DE2419535C3 - 6-Aminonicotinsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

6-Aminonicotinsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2419535C3
DE2419535C3 DE19742419535 DE2419535A DE2419535C3 DE 2419535 C3 DE2419535 C3 DE 2419535C3 DE 19742419535 DE19742419535 DE 19742419535 DE 2419535 A DE2419535 A DE 2419535A DE 2419535 C3 DE2419535 C3 DE 2419535C3
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Gilbert Chatenay Malabry Canevan Roger Villebon sur Yvette Pascaud Xavier Paris Regnier, (Frankreich)
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Science Union et Cie, Suresnes, Hauts-de-Seine (Frankreich)
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Description

H2N
in der R einen in 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Phenylrest substituierten Pyrrolid-2-yl-methyl-rest, einen l-Äthyl-pyrrolid-3-ylrest oder einen in 2-Steliung durch eine Diäthylamino- oder Morpholinogruppe und entweder in der I - oder 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Äthylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.6-Aminonicotinsäure-(2-diäthylamino-propl-yl)-amid.
3.6-Aminonicotinsäure-(l-isobutyl-pyrrolid-2-yl-methyl)-amid.
4.6-Aminonicotinsäure-[l-(3-phenyl-prop-2-yl)-pyrrolid-2-yl-methyl]-amid.
5.6-Aminonicotinsäure-( 1 -phenyl-pyrrolid-2-ylmethyl)-amid.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein 6-Acetamidonicotinsäurederivat der allgemeinen Formel Il
CH3-CO-HN
COZ
(H)
H,N-R
(in)
CH3- CO
CO-NH-R
(IV>
Η,Ν-Λ
COOH
(V)
nut einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
N--R
NH-R
(VI)
in der R die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
3°
in der Z ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — O —COOY bedeutet, in der Y eine Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Derivat der allgemeinen Formel Hl
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel IV
in der R die in Anspruch I angegebene Bedeutung besitzt, desacetyliert oder 6-Aminonieotinsüure der Formel V
55
fto
7. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Hilfs-undTragerstoffen.
Die Erfindung betrifft 6-Aminonicotinsäureamide, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.
Gegenstand der Erfindung sind die 6-Aminonicotinsäureamide der allgemeinen Formel I
H1N
CO —MH-R
in der R einen in 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Phenylrest substituierten Pyrrolid-2-yl-methyl-rest, einen 1-Äthyl-pyrrolid-3-ylrest oder einen in 2-Stellung durch eine Diäthylamino- oder Morpholinogruppe und entweder in 1- oder 2-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Äthylrest bedeutet, sowie deren Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein 6-Acetamidonicotinsäurederivat der allgemeinen Formel II
coz
in der Z ein Chloratom, ein Bromatom oder eine Gruppe der allgemeinen Formel — O — COOY bedeutet, in der Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, mit einem Derivat der allgemeinen Formel 111
Η,Ν —R
(III)
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und das in dieser Weise erhaltene Amid der allgemeinen Formel IV
CH co-
CO—NH-R
(IV)
*" der * die ,obfA angegebene Bedeutung besitzt, desacetyl.ert oder 6-Am.nomcotinsaure der Formel V
H1N
COOH
N'
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
N-R
P' (VI)
NH-R
in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Desacetylierung der Verbindung der allgemeinen Formel IV bewirkt man vorzugsweise durch kurzzeitiges Erhitzen auf eine Temperatur von <80uC in Gegenwart einer wäßrig-alkoholischen Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösung.
Wenn die erste Stufe der Reaktion mit einem Silurehalogenid der allgemeinen Formel II, in der Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, durchgeführt wird, das im allgemeinen in Form einer Additionsverbindung mit einer Halogenwasserstoffsäure vorliegt, ist es von Vorteil, in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und K)O0C und in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure zu arbeiten, wozu man beispielsweise eine organische tertiäre Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin oder einen Überschuß des Amins der allgemeinen Formel III verwenden kann.
Wenn man in der ersten Stufe der Reaktion ein gemischtes Anhydrid der allgemeinen Formel Ii, in der Z eine Gruppe der Formel —O—COOY bedeutet, verwendet, kann man dieses Anhydrid »in situ«, ausgehend von der entsprechenden Säure der allgemeilisation oder durch Chromatographie, oder mittels chemischer Verfahren, z. B. durch Bildung von Additionssalzen, Uinkristallisation dieser Salze und Zersetzung dieser Salze mit alkalischen Mitteln, gereinigt
S werden.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 und deren physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere gegen die Magensekretion und die
Geschwürbildung wirkende Eigenschaften, die auf die Magen-Darm-Motorik und das zentrale Nervensystem einwirken. Diese Eigenschaften werden durch die folgenden pharmakologischen Vergleichsuntersuchungen belegt.
Zur Verdeutlichung dieser überlegenen pharmakologischen Wirkungen wurden Untersuchungen durchgeführt, mit denen die akute Toxizität bei oraler Verabreichung an die Maus und die inhibierende Wirkung auf die Magensekretion an der Ratte bestimmt
wurden. Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Vergleichsverbindung auf die Magensekretion wurde nach dem Verfahren von H. G. S h a y ei al. (Gastroent., 5 [1945], Seite 43) bestimmt. Hier/u wurden die zu untersuchenden Verbindungen auf
nen Formel II, in der Z eine Hydroxygruppe bedeutet 25 intraduodenalem Wege an Ratten verabreicht.
Als Vergleichssubsitanz wurde N-Benzoyl-N',N'-di-npropyl-d,l-isoglutamin verwendet, die als anerkannt gut wirksames Präparat gleicher Wirkungsrichtung im Handel erhältlich ist. Diese Vergleichssubstanz besitzt
C —NH-CH-
und einem Chlorameisensäurealkylesier, wie z. B.
Chlorameisensäureäthylester, bilden. Es ist von Vorteil, bei niedriger Temperatur, z.B. bei -10 bis -5°C, in einem polaren Lösungsmittel, wie einem tertiären Amid,
wie z.B. Dimethylformamid, in Gegenwart eines 30 die folgende Strukturformel:
Überschusses des Amins der allgemeinen Formel III zu arbeiten.
Die zweite Variante des Verfahrens ist bevorzugt, da die Desacetylierung der Derivate der allgemeinen Formel IV aufgrund der gleichzeitig ablaufenden Hydrolyse der —CONH-Bindung schwierig ist. Dieses von Green stein und Winitz (Chemistry of Aminoaeids [1961], 999) beschriebene Verfahren wird insbesondere für Amidierungsreaktionen angewandt, die zu Polypeptiden führen und besteht darin, statt der gewählten Säure der allgemeinen Formel V das in Form eines Phosphazoderivats der allgemeinen Formel VI verwendete primäre Amin der allgemeinen Formel III zu aktivieren.
Eine bequeme Ausführungsform dieser Variante des Verfahrens besteht darin, das primäre Amin der allgemeinen Formel III mit Phosphortrichlurid in stöchiometrischen Verhältnissen in einem Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, bei einer Temperatur von < +50C umzusetzen und dann das in dieser Weise »in situ« gewonnene Phosphazenderivat der allgemeinen Formel VI mit einer Säure der allgemeinen Formel V bei einer Temperatur zwischen 8O0C und 1000C zu kondensieren.
Die Derivate der allgemeinen Formel I sind Basen, die mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden können. Die Erfindung schließt daher auch die Säureadditionssalze der Derivate der allgemeinen Formel 1, insbesondere die physiologisch verträglichen Salze, ein. Als Säuren kann man zur Bildung dieser Salze do beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsiiure, Bromwasserstol'fsäurc, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Benzoesäure, Methanuilfon- (>■; säure und Isäthionsäure, verwenden.
Die Derivate der allgemeinen Formel 1 können mittels nhvsikalischer Verfahren, z. B. durch Umkristal-CH2-CH2-COOH
C-N-(CHj)1-CH3
(CH2)2 — CH3
Die bei dieser pharmakologischen Untersuchung erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Verbindungen Toxizität Inhibierende Therapeuti
von Beispiel DL-.C Wirkung auf scher Index
(mg/kg) die Magense DL50
p. 0. Maus kretion DE-,0 DEio
(mg/kg)
i. d. Ratte
2 und 10 > 2(WO 15.7 > 127
I und 9 491 12,8 37.5
3 und 11 > 2000 101 >20
4 und 12 4B3 30 16
5 und 13 603 18,4 32,7
6 und 14 462 1 3.3 54.7
7 und 15 250 1 3.9 1 -5,7
8 und Ib 3524 19,4 181
Vergleichs 8070 575 14
verbindung
Aus den obigen Zahlenwerten ist ersichtlich, daß die erlindungsgemäßcn Substanzen der Vergleichssubstanz in ihrer Wirkung auf die Magensekretion durchwegs überlegen sind.
Das aus der DT-OS 20 15 771 bekannte 3-(2-Fluorphenyl)-4(3H)-chinazolon, für das ebenfalls eine antisccretorische Wirkung angegeben wird, ijeigt ein anderes Wirkungsspektrum und ist daher mit den erfindungsgemäßen Verbindungen nicht vergleichbar.
Beispiel 1
6-Aminonicotinsäure-(2-diäthylamino-prop-1 -yl)-amid
C2H5
CO-NH-CH2-CH-N
CH3 C2H5
'5
Zu einer Lösung von 51,9 g 6-Acetamidonicotinsäure und 58,2 g Triäthylamin in 1500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 15 Minuten bei -1O0C eine Lösung von 62,5 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Man läßt diese Mischung während 2 Stunden bei — 10° C stehen und gibt dann bei dieser Temperatur eine Lösung von 75 g 2-Diäthylamino-propylamin in 800 ml Dimethylformamid zu. Man läßt die Mischung während 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen und saugt dann den gebildeten Triäthylaminhydrochlorid-Niederschlag ab.
Nach dem Verdampfen des Dimethylformamids unter vermindertem Druck verreibt man den Rückstand in 400 ml Äther. Der halbkristalline Rückstand wird in 500 ml einer 2 n-Methansulfonsäurelösung gelöst. Die Lösung wird filtriert und dann mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt. Das in dieser Weise erhaltene halbkristalline Produkt wird in 200 ml wasserfreiem Äther verrieben und dann abgesaugt, wobei man 40 g 6-Acetamidonicotinsäure-(2-diälhylamino-prop-l-yl)-amid in Form von beigefarbenen Kristallen erhält, die bei 130°C'( K ο f I e r) schmelzen. Diese Verbindung wird durch 15minütiges Erhitzen zum Sieden unter Rückfluß in Gegenwart von 18 g Kaliumhydroxid in 240 ml Äthanol und 24 ml Wasser desacetyliert. Man erhält schließlich 10,5 g 6-Aminonicotinsäiire-(2-diäthylamino-prop-l-yl)-amid in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 149°C bis 15TC ( K ο f 1 e r) schmelzen.
Die Verbindung kann auch wie folgt hergestellt weiden: Zu einer Lösung von 23,5 g (0,1 Mol) 6-Acetamidonicotinsäurechlorid-hydrochlorid (das man seinerseits aus der 6-Acetamidonicotinsäure gebildet hat) in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid gibt man bei einer Temperatur von <20°C eine Mischung aus 13 g (0,1 Mol) 2-Diäthylamino-propylamin und 22,2 g (0,11 Mol) Triäthylamin. Nach beendigter Zugabe erhitzt man die Mischung während einer Stunde auf 50"C und entfernt dann das Dimethylformamid unter vermindertem Druck. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 200 ml Wasser und 100 ml Äther verrieben. Die in dieser Weise erhaltene Base kristallisiert und man erhält 18.0 g 6-Acctamidonicotinsäure-(2-diäthylaminoprop-1-yl)-amid in Form von beigefarbenen Kristallen, die bei 130 C (Kofier) schmelzen. Die Verbindung wird in der oben beschriebenen Weise desacetyliert und ergibt schließlich t>,8 y b Aminonicotinsäure-(2-diäthylamino-l-yl)-amid. das bei 149 C bis 151 "C (K of I er) Beispiele 2bis8
Die folgenden Derivate erhält man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise.
6-Aminonicotinsäure-(1 -phenyl-pyrrolid-2-yl-methyl)-amid F. = 217°C bis 219°C (Methanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und 2-Aminomethyl-l -phenyl-pyrrolidin.
6-Aminonicotinsäure-(3-diäthylaminoprop-2-yl)-amid. Schmelzpunkt des Difumarats= 178°C bis 1800C (wasserfreies Methanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und3-Diäthylamino-2-aminopropan.
6-Aminonicotinsäure-(1 -äthyl-pyrrolid-3-yl)-amid.
Schmelzpunkt = 218°C bis 219°C (Dioxan). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 6-Acetoami- donicotinsäure und 3-Amino-l-äthyl-pyrrolidin.
6-Aminonicotinsäure-(l -isopropyl-pyrrolid-2-yl-
methyl)-amid. Schmelzpunkt= 152°C bis 154°C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und 2-Aminomethyl-l -isopropyl-pyrrolidin.
6-Aminonicotinsäure-(l-isobutyl-pyrrolid-2-ylmethyl)-amid. Schmelzpunkt= 151°C bis 152° C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man, ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und 2-Aminomethyl-l-isobutyl-pyrrolidin.
6-Aminonicotinsäure-[l -(3-phenyl-prop-2-yl)-pyrrolid-2-yl-methyl]-amid. Schmelzpunkt des Difumarats= 181°C bis 182°C (Methanoi). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und 2-Aminomethyl-l-(3-phenyl-prop-2-yl)-pyrrolidin.
6-Aminonicotinsäure-(2-morpholino-prop-1 -yl)-amid. Schmelzpunkt = 162°C bis 1630C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von 6-Acetamidonicotinsäure und 2-Morpholino-propylamin.
Beispiel 9
6-Aminonicotinsäure-(2-diäthylamine-prop-l-yl)-amid
C2H5
H,N-
- IXI '
CHj C2H5
CO —NH- CH2-CH-N
N''
Zu einer Lösung von 26,2 g 2-Diäthylamino-propylamin in 40 ml Pyridin gibt man im Verlaufe von Stunden bei einer Temperatur von -50C eine Lösung von 14 g Phosphortrichlorid(PCb)in8 ml Pyridin.
Nach der Zugabe läßt man die Mischung während !/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, gibt dann 13,8 g 6-Aminonicotinsäure zu, erhitzt die Mischung während 3 Stunden auf 95°C bis 100°C und läßt sie dann während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Nach Ablauf dieser Zeit stellt man die halbkristallinc Mischung mit 150 ml einer 2 n-Natriumhydmxidlösung alkalisch und extrahiert mehrfach mit Chloroform. Nach dem Waschen der Chloroformlösiingen mit Wasser vertreibt man das Lösungsmittel unier vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit 100 ml Äther auf. Man erhält ein kristallisiertes Produkt, das man absaugt. Man erhält 9 g 6-Aminonicotinsäure-(2-diäthylaminoprop-1-yl)-amid. das bei 149"C bis 1511C (Kofier) schmilzt.
Beispiele lObis 16
13
Die folgenden Derivate erhält man nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren. s
14 6-Aminonicotinsäure-(l-phenyl-pyrrolid-2-ylmethyl)-amid. Schmelzpunkt = 217°C bis 219°C (Methanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von PCI3,2-Aminomethyl-i-phenyl-pyrrolidin und 6-Aminonicotinsäure.
6-Aminonicotinsäure-(3-diäthylamino-prop-2-yl)-amid. Schmelzpunkt des Difumarats=178°C bis 18O0C (wasserfreies Methanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von PCh, 3-Diäthylamino-2-amino-propan und 6-Aminonicotinsäure.
6-Aminonicotinsäure-(l-äthyl-pyrrolid-3-yl)-amid. Schmelzpunkt = 218°C bis 219°C (Dioxan).
Die Verbindung erhält man ausgehend von PCI3, 3-Amino-l-äthyl-pyrrolidin und 6-Aminonicotinsäure.
6-Aminonicotinsäure-(l-isopropyl-pyrrolid-2-ylmethyl)-amid. Schmelzpunkt= 152°C bis 154°C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von PCI3, 2-Aminomethyl-l-isopropyl-pyrrolidin und 6-Aminonicotinsäure.
6-Aminonicotinsäure-(1-isobutyl-pyrrolid-2-ylmethyl)-amid. Schmelzpunkt= 151°C bis 152°C (Äthylacetat). Diese Verbindung erhält man ausgehend von PGj, 2-AminomethyM-isobutyl-pyrrolidin und 6-Aminonicotinsäure.
6-Aminonicotinsäure-[l-(3-phenyl-prop-2-yl)-pyrrolid-2-yl-methyl]-amid. Schmelzpunkt des Difumarats=181°C bis 192°C (Methanol). Diese Verbindung erhält man ausgehend von PCl3 2- Aminomethyl-1 -(3-phenyl-prop-2-yl)-pyrrolidin und 6-Aminonicotinsäure.
6- Aminonicotinsäure-(2-morpho!ino-prop-1 -yl)-amid. Schmelzpunkt = 162°C bis 163°C (Äthylace tat). Diese Verbindung erhält man ausgehend vor PCIj, 2-Morpholino-propylamin und 6-Aminonico tinsäure.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 6-Aminonicotinsäureamide der allgemeinen Formel I
CO-NH-
-R
^ N
(D
DE19742419535 1973-05-02 1974-04-23 6-Aminonicotinsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2419535C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2084273A GB1428493A (en) 1973-05-02 1973-05-02 Heterocyclic amides processes for their preparation and pharma ceutical compositions containing them
GB2084273 1973-05-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2419535A1 DE2419535A1 (de) 1974-12-12
DE2419535B2 DE2419535B2 (de) 1977-01-13
DE2419535C3 true DE2419535C3 (de) 1977-08-25

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