute merklich beeinflussen würde. Im allgemeinen wird bei Temperaturen Vi
gearbeitet.
peratüren von -20 bis +400C, vorzugsweise -5 bis +200C,
Die Reinigung des Endproduktes mittels fraktionierter Vakuumdestillation ist beispielsweise im Falle des 1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazines nicht erforderlich, wenn das Reaktionsgemisch mit Wasser behandelt wird, denn in diesem Falle fällt das Produkt in Form seines Dihydrates in kristalliner Form aus.
- 9 809883/0900
L /Il
Die Vorteile des erfindungsgemaßen Verfahrens gegenüber den aus dem Schrifttum bekannten Verfahren sind zusammengefaßt wie folgt:
a) Zur Durchführung der Umsetzung ist keine lange Reaktionszeit erforderlich.
b) Die Reaktions temp era tür ist niedrig.
c) Es wird keine besondere Vorrichtung gebraucht .
d) Die anfallenden Nebenprodukte verursachen keine Umweltschutzprobleme.
e) Die Pyridincarbonsäureamide der allgemeinen Formel I werden in praktisch quantitativer Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazin
Es wurden 246,2 g (2,0 Mol) Pyridin-2-carbonsäure bei Raumtemperatur in Ithylacetat mit 202,4 g (2,0 Mol) Triäthylamin umgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wurden bei -5 bis O0C 217,1 B (2,0 Mol) Chlorameisensäureäthylester
- 10 -
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zugegeben, worauf das Gemisch bei der angegebenen Temperatur 30 Minuten lang gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Danach wurde zum Gemisch während ~ Stunde eine Lösung von 352,5 B (2 Mol) N-Benzylpiperazin in 400 cnr Äthylacetat zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch bei 10°C 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde die Lösung unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in Methylalkohol gelöst und mit Wasser gefällt. So wurden 615 g (97% der Theorie) 1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazindihydrat mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82°C erhalten.
Analyse:
Für C17H25N5O . 2 H2O
berechnet: C = 64,33%, H = 7,30%, N = 13,24%; gefunden: C = 64,25%, H = 7,42%, N = 13,15%.
Das 1-Benzyl-4-(picolyl)-piperazinhydrogenfumarat hatte
ve
dem Schrifttum: 164°C)
einen Schmelzpunkt von 165 his 1660C (Schmelzpunkt nach
Beispiel 2
1-Methyl-4-(nicotinoyl)-piperazin
Es wurden 16,1 g (0,1 Mol) des Kaliumsalzes von Nicotinsäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Dimethylformamid und Tetrahydrofuran bei -5 bis O0C mit 10,8 g
- 11 809883/0900
(0,1 Mol) Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Bei der gleichen Temperatur wurde zum Gemisch eine Lösung von 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in Ithylacetat zugegeben. Nach der Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei +100C 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt und dann unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichloräthan gelöst, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann eingedampft und der Rückstand wurde unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 18,25 6 (89,0% der Theorie) 1-Methyl-4-(nicotinoyl)- -piperazin mit einem Siedepunkt von 146 bis 149°C/0,1 Torr erhalten.
Analyse:
Für C11H15N3O
berechnet: C = 64,36%, H = 7,34%, N = 20,47%; gefunden: C = 64,15%, H = 7,43%, N = 20,56%.
Das 1-Methyl-4-(nicotinoyl)-piperazindihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 1300C.
Beispiel 3
1-Methyl-4-(isonicotinoyl)-piperazin
Es wurden 12,3 S (0,1 Mol) Isonicotinsäure in Äthylacetat bei Raumtemperatur mit 10,1 g (0,1 Mol) N-Methylmorpholin in das betreffende Salz (N-Methylmorpholiniumisonicotinat) überführt. Zum Reaktionsgemisch wurden bei
- 12 -
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-5 bis O C zunächst 9 »40 g (0,1 Mol) Chlorameisensäuremethylester und dann hei der gleichen Temperatur eine Lösung von' 10,0 g (0,1 Mol) N-Methylpiperazin in .Äthylacetat zugegeben. Nach der Beendigung der Zugahe wurde das Gemisch bei +100C 2 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dann wurde vom N-Methylmorpholinhydrochlorid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand unter Vakuum fraktioniert destilliert. So wurden 17,2 g (84% der Theorie) 1-Methyl-4-(isonicotinoyl)-piperazin mit einem Siedepunkt von 147 bis 149°C/0,2 Torr erhalten.
Analyse:
Für C11II15N3O
berechnet: C = 64,36%, H = 7,37%, H » 20,47%; gefunden: C = 64,52%, H = 7,48%, N = 20,31%.
Das 1-Methyl-4-(isonicotinoyl)-piperazindihydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 271°C.
Patentansprüche
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Claims (3)

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von Pyridincarbonsäureamiden der allgemeinen Formel
N-K,
worin
R. für einen Methylrest oder einen Benzylrest steht,
sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz einer Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel
II
- 14- -
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mit einer organischen oder anorganischen Base, gegebenenfalls ohne Zwischenisolierung aus dem Iteäktionsgemisch der Umsetzung der lyridincarbonsäure mit der Base, in einem homogenen oder heterogenen System in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit einem ChloiBmeisensäureester der allgemeinen Formel
Cl-C-O-R III ,
worin R für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und das erhaltene Pyridincarbonsäurederivat der allgemeinen Formel
C-O-C-O-R
IV
worin R wie oben festgelegt ist, zweckmäßig ohne Zwischenisolierung, mit einem Piperazinderivat
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der allgemeinen Formel
H-N-N-R1 V ,
worin R* wie o"ben festgelegt ist, zur Umsetzung
bringt, worauf man gegebenenfalls in an sich, bekannter Weise die erhaltene I'yridincarbonsäureamidbase der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Säureadditionssalz
überführt.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II ein Salz derselben mit einem tertiären Amin, vorzugsweise Triethylamin oder
N-Methylmorpholin, verwendet.
3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Salz der Pyridincarbonsäure der allgemeinen Formel II ein Salz derselben mit einem
Alkalimetallhydroxyd, vorzugsweise Kaliumhydroxyd, verwendet.
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ORiGlNAt INSPECTED
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