DE2613420A1 - Benzamidderivate - Google Patents
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Description
Ko. 5-1, Eihonbashi-Eoncho 2-chome, Chuo-ku, Tokyo (Japan)
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzamidderivate und
genauer bezeichnet bezieht sie sich auf Benzamidderivate mit der Formel III
III
worin R ein viasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt;
X bedeutet eine niedere Alkoxygruppe; Y bedeutet ein
Vr'asserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine mono- oder di-niedere
Alkylaminogruppe; S stellt ein Halogenatom, eine niedere
Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe,
eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine SuIfamoylgruppe
oder eine niedere Alkylsulfainoylgruppe dar; Y und Z
können kombiniert sein, um die Gruppierung -N=N-KII- zu bilden; ¥ bedeutet eine Gruppe mit der Eormel
(CH0),
-CH-CH-N-CH
I I Il
R1 R2 R3R^
-CH.
'N CH-R
(worin A eine Phenylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Furylgruppe
oder eine Pyridylgruppe bedeutet; R^, R2 und R. können
gleich oder verschieden sein, jedes bedeutet ein Wasserstoff-
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ORIGINAL INSPECTED
atom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe; R, bedeutet
eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl-niedere-alkylgruppe oder eine di-niedere Alkylamino-niedere-alkylgruppe; Rp-, R,-
und R7, die gleich oder verschieden sein können, "bedeutet jedes
ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe,
eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe,
eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe;
R„ bedeutet eine niedere Alkylgruppe und η bedeutet 1 oder 2),
eine i-Äthyl-S-phenyl^-pyrrolidinylmethylgruppe, eine 1-Äthyl-2-isoindolinylmethylgruppe,
eine 2-Äthyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-isochinolylgruppe,
eine 2-(2-Phenylpyrrolidino)äthylgruppe, eine 2-(2-Isoindolinyl)äthylgruppe oder eine 2-(1,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)äthylgruppe
und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze.
Die Verbindungen der !Formel III dieser Erfindung sind neue Verbindungen
und sie besitzen eine, auf das Zentralnervensystem (ZNS) sehr stark dämpfende Aktivität, besonders eine sehr starke
antipsychotische Aktivität, und so darf erwartet v/erden, daß sie wertvolle Verbindungen darstellen und als starke ZNS Beruhigungsmittel,
insbesondere als starke antipsychotische Mittel Verwendung finden können.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Terminologie
hat folgende Bedeutung: Der Ausdruck: "niedere Alkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1-6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, n-Butylgruppe,
Isobutylgruppe, sec.-Butylgruppe, tert-Butylgruppe,
Amylgruppe, Isoamy!gruppe und n-Hexylgruppe. Der Ausdruck "niedere
Alkoxygruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige
Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise Methoxygruppe, Xthoxygruppe, Propoxygruppe, Isoprapoxygruppe,
n-Eutoxygruppe, Amyloxygruppe, n-Hexyloxygruppe
etc. Der Ausdruck"Halogenatom" umfaßt Fluoratom, Chloratom,
Bromatom und Jodatom.
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Weiterhin, wenn Y und Z kombiniert als -N=N-NH-. Gruppierung in der Verbindung der Formel III dieser Erfindung vorliegen,
wird angenommen, daß Tautomerien gemäß den folgenden Formeln
vorliegen
Eine der bevorzugten Homologen der Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III ist das Benzamidderivat mit der Formel
CO-N-CH-CH-N-CH
R.
7 6
(worin R, R., Rp, R·*, R*» Rc» Rg» R^» X» Y und Z die schon vorstehend
erläuterte Bedeutung besitzen).
Die bevorzugteren Homologen unter den vorstehenden Homologen sind die Benzamidderivate mit der Formel
CONHCH2CH2N-CH.
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(worin Y1 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine
mono- oder d.l !.,.sdere Alkylaminogruppe bedeutet; Z1 bedeutet
ein Halogenatom oder eine iCthylsulfonylgruppe; IU' bedeutet
eine niedere Alkylgrappe; und Rq bedeutet ein Wasserstoffatom,
ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe.)
Andere der bevorzugten Homologen der Verbindungen dieser Erfindung
mit der !Formel III sind Benzamidderivate mit der Formel
COKH
worin Rq und Y die schon genannte Bedeutung besitzen und Z"
ein Halogenatom oder eine Athylsulfonylgruppe darstellt; Y und Z" können kombiniert als Gruppierung -N=N-HH- vorliegen.
Andere der bevorzugten Homologen der Verbindungen dieser Erfindung
mit der lOrmel III sind die Benzamidderivate mit der Formel
CONH-CH2 OCH,
(worin Rq, Y1 und Z' die schon genannte Bedeutung besitzen).
Als praktische Beispiele der bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung werden nachfolgend genannt:
Ii- Hp-(N1 -Benzyl-N1 -methylamino)äthyll -^amino-i-chlor-Z-methoxybenzamid,
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N- [2-(N · -Athyl-M' -p-methoxyphenylmethylamii^ äthylj -4-ai:iino-5-chlor-2-methoxybenzamid,
N-[2-(N'-m-Chlorphenylmethyl-N'-äthylamino)äthyfj^-amino-S-chlor-2-methoxybenzamid,
N-{_2-(N1-p-Chlorphenylmethyl-K1-äthylamino)äthyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid,
N-£2-(Nl-Benzyl-Nl-äthylamino)äthylJ-4-arainG-5-chlor-2-riiethoxy-■benzaraid,
N-[2-(N1-p-Chlorphenylmethyl-N1-äthylamino)äthylj-3-ätliylsulfonyl-6-methoxy"benzaj7iid,
N-^-(N1 -Äthyl-N1 -p-fluorphenylmethylamino)äthyl] -4-amino-5-chlor-2-methoxylDenzamid,
N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenza!nid,
N-(1-p-Chlorphenylmethyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid,
K-(i-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidiny!methyl)-4-amino-5-chlor~2-methoxy
"benzamid,
N-(1-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-äthylsulfonyl~2-methoxybenzamid,
Ν-Γ2-(N'-p-Chlorphenylmethyl-N1-äthylamino)äthylj-5-chlor-4-äthylamino-2-methoxybenzamid,
N-^-iN'-p-Ohlorphenylmethyl-ii1-äthylamino )äthylj-5-chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid,
N-(i-p-Ghlorphenylmethyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-äthylamino-2-methoxybenzamid
und
N-(1-p-Chlorphenylmethyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid.
Die pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze der Verbindungen
dieser Erfindung mit der !Formel III schließen ihre Säureadditionssalze
Diit einer anorganischen Säure, wie Chlorwasser stoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure,
Phosphorsäure oder eine organische Säure, wie Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, ?umarsäure,
Maleinsäure und dgl. ein, ferner sind brauchbar die quarternären Ammoniumsalze, die durch ihre Umsetzung mit Methyljodid,
Äthyljodid, Methylbromid, Benzylbromid, Dimethylschweielsäure,
Methyl-p-toluolsulfonat, KethansulfonsLure etc. erhalten
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Bisher sind schon verschiedene Verbindungen mit ZNS dämpfender Aktivität, insbesondere antipsychotischer Aktivität bekannt, *
Unter diesen Verbindungen ist ühlorpromazine gut bekannt und
im Handel erhältlich. Jedoch ist die Aktivität von Chlorpromazinenoch
unzureichend und daher besteht ein Bedarf an Medikamenten mit besserer antipsychotischer Aktivität.
Da die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III starke
Aktivitäten zur Reduzierung der bedingten Reaktion besitzen bezüglich des apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltens
•und des methamphetamin-induzierten stereotypen Verhaltens, weisen
sie eine sehr starke ZKS Dämpfungsaktivität auf, insbesondere eine antipsychotische Aktivität. Da weiterhin die Verbindungen
dieser Erfindung eine geringe kataleptogene Aktivität besitzen, ist das Auftreten des extrapyramidalen SyndromsP
welches die hauptsächliche Hebenreaktion von Antipsychotica.
darstellt, selten. Daraus folgt, daß die Verbindungen selektive Aktivitäten besitzen. Daher sind die Verbindungen dieser
Erfindung mit der Formel III sehr starke ZHS Beruhigungsmittel, insbesondre Antipsychotica mit hoher Selektivität. Außerdem
weisen die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III eine starke vasodilatatorische Wirkung auf.
In der holländischen Patentschrift 7,304,557 ist das IT-(I-substituierte-3-Pyrrolidinyl)benzamid
und thiobenzamid mit der allgemeinen Formel
beschrieben,(worin R eine Gycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe
oder eine Phenyl-niedere-alkylgruppe bedeutet; R^ bedeutet
ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen
oder eine Phenylgruppe; R„ stellt ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine
Aminogruppe, eine NitrogruppeP ei:·:: Konoalkylaminogruppe, eine
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Dialkylaminogru-ppe, eine Mercaptomethylgruppe, eine Acetamidgruppe,
eine SuIfamoylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe,
eine Benzyloxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe dar;
X bedeutet ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom; η bedeutet einen Wert von null bis 3). Diese Verbindungen besitzen starke
antiemetische Aktivität.
Aus der holländischen Patentschrift kann man ersehen, daß, wenn R in der vorstehenden allgemeinen Formel eine Phenyl-niederealkylgruppe
ist, man eine teilweise Überlappung vom theoretischen Standpunkt mit den Verbindungen dieser Erfindung mit der
Formel III vermuten könnte, worin W eine Gruppierung mit der folgenden Formel darstellt:
R5 R6
Jedoch unter den Verbindungen der allgemeinen Formel in der holländischen
Patentschrift, worin R eine Rienyl-niedere-alkylgruppe
ist, sind als praktische Beispiele in dem Patent nur N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid,'
II-(1 -Benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-phenyl-4-chlorbenzamid,
N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-N-phenylbenzamid
und K-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)benzamid
angegeben, die den Verbindungen der Formel entsprechen, worin R eine Benzylgruppe darstellt.Daher sind dort die Verbindungen
dieser Erfindung mit der Formel III nicht beschrieben. Es gibt dort auch keine praktischen Beschreibungen über die pharmakologischen
Daten dieser Verbindungen in der Beschreibung des holländischen Patentes.
Dies bedeutet, daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III neue Verbindungen sind und nicht in dem holländischen
Patent beschrieben sind. Die Verbindungen., der Erfindung· besitzen
eine bemerkenswerte starke antipsychotische Aktivität im Vergleich mit jener von N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid,
welches als die Verbindung mit der
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stärksten antiemetischen Aktivität gemäß dem holländischen Patent angegeben ist unter Berücksichtigung der vorstehend genannten
Verbindungen, die praktisch dort in den Beispielen angegeben sind.
Zu den Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen Struktur im Vergleich zu den Verbindungen dieser Erfindung mit der Pormel
III gehört das Metoclopramide mit der Pormel
CONKCH0CH0N^ 2 5
OCH, 2 5
Cl ^
OCH, 2 5
Cl ^
welches gut bekannt ist und als Antiemetikum erhältlich ist.
Weiterhin sind bekannt Sulfopiride mit der Pormel
CONHCH9; C J
NH2SO2
(Japanische1 Patentveröffentlichung No. 23,49β/'β9),
Sulfopiride mit der Pormel
CONHCH
^ ^Nx
C2H5SO2.
(Japanische Patentveröffentlichung No. 23,496/'69 und
N-[_2-(Nl-Benzyl-N!-methylamino)äthylJ-3,4,5-trimethoxybenzamid
mit der Pormel
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CONHCHnCH9N-CHp—(Λ
1
1
CIU
nCH9
p—(Λ
—
(Chemical Abstracts, 5£, ρ 11417e( 1959)).
Jedoch haben die Verbindungen dieser Erfindung mit der allgemeinen
Formel III eine bemerkenswert stärkere antipsychotische Aktivität im Vergleich zu diesen bekannten Verbindungen.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der !Formel III können
durch Umsetzen von Benzoesäure mit der Formel I
(worin X, Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben) oder ihrem reaktiven Derivat mit einem Amin mit der Formel
II
(worin R und ¥ die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzen) hergestellt werden.
Als die reaktiven Derivate der Benzoesäure mit der Formel I seien zur Verdeutlichung ein Säurehalid, wie Säurechlorid,
Säurebrornid und dgl.; ein Säureazid; ein üster wie liethylester,
Athylester, p-Nitrophenylester, p-ühlorphenylester etc.; ein
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symmetrisches Säureanhydrid; ein gemischtes Säureanhydrid, wie ein Alkylcarbonatmischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzung
der Benzoesäure (I) und einem Alkylhalocarbonat (z.B. Methylchlorcarbonat,
A'thylchlorcarbonat und Athylbromcarbonat) und einem 1-Iischsäureanhydrid, hergestellt durch Umsetzen der Benzoesäure
(i) und einer Säure (z.B. Alky!phosphorsäure, Alkylphosphoriger
Säule und Schwefelsäure oder ihren reaktiven Derivaten, genannt. Ferner kann ein aktives Amid, wie ein Säureimidazolid
oder Säurepyrrolidid, hergestellt durch Umsetzen von Benzoesäure (I) und Ιϊ,ΐί'-Carbonyldiimidazol, NjN'-Thionyldiimidazol oder
Ν,Ν'-Carbonyldipyrrol und einem Säure-2,4-dimethylpyrazolid,
hergestellt durch Umsetzen des Säurehydrazids der Benzoesäure (i) und Acetylaceton Verwendung finden.
Die Umsetzung zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung
wird praktisch durch Kondensation der Benzoesäure mit der Formel (I) oder ihrem reaktiven Derivat mit einer äquimolaren oder
überschüssigen molaren Menge des Amins mit der !Formel II ausgeführt
.
Wenn die Benzoesäure mit der Formel (I) als freie Carbonsäure vorliegt, kann die Benzoesäure (I) mit dem Amin der Formel II
bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines kondensierenden Mittels, wie
z.B. KjN'-Dicyclohexylcarbodiimid, Titantetrachlorid oder einem
Phosphorhalid (z.B. Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid,
Diathylchlorphosph.it, o-Phenylenchlorphosphit und ilthyldichlorphosphit
umgesetzt werden. Vieiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung durch vorhergehende Umsetzung des Amins mit
der Formel II mit dem Phosphorhalid in einem inerten Lösungsmittel hergestellt werden, wobei das so erhaltene Reaktionsprodukt
dann mit Benzoesäure (I) umgesetzt wird. Beispielsweise wird im Falle der Verwendung des Amins mit der Formel II, v/orin R ein
Y/asserstoffatom ist und das Phosphorhalid Phosphortrichlorid
ist, das Amin (II) zuerst mit etwa 1/2 Mol Phosphortrichlorid in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Ziramer-
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temperatur in G-egenwart einer tertiären Base, wie z.B. Triäthylamin,
Pyridin, Ν,Ιί-Dimethylanilin etc. ,umgesetzt, und dann wird
das so erhaltene ümsetzungsprodukt mit der Benzoesäure (I) in
einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise unter Rückfluß, umgesetzt.
Wenn ein Säurehalid als das reaktive Derivat der Benzoesäure (I)
verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart von Alkali, z.B.
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dgl., oder in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur in Gegenwart
einer tertiären Base, wie Triäthylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin
etc.,ausgeführt, v/enn ein Säureazid als reaktives
Derivat der Benzoesäure (I) verwendet v/ird, wird die Umsetzung gewöhnlich in Wasser unter Kühlen oder bei Zimmertemperatur in
Gegenwart von Alkali, z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc. ausgeführt. Wenn ein ister als das^ Derivat der Benzoesäure (I)
verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, vorzugsweise
unter Rückfluß ausgeführt. V/enn ein symmetrisches Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid, wie z.B. Alkylcarbonatmischsäureanhydrid,als
das reaktive Derivat der Benzoesäure (I) verwendet wird, wird die Umsetzung gewöhnlich in einem
inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen und - soweit erforderlich - in Gegenwart einer tertiären Base,
wie z.B. Triäthylamin, Pyridin, H,N-Dimethylanilin etc., ausgeführt.
Wenn ein aktives Amid als reaktives Derivat der Benzoesäure (I) verwendet wird, v/ird die Umsetzung gewöhnlich in einem
inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen vorgenommen. Zusätzlich kann bei diesen Umsetzungen das reaktive
Derivate · der Benzoesäure (i) mit dem Amin der Formel II
- falls erwünscht - umgesetzt werden, ohne daß es aus seinem Reaktionsgemisch isoliert worden ist.
Das bei der Umsetzung der Erfindung verwendete inerte lösungsmittel
ist ein inertes organisches Lösungsmittel, welches nicht +reaktive
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- 12 - 26Ί3420 ■
an-der Umsetzung teilnimmt. Bevorzugte Beispiele des organischen
Lösungsmittels sind Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform,
Dichlormethan, Dichloräthan etc. Sie können in geeigneter
Weise je nach Natur des verwendeten reaktiven Derivates ausgewählt werden.
Weiterhin können die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III, in der Rr, Rg und/oder R7 eine niedere Alkylthiogruppe
ist, in Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III, in denen R^, Rg und/oder R7 eine niedere Alkylsulfinylgruppe
oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe ist, durch Oxydation
überführt v/erden. Praktisch kann die vorstehend beschriebene Überführung durch Oxydieren der Verbindung unter geeigneten
Bedingungen, ohne die anderen Teile der Verbindung mit" der Formel III zu beeinflussen, in der R5, Rg und/oder R7 eine
niedEre Alkylthiogruppe darstellt, ausgeführt werden. Sin
übliches Oxydationsmittel, wie Wasserstoffperoxid, Kaliumpermanganat,
Kaliummetaperjodat etc. kann verwendet werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III, in denen
Y und Z kombiniert vorliegen, -um die Gruppierung -K=K-KH zu. bilden,
können durch Umsetzen des Amins (Il)mit dem Säurehalid der Benzoesäure (i), in der Y und Z zusammen -K=K-KH- bilden sollen,
bei der die -KH-Gruppe geschützt ist, z.B. durch eine Acetylgruppe und dgl.,hergestellt werden, danach wird die Schutzgruppe
in herkömmlicher Weise, z.B. durch Hydrolyse, entfernt.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel (Hl) können
nach der Herstellung nach üblichen chemischen Methoden isoliert und gereinigt werden, wie z.B. Extraktion, Rekristallisation,
SäulenchromatographiE etc.
Im folgenden Experiment I werden die Verbindungen dieser Erfindung
verglichen mit Chlorpromazine, das ein typisches Antipsychotikum
ist und anderen bekannten strukturellen ähnlichen Verbindungen. Durch das Experiment wird die Reduzierung des apomorphin-stereotypen
Verhaltens geprüft. Experimental ';
Gemäß dem Prüfverfahren von Janssen es al (Arzneim. Forsch.,
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15, 104 (1965)) wurde jede Ratte (männliche Bartratte, 200-250
g) in einen Beobachtungskäfig gebracht. Der Ratte wurde eine Testprobe subkutan verabreicht. Nach 30 Minuten wurde
1,25 mg/kg Apomorphin der Ratte intravenös verabreicht. Nach 5 Minuten, 10 Minuten und 20 Minuten wurden dann die Symptome
stereotypen des apomorphin-induzierten Verhaltens in jedem Fall beobachtet.
Dann wurde aus der Beziehung der Inhibition und der Menge der verwendeten Testprobe -ED™ bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der Tabelle I wiedergegeben.
Testprobe ED50 (g/kg)
Bekannte Verbindungen:
Chlorpromazine 2,5
Metocloprainide 4,1
Sulpiride >100
Sulfopiride 18
N-(1-Cyclohexyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
1,8
N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-3,4,5-trimethoxybenzamid
. ^10 ■
N-[2-(H»-Benzyl-N'-methylamino)äthyfj-3,4,5-trimethoxybenzamid
Verbindungen der Erfindung:
N-[2-(N·-Benzyl-N'-methylamino) äthyl] 4-ar;iino-5-chlor-2-methoxybenzamid 0,54
N-[2-(N·-Benzyl-N'-methylamino) äthyl] 4-ar;iino-5-chlor-2-methoxybenzamid 0,54
Ν-Γ2-(Ν· -Ithyl-N1 -p-methoxyphenylriiethylamino^äthyil
-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzaiaid
0,3
N-J2-(N·-m-Chlorphenylmethyl-N'-äthylamino)-äthylj
4-amino-5~chlor-2-methoxybenzamid . · 0,3
N- (2-(N1-p-Chlorphenylmethyl-N1-äthylamino)äthyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
0,18
N- J2-(N' -Benzyl-N' -äthylaniino) äthyl] -4-araino-5-chlor-2-methoxybenzamid
0,2
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K- J2-(N! -p-Chlorphenylmethyl-lT' -
äthylamino)äthylj -o-äthylsulfonyl-ö-methoxy-
benzamid 0,47
N- [2-(Nf -Athyl-N' -p-fluorphenylmethylamino)-
äthyl} ^-amino-S-chlor-Z-methoxybenzamid 0,18
N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4-ainino-5-chlor-
2-methoxybenzamid 0,22
ET- (-J -p-Chlorphenylme thyl-3-pyrrolidinyl) -4-
amino-5-chlor-2-methoxybenzamid · 0,18
N-(1-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-4-
amino-S-chlor-Z-methoxybenzamid 0,18
N-(1-Benzyl-5-metiiyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-
äth.ylsulfonyl-2-meth.oxybenzainia 0,3
+ Aktivität des reduzierten apomorphin-induzierten
stereotypen Verhaltens.
Aus den Ergebnissen, die in Tabelle 1 angegeben sind, ergibt
sich, daß die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III eine bemerkenswert, starke Aktivität bei der Reduzierung des
apomorphin-induzierten stereotypen Verhaltens im Vergleich
mit Ohlorpromazine auf v/eisen, welches ein typisches Antipsychotikum
ist. Die gleichen Vorteile bestehen auch gegenüber anderen, strukturell ähnlichen Verbindungen. Es ist überzeugend
nachgewiesen, daß-die Verbindungen dieser -Erfindung eine stärkere
ZIiS Beruhigungsaktivität, insbesondere antipsychotische Aktivität bewirken im Vergleich zu diesen bekannten Verbindungen.
Im folgenden Experiment II wurden die Verbindungen dieser Erfindung
mit Ghlorpromazine verglichen, welches ein typisches Antipsychotikum ist, mit einer Untersuchung über die Aktivität
zur Reduzierung des bedingten Reaktionsvermögens und des methamphetamin-induzierten
stereotypen Verhaltens.
a) Aktivität zur Reduzierung des bedingten Reaktionsvermögens: Durch eine Pendelkastenmethode unter Verwendung von Ratten
(Bartratten, männlich, etwa 300 g) wurde eine Testprobe sub-
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kutan ah. die Ratten verabreicht. Hach 30 Minuten vrurde eine
"bedingte Stimulation (Summergerausehe mit längstens 5 Sekunden)
ausgeübt, und dann wurde die Aufhebung der Reaktion beobachtet. Danach wurde aus der Beziehung des Verhältnisses der Inhibi-.
tion der Aufhebung der Reaktion und der Menge der verwendeten Testprobe ED1-Q bestimmt. Zusätzlich wurde eine elektrische Stimulation
(40 Volt Wechselstrom) als eine unwillkürliche Stimulation mittels eines Gitters auf dem Käfigboden längstens für
5 Sekunden auf die Ratten 20 mal pro Tag, 6 Tage lang ausgeübt. Die Ratten, bei. denen das Verhältnis der unterdrückten Reaktion
größer als 80$ war, wurden für das Experiment verwendet,
b) Aktivität zur Reduzierung des methamphetamin-induzierten stereotypen Verhaltens:
Unter Bezugnahme auf die vorstehend genannte Methode von Janssen et al und der Methode von Y/eisman et al (J. Pharmacol. Exp.
Ther., 151, 339(1966)), wurde jede Ratte(männliche Bartratte,
8 Wochen alt) in einen Beobachtungskäfig gebracht, Eine Testprobe
wurde subkutan an die Ratten verabreicht. Nach 30 Minuten erhielten die Ratten 5mg/kg Methamphetamin intraperitoneal verabreicht
und nach 60 Minuten und 90 Minuten wurden die Symptome des methamphetamin-induzierten stereotypen Verhaltens beobachtet.
Aus der Beziehung des Verhältnisses der. Inhibition und der Testprobe wurde SD™ bestimmt.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
Testprobe
ChIorpromazine
N- [^-(N'-Benzyl-N'-methylamino)-
äthylf ^-amino^-chlor^-methoxy
benzamid
N- [2-(1T1 -m-Chlorphenylmethyl-N'-
äthylamino) äthyl] ^-amino^-
2-methoxybenzamid
a)
ED50
(mg/kg)
(mg/kg)
0,8
0,2
BD50 (mg/kg)
3,0
3,0
1,0
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N- j~2- (N1 -p-Chlorphenylmethyl-N' -äthylamino) äthylj-4-amino-5-ölilor-2-metlioxyl)enzamid
0,1 1,0 N-£2-(N^enzyl-N'-äthylamino)äthyI]-4-
amino-S-cnlor^-methoxybenzamid . 0,1· 1,8
N- [2-(Ii1 -p-chlorphenylmethyl-ίΤ1-äthylamino)-äthy]J
^-äthylsulfonyl-ö-methoxybenzamid - 3,0
N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-
2-methoxybenzamid 0,3 0,72
N-(1-p-Chlorphenylmethyl-3-pyrrolidinyl)~4-amino-5-chlor-2-meth.oxybenzamid
0,1
N-(1-Benzyl-5Hnethyl-2-pyrrolidinyl)-4-amino-5~chlor-2-methoxybenzamid
0,18 1,0
N-(1-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-äthylsulfonyl-2-methoxybenzamid
0,3 1,8
Es ist deutlich aus den Resultaten ersichtlich, die in der Tabelle 2 angegeben sind, daß die Verbindungen dieser Erfindung
eine starke Aktivität zur Herabsetzung des bedingten Reaktionsvermögens und des methamphetamin --induzierten stereotypen
Verhaltens besitzen. Außerdem ist festzustellen, daß die Verbindungen dieser ürfindunf eine starke ZHS dämpfende Aktivität,
insbesondere antipsychotische Aktivität besitzen.
Im folgenden Experiment III werden die Verbindungen der Erfindung mit der Formel III mit Chlorpromazine im Experiment über
die kataleptogene Aktivität und akute Toxizität verglichen,
Experiment III
a) Kataleptogene Aktivität:
a) Kataleptogene Aktivität:
Unter Bezugnahme auf die Methode von Curvoisier et al (Psychotropic
drugs, 373(1957)) wurde eine Testprobe subkutan an Mäuse
verabreicht (männlich, ICR, 8 Wochen alt). Nach 30 Minuten
wurden dann die beiden Vorderlippen in erzwungener Stellung an eine horizontale Metallstange von 2 mm Durchmesser in einer
Höhe von 6 cm gebracht. Wenn die Maus sich für 30 Sekunden in diesem Zustand befand, wurde die Aktivität der Maus als positive
kataleptogene Aktivität festgestellt. Aus der Beziehung
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des Inhibitionsyerhältnisses und der Ilonge der verv/endeten
Testprobe wurde ED1-Q bestimmt,
b) Akute Toxizität:
Eine Testprobe wurde an Mäuse (männlich, ICR, 8 Wochen alt) durch eine intravenöse Injektion verabreicht. Dann wurde
durch die Uberlebensrate-Methode bestimmt.
Beide Ergebnisse sind in der Tabelle 3 wiedergegeben.
Tabelle 3 Testprobe
| a) | D) |
| ED50 | EDc0 |
| (mg/kg) | (mg/kg) |
| 10 | 59 |
Chlorpromazine
K- [2-(N' -Benzyl-H · -methylaraino)äthyl]-
4-amino-5-chlor-2-methoxybenzarnid 60 48
H-(1-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinyl-
methyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid 30 49
Aus den in der Tabelle 3 wiedergegebenen Ergebnissen ist ersichtlich,
daß die Verbindungen dieser Erfindung eine geringere kataleptogene Aktivität aufweisen und so das \viederauftreten
des extrapyramidalen Syndroms, welches die Hauptnebenreaktion von Antipsychotika ist, nur gering vorhanden ist. Es ist ferner
festzustellen, daß die Verbindungen dieser Erfindung eine ZNS-Dämpfungsaktivität mit sehr hoher Selektivität, insbesondere
antipsychotischer Aktivität mit sehr hoher Selektivität besitzen.
Die Verbindungen dieser Erfindung mit der Formel III können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Sirup etc., parenteral
durch intramuskuläre Injektion, subkutane Infektion, intravenöse Injektion oder als Suppositorium etc. verabreicht
werden. Die klinische Dosis der Verbindungen beträgt 10-200 mg täglich für Erwachsene bei oraler Verabreichung und 1-150 mg
täglich für Erwachsene bei parenteraler Verabreichung. Die Dosierung kann entsprechend der Kondition und des Alters eines
Patienten angepaßt werden,
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Nun sollen die allgemeinen Verfahren zum Herstellen der Verbindungen
dieser Erfindung beschrieben werden.
Allgemeine Methode A
In 10-30 ml Dichlorinethan werden 0,005 Hole der Benzoesäure mit
der allgemeinen Formel I suspendiert. Dann werden 0,005-0,006 Mole Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu
bilden. Die lösung wird auf eine Temperatur von -10° C bis -40° C abgekühlt. Nach Zugabe von 0,005-0,006 Molen Äthylchlorcarbonat
wird das Gemisch 0,5-2 Stunden gerührt. Dann werden 0,005 -0,006 Mole des Amins mit der Formel II zu dem Gemisch bei der
gleichen Temperatur zugefügt, und es wird 2-3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt« Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch
abgekühlt. Es werden 20 ml 0,5 normale Chlorwasserstoff säure hinzugefügt und das Gemisch gut durchgeschüttelt.
Dann wird die wässerige Schicht von der organischen Schicht getrennt. Die organische Schicht wird zweimal mit je 10 ml Wa sser
extrahiert, und der wässerige Extrakt wird mit der zuvor abgetrennten wässerigen Schicht vereinigt. Die so erhaltene
wässerige Lösung wird mit 10 ml Di chlorine than gewaschen, rait 1 normaler wässeriger Katriumhydroxidlosung alkalisch eingestellt
und dann dreimal mit je 10 ml Dichlorinethan extrahiert.
Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Durch Reinigen des erhaltenen Rückstandes durch Rekristallisation oder Säulenchromatographie wird das hergestellte Benzainidderivat
der Formel III oder sein SaIs erhalten.
Allgemeine Methode B
In 10-30 ml Dichlorinethan werden 0,005 Hole Benzoesäure der
Formel I suspendiert, und 0,005-0,006 Mole Triäthylamin werden zu der Suspension zugefügt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung
wurde auf eine Temperatur von -10° C bis -40° C abgekühlt.
Nach Zugabe von 0,005-0,006 Molen Äthylchlorcarbonat wurde das
Gemisch 0,5-2 Stunden gerührt. Dann wurden 0,005-0,006 Mole des Amins mit der Formel II zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur,
wie vorstehend angegeben, zugegeben. Anschließend v/urde
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0,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Gemisch noch 2-3 Stunden
bei Raumtemperatur weitergerührt. Hach beendeter Umsetzung wurde
das Reaktionsgemisch mit 1 normaler wässeriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen. Es wurde mit Wasser nachgewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert. Nach Reinigung des gebildeten Rückstandes
ffurch Umkristallisation oder Säulenchromatographie wurde das
hergestellte Benzamidderivat der Formel III oder sein Salz erhalten.
In 10-30 ml Dichlormethan wurden 0,005.MoIe Benzoesäure mit der
Formel I suspendiert. Dann werden 0,005-0,006 Mole Triäthylamin zu der Suspension hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung
wird auf eine Temperatur von -10° C bis -40° C abgekühlt.
Nach Zugabe von O,OO5-C,OO6 Molen Äthylchlorcarbonat wird das
Gemisch 0,5-2 Stunden durchgerührt. Danach werden 0,005-0,006 Mole des Amins mit der Formel II zu dem Gemisch bei der gleichen
Temperatur, wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und 0,5 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch noch 2-3 Stunden bei Zirmertemperatur
durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit 1 normaler wässeriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen. Es wird mit Wasser nachgewaschen. Dann v/erden 20 ml 0,5 normale Chlorwasserstoffsäure zu dem Gemisch hinzugegeben
und wird gut durchgeschüttelt. Die gebildete wässerige Schicht wird abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wird mit Wasser
gewaschen, getrocknet, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisieren der gebildeten
Kristalle wird das hergestellte Benzamid- Hydrochlorid der Formel III erhalten.
In ein Gemisch aus 10 ml Hexamethylphosphoramid und 10 ml Dichlormethan
werden 0,004 Mole Benzoesäure der Formel I gelöst und dann 0,0045 Mole Triäthylamin zu der Lösung hinzugefügt.
Das Gemisch wird auf eine Temperatur von -20° G bis -40° C abgekühlt.
Dann wird nach Zugabe von 0,004 Molen Äthylchlorcarbo-
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nat 0,5 Stunden durchgerührt. Es werden 0,004 Mole des Amins
mit der Formel II zu dem Gemisch hinzugegeben und zwar bei der zuvor angegebenen Temperatur. Dann wird das Gemisch weitere 0,5
Stunden bei der gleichen Temperatur durchgerührt und 2 Stunden bei Zimmertemperatur v/eitergerührt. Nach beendeter Umsetzung
wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
etc. angesäuert und dann zweimal mit je 50 ml Wasser extrahiert.
Der Extrakt wird mit wässeriger 1 normaler Natriumhydroxidlöstoig,
auf pH 7 eingestellt. Durch Umkristallisieren der gebildeten Kristalle wird das hergestellte Benzamid der Formel III oder
dessen Salz erhalten.
Durch Anwendung der vorstehend beschriebenen allgemeinen-Methode
A wurde aus 1,01 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und. 1,15 g N-(m-Methoxyplienylmethyl)-N-äthyläthylendiamin, 1,51 g
N-[2-(N1-m-Hethoxyphenylmethyl-N1-äthylamino)äthyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 109-110° C (Umkristallisiert aus ithylacetat).
Schmelzpunkt: 109-110° C (Umkristallisiert aus ithylacetat).
| Elementaranalyse | für | C20H2( | 5N3°3 | Cl: | 10, | I 72 |
| Berechnet: | 61, | 30 | 6 | ,69 | 10, | 65 |
| Gefunden: | 60, | 59 | 6 | ,75 | ||
Durch Anwendung der allgemeinen Methode A wurde aus 1,01 g 4-Amino-5~chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,15 g N-(p-Kethoxyphenylmethyl)-N-äthyläthylendiamin,
1,65 g N-£2-(N'-p-Methoxy
phenylmethyl-N1-äthylamino)äthyl] ^-amino-S-chlor-Z-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 117-119° C (Umkristallisiert aus Ithylacetat).
Elementaranalyse für Cpo^^N-O
Berechnet:
gefunden:
gefunden:
| 61 | ,30 | 6 | ,69 | 10, | 72 |
| 61 | ,22 | 6 | ,77 | 10, | 61 |
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Durch. Anwendung der allgemeinen Methode A wurde aus 1,01 g
4-Amino-5-chlor-2-meth.oxybenzoesäure und 1,17 g N-(o-Chlorphenylmethyl)-N-äthyläthylendiamin,
1,51 g N-£2-(N!-o-Ghlorph.enylmethyl-l·Tl-ä.thylamino)äthylJ-4-aInino-5-ehlor-2-methoxy'-
benzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 110-111° C (Umkristallisiert aus Toluol)
Elementaranalyse für CjnHp-zN^C^Clp:
Berechnet: 57,58 5,85 10,60 Gefunden: 57,93 5,82 1o,71
Durch Anwendung der allgemeinen Methode A wurde aus 1,01 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,17 g N-(m-C!hlor~
phenylmethyl)-N~äthyläthylendiainin, 1,47 g N-[2-(Nl-m-Chlor
phenylmethyl-N1-äthylamino)äthyIj-4-amino-5-chlor-2-methoxy
benzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 128-130° C (Umkristallisiert aus Toluol)
Elementaranalyse für C. J32.TlI-^OpCl2:
C^ Ec/o Nf0
Berechnet: 57,58 5,85 10,60 Gefunden: .57,36 5,82 10,52
Durch Anwendung der allgemeinen Methode A wurde aus 1,01 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,17 g N-(p-Chlorphenylmethyl)-N-äthyläth.ylendiamin,
1,51 g N-{j>-(Nf-p-Chlor
ph.enylmeth.yl-N1 -äthylamino)äthylJ-4-amino-5-chlor-2-methoxy
benzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 127-128° G (Umkristallisiert aus Toluol).
El em ent ar analyse für CjqHp^II^OpClp:
Berechnet: 57,58 5,85 10,60 Gefunden: 57,74 6fO5 10,34
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Durch. Anwendung der allgemeinen Methode A wurde aus 1,01 g '
4-Amino-5-chlor-2-methoxy'benzoesäure und 1,13 g N-Benzyl-N-tert-tutyläthylendiamin,
1,40 g N-j^-tN'-Benzyl-N'-tert-butylamino)äthylj-4-aniino-5-chlor-2-methoxy"benzamid
erhalten. Schmelzpunlct: 134-135 G (Umkristallisiert aus Isopropanol)
| Elementaranalyse | für | C21H28 | TlT IJ I | Cl: | 10 | ,78 |
| H* | 10 | ,43 | ||||
| Berechnet: | 64 | ,69 | 7 | ,24 | ||
| Gefunden: | 63 | ,99 | 7 | ,27 | ||
Durch Anwendung der allgemeinen Methode A wurde aus 1,01 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
und 0,97 g N-(1-Phenyläthyl)-li-methyläthylendiamin,
1,30 g N~[_2-{N'-(1-Phenyläthyl)~
N1 -methylamino) äthylj ^-amino-S-ehlor-^-methoxybenzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 139-140° G (umkristallisiert aus Äthylacetat)
Elementaranalyse für C^qH2,IT^O2Gl:
| Berechnet: | 63 | ,06 | 6 | ,68 | 11 | ,61 |
| Gefunden: | 63 | ,71 | 6 | ,93 | 11 | ,77 |
Durch Anwenden der allgemeinen Methode A wurde aus 1,2' g 3-A'thylsulfonyl~6-raethoxy"benzoesäure
und 1,0 g E-p-Chlorpheiiyl£-
lT-(ß-diäthylaminoäthyl)äthylendiamin, 1,25 g N-^-ClT'-p-Ghlorphenylmethyl-H'-ß-diäthylaminoäthylamino)
äthylj-3-äthylsLilf onyl-6-methoxybenzaniid-Eydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt: 142-144° G
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D?0): Cf(p.p.m.): 1,9-2,4 (9H), 3,0-3,8 (14H), 3,85 (3H), 4,28 (2H), 6,8-8,1 (7H).
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (D?0): Cf(p.p.m.): 1,9-2,4 (9H), 3,0-3,8 (14H), 3,85 (3H), 4,28 (2H), 6,8-8,1 (7H).
Durch Anwendung dor allgemeinen Methode A wurde aus 1,0 g
4-Amino-5-chlor-2-methoxy'benzoesäure und 0,8 g IT-Cyclohexylmethyl-N-methyläthylenäiarain,
0,5 g N- jj2-(IP-Cyclohexylmethy 1-
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Ιϊ1 -methylamino)ät]lylJ-4-εmin.o-5-clllor-2-Iüetl·loxy"ben2laInid erhalten.
Schmelzpunkt: 115-118 G ("Umkristallisiert aus Benzol)
Schmelzpunkt: 115-118 G ("Umkristallisiert aus Benzol)
Elementaranalyse für C^gHpgN^OpCl:
| Berechnet: | 61,09 | 7, | 97 | 11 | ,87 |
| Gefunden: | 60,68 | 8, | 34 | 11 | ,75 |
| Beispiel | 10 |
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,07 g
6-Methoxy-3-methylsulfinyrbenzoe/'und 0,82 g N-Benzyl-N-methyl
äthylendiamin, 1,3 g N-^-(N'-Benzyl-il'-methylaminoJäthylJ-G-methoxy-3-methylsulfinyrbenzamid
erhalten, Schmelzpunkt: 109-110 G (Umkristallisiert aus Isopropanol)
Elementaranalyse für CjqHp/NpO^S:
| Berechnet: | 63 | ,31 | 6 | ,71 | 7 | ,77 |
| Gefunden: | 62 | ,82 | 6 | ,72 | 7 | ,50 |
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,01 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,15 g N-(o-i'iethoxyphenylmethyl)-N-äthyläthylendiamin,
1,55 g N-[_2-(N'-o-IIethoxy
phenylmethyl-KLäthylamino)äthyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenz
amid erhalten,
Schmelzpunkt: 119-120° C (Umkristallisiert aus Toluol)
Elementaranalyse für Cp^H^gN^O^Cl:
Berechnet: 61,30 6,69 10,72 Gefunden: 61,33 6,77 10,77
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,15 g 6-Methoxy-3-methylsulfonylt)enzoesäure und 0,82 g N-Benzyl-N
methyläthylenctiamin, 1,1 g N-^-(N»-Benzyl-N1 -methylamino)-äthylJ-6-methoxy-3-methylsulfonyl'benzaTiid
erhalten,
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Schmelzpunkt: 129-130° G (Umkristallisiert aus einem Gemisch
aus Jsopropaiiol und Methanol) Elementaranalyse für C^gHp.NpO,S:
Berechnet: 60,62 6,43 7,44
Gefunden: 60,81 6,39 7,12
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-raethoxybenzoesäure und 0,9 g N-Benzyl-N-äthyläthylendiamin,
1,3 g N-£2-(N1-Benzyl-N'-äthylamino)äthyl/-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten. Schmelzpunkt: 96-98° C (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Toluol und n-Hexan)
Elementaranalyse für C^qII2-IUOpCl:
Elementaranalyse für C^qII2-IUOpCl:
| Berechnet: | 63 | ,06 | 6 | ,68 | 11 | ,61 | 9 | ,80 |
| Gefunden: | 63 | ,12 | 6 | ,76 | 11 | ,37 | 10 | ,09 |
Eurch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g
4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 0,9 g N-io-IIethylphenylnethyl)-lT~methyläthylendiamin,
1,3 g !!-^-(N'-o-Methylphenylmethyl-lT!-methylamino)äthyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxy-"benzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 118-120 C (Umkristallisiert aus einem Gemisch
aus Toluol und η-Hexan (Volumenverhältnis 2:1)) Elementaranalyse für C.q Hp/N^OpCl:
Cfo R'/o JJ?S Cl^
Berechnet: 63,06 6,68 11,61 9,80 Gefunden: 63,17 6,65 11,53 10,07
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy'benzoesäure und 1,2 g UjN-Bibenzylä-thylendiamin.,
1, 5g N-£2-(N« ,N'-JDihenzylamino)äthyl]-4-amino-
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amid erhalten. Schmelzpunkt: 133 0 (Umkristallisiert aus Toluol)
Elementaranalyse für C2~H2gN,02Cl:
| C | io | Ec/o | 9 | N^ | C | i* | |
| Berechnet: | 68, | OO | 6,18 | 9 | ,91 | 8, | 36 |
| Gefunden: | 67, | 71 | 6,17 | ,72 | 8, | 16 | |
Durch Anwenden der allgemeinen Methode B wurden aus 1,0g
4-Amino-5-chlor-2-methoxy"benzoesäure und 1,2 g N-o-Trifluor
methylphenylmethyl-N-methyläthylendiamin, 1,2 g N-j_2-(N'-o-Trifluormethylphenylmethyl-N1-methylamino)äthyl|-4~amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 14-7-149° C (Umkristallisiert aus Toluol)
Schmelzpunkt: 14-7-149° C (Umkristallisiert aus Toluol)
| Elementaranalyse | für | C19E | 21lI3O2Cl5y | W/o |
| H# | 10,10 | |||
| Berechnet: | 54 | ,88 | 5,09 | 9,76 |
| Gefunden: | 54 | ,75 | 5,19 | |
8,53 8,52
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g 4-Amino-5-ehlor-2-methoxybenzoesäure und 1,14 g N-(p-Chlorphenylmethyl)-N-n-propyläthylendiamin,
1,3 g N-[2-< phenylmethyl-lT'-n-propylamino)äthyl]-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 108-109° C (Umkristallisiert aus Isopropanol) Elementaranalyse für CpQHp[-N^OpCl?:
Ofo Ecß>
W/o
Berechnet: 58,54 6,14 10,24 Gefunden: 58,35 6,20 9,84
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,22 g 3-Athylsulfonyl-6-methoxybenzoesäure und 1,14 g N-(p-C'hlorphenylmethyl]-N-n-propyläthylendiamin,
1,Sg N-[JZ-(N'-p-ChIorphenylmethyl-N1-n-propylamino)äthylj-3-äoxybenzamid-Hydrochlorid
erhalten.
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Schmelzpunkt: 192-193° G (Umkristallisiert aus Methanol)
Elementaranalyse für C22H30N204S C12
| Berechnet: | 53 | ,99 | 6 | ,18 | 5 | ,72 |
| Gefunden: | 53 | ,84 | ,08 | 5 | ,50 |
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy'benzoesäure und 1,07 g H-itthyl-H-(p
methylthiophenylmethyl)äthylendiamin, 1,5 g IT-^-CN'-Äthyl-N
p-methylthiophenylmethylamino)äthylJ-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 125-126° C (Umkristallisiert aus Methanol)
Schmelzpunkt: 125-126° C (Umkristallisiert aus Methanol)
| Elementaranalyse | für G20H2 | :6N3° | 2SC1: | N | 30 |
| Ofo | XXc/ XX /O |
10, | 31 | ||
| Berechnet: | 58,88 | 6 | ,42 | 10, | |
| Gefunden: | 59,40 | 6 | ,79 | ||
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 0,9 g
3-Ä'thylsulfonyl-6-Methoxybenzoesäure und 0,79 g N-(p-Chlorphenylmethyl)-N-äthyläthylendiamin,
1,4 g N-jj'-ÜT'-p-Chlorphenylmethyl-li1-äthylamino)äthylj
-3-äthylsulfonyl-6-methoxybenzamid-Hydrοchlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 165-167° G (Umkristallisiert aus Methanol)
Schmelzpunkt: 165-167° G (Umkristallisiert aus Methanol)
| Elementaranalyse | für | C21H2 | 8N2o | 43C12: | VJl | ,89 |
| Ofo | Ef0 . | VJI | ,93 | |||
| Berechnet: | 53 | ,05 | 5 | ,94 | ||
| Gefunden: | 53 | ,74 | 6 | ,24 | ||
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,14 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,14 g N-(p-Chlorphe
nylmethyl)-li-(isopropyl)äthylendiamin, 1,6 g N-JJZ-(Hf-p-ühlor
phenylmethyl-N»-isopropylamino)äthylj-4-amino-5-chlor-2-meth~
oxybenzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 121° C (Umkristallisiert aus Isopropanol)
Schmelzpunkt: 121° C (Umkristallisiert aus Isopropanol)
Elementaranalyse für β20^"25Κ3°2ύ12:
| 58, | 54 | 6 | ,H | 10 | ,24 |
| 58, | 46 | 6 | ,24 | 10 | ,12 |
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B vnirde aus 0,9 g
3~At1b.ylsulfonyl-6-methoxybenzoesäure und 0,835 g N~(p-Chlorphenylmethyl)-N-isopropyläthylendiamin,
1,6 g lT-[2-(lT'-p-Chlorphenylmethyl^N'-isopropylamino)äthyll-3-äthylsulfonyl-6~methoxybenzamid-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 178-179° C (Umkristallisiert aus Methanol)
Schmelzpunkt: 178-179° C (Umkristallisiert aus Methanol)
| Elementaranalyse | für C | 22H3O | ^2O4 | SGl2: | 5 | ,72 |
| Berechnet: | 53, | 99 | 6 | ,18 | 5 | ,39 |
| Gefunden: | 53, | 23 | 6 | ,38 | ||
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,2 g N-(p-Chlorphenylmethyl)-N-n-butyläthylendiamin,
1,8 g Ν-£2-(ϊΡ -n-Butyl-N'-p-chlorphenylmethylamino)äthylJ-4-amino-5-chlor-2-methoxybenz
amid erhalten.
Schmelzpunkt: 115-116° C ("Umkristallisiert aus Methanol)
Elementaranalyse für GpiH27^^3°2C'L 2:
Berechnet: 59,44 6,41 9,90 Gefunden: 59,27 6,47 9,91
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,2 g 1-(2',4'-Dichlorphenylmethyl)-N-äthyläthylendiamin,
1,6 g N-JJl-(IJ1 -21 ,4'
Dichlorphenylmethyl)-!!1 -äthylamino)äthyll-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 95-96° C (Umkristallisiert aus einem Gemisch
aus Methanol und Äther).
609843/1232
Elementaranalyse für C1nH Ii^OnGl-.:
19 22 3 2 ο
| Berechnet: | 52 | ,98 | 5*15 | 9 | ,75 |
| Gefunden: | 53 | ,00 | 5,29 | 9 | ,84 |
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B vrarde aus 0,9 g
3-Athylsulfonyl~6-methoxybenzoesäure und 0,9 g N-(2f,4'-Dichlorphenylmethyl)-H'-äthyläthylendiamin,
1,5 g N-(J^-(H"1-21 ,4f
Dichlorphenylniethyl)-lIl-äthylamino)äthyl]-3-äthylsulfonyl-6-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 100-101° C (Umkristallisi.crt aus Methanol)
Elementaranalyse für C21H26IT2O
Berechnet: 53,28 5,54 5,92
Gefunden: 53,30 5,61 5,96
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0g
4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 0,93 g N-Äthyl-H-(p
fluorphenylmethyl)äthylendianiin, 1,5 g N- [2-(H1 -äthyl-ll'-pf
luorphenylmethylamino) äthylj -4-amino-5-chlor-2-lnethoxy^3enzamid
erhalten,,
Schmelzpunkt: 127-128° C (Umkristallisiert aus Methanol) Element ar analyse für 0..QH2^Ii-ZO
| Berechnet: | 60 | ,08 | 6, | 10 | 11 | ,06 |
| Gefunden: | 60 | ,50 | 6, | 18 | 11 | ,38 |
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,2 g 3-Athylsulfonyl-ö-methoxybenzoesäure und 1,1 g 2-(N-Benzyl-N-'
methyl)amino-1-phenyläthylamin, 1,0 g H- [2-(H!-Benz3?-l-ii»-
methylamino)-1-phenyläthylJ-3-äthylsulfonyl~6-methoxybenzamid
erhalten, (gereinigt durch Säulenchromatographie) Kernmagnetisches Resonanzspektruin(CDCl^):
J"(p.p.m.): 1,21 (3H, t), 2,30 (5H, s), 2,75 (2H, t),
3,10 (2H, q), 5,55 (211, d), 4,00 (5Π, s),
609843/1232
7,00-8,00 (UH, m)
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1 g A-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
und 1,3 g (N1 -p-ü'ilorphenylmethyl~N'-äthyl)-li-äthyläthylendianin,
2 g IT-/j?-lT»-p~ ;hlorphenylraethyl-l·ίl-äΐhylar^lino)äΐhylJ-K-äthyl-4■-aπlino-5-c:hlor-2-
methoxybenzaraid-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 144-150 C (TJmkristallisiert aus einem Gemisch
aus Isopropanol und Äther)
Elementaranalyse für Cp^HpoH^OpCl^:
Gio K'ß, W/,
Berechnet: 54,73 6,12 9,12 Gefunden: 54,50 6,53 9,08
Durch Anwendung der allgemeinen Methode B wurde aus 1,0 g
4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,0 g H-p-uhlorphenylmethyl-N-(i3-diäthylaminoäthyl)äthylendiamin,
1,4 g N-[2-(H1-p-Ghlorphenylmethyl-lIt-ß-diäthylaininoäthyl)äthyll-4~amino-5-chlor-2-methoxyhenzamid
erhalten.
Schmelzpunlct: 94-95° C (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Schmelzpunlct: 94-95° C (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Benzol und n-Hexan) Elementaranalyse für C^-JiUpli .ΟρΟΙ^:
Berechnet: 59,10 6,90 11,99
Gefunden: 58,85 7,30 11,93
Durch Anwendung der allgemeinen Methode C wurde aus 0,9 g
5~Chlor-2-methoxyt>enzoesäure und 0,82 g N-Benzyl-M-methyläthylendiamin,
1,2 g N- 2-(Nl-Benzyl-N'-methylamino)äthyl -5-chlor
2-methoxybenzamid-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 158-159° G (Umkristallisiert aus Isopropanol)
Elementaranalyse für C18H21N2O2CLIICl:
| 58,54 | W/o | W/o | |
| Berechne-*: | 58,22 | 6,00 | 7,59 |
| Gefunden: | 5,97 | 7,60 | |
6098 4 3/1232
Durch Anwenden der allgemeinen Methode C wurde aus 1,0 g 6-Methoxy-3-methylthiobenzoesäure
und 0}82gN-Benzyl-N-methyläthylendiamin,
1,2 g N- 12-(IV -Benzyl-N'-methylamine» )äthy I] -6-methoxy-3-methylthiobenzamid-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 12^-1250C(Umkristallisiert aus Isopropanol).
Elementaranalyse für C10H2^N2O3S.ECl:
| C% | E% | NSG | |
| Berechnet: | 59,91 | 6,61 | 7,35 |
| Gefunden: | 59,55 | 6,77 | 7,07 |
| Beispiel 32 |
Durch Anwenden der allgemeinen Methode C wurde aus 0,91 g 2,5-Dimetnoxybenzoesäure
und 0,82 g N-Benzyl-N-methyläthylendiar.in,
l,k g N- [2-(N'-Benzyl-N1-methylamino)äthylj-2,5-dimethoxybenzanid
-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: I30 C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Isopropanol und Äther). Elementaranalyse für c-jQH2i!N2°3 'HC1:
| C% | E% | Νίί | |
| Berechnet: | 62,55 | 6,91 | 7,68 |
| Gefunden: | 62,40 | 7,02 | 7,51I |
| Beispiel 33 |
Durch Anwenden der allgemeinen Methode C wurde aus 0,91 g 2,5-Dimethoxybenzoesäure
und 1,07 g N-(p-Chlorphenylmethyl)-N-äthyläthylendiamin, 1,4 g N-Qi-(N'-p-Chlorphenylmethyl-N'-äthylamino)-äthyT}
-2,5-dimethoxybenzamid-Pumarat erhalten.
Schmelzpunkt: 1O2-1O3°C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Aceton und Äther).
609843/1232
Elementaranalyse für C„lH?„No0 Cl:
C% E% U%
Berechnet: 60,76 6,03 6,08
Gefunden: 60,44 6,13 5,87
Durch Anwenden der allgemeinen Methode C wurde aus 1,08 g 5-Chlor-2-methoxy-i(-methylaminobenzoesäure
und 0,82 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamin,
1,15 g N- 2-(N'-Benzyl-N'-methylamino) äthyl]-•5-chlor-2-methoxy-il-methylaminobenzamid-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 213-2l4°C.
| Elementaranalyse für | C19H2^ | -N3O | 2C12: | N 56 | 55 |
| C% | H | % | 10, | 27 | |
| Berechnet: | 57,29 | 6 | ,33 | 10, | |
| Gefunden: | 57,30 | 6 | ,37 | ||
| Massenspektrum (m/e): | |||||
| M+ | 361, | 363 | |||
Durch Anwenden der allgemeinen Methode D wurde aus 0,8*1 g 6-Methoxy-3-sulfamoy!benzoesäure
und 0,6 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamin,
1,2 g N-[2-(N1-Benzyl-N1-methylamino)äthyl]-6-methoxy-3-sulfamoylbenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 2O2-2Ö3°C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Methanol und Isopropanol). Elementaranalyse für C. οΗρ,Ν-.0κ3 :
C% E% N5S
Berechnet: 57,28 6}lH 11,13
Gefunden: 57,^5 6,26 10,87
Durch Anwenden der allgemeinen Methode D wurde aus 0,94 g 6-Methoxy-3-äthylaminosulfony!benzoesäure
und 0,6 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamin,
0,94 g N- [_2-<&f -Benzyl-N'-methylamino)äthyli -6-methoxy-3-äthylaminosulfonylbenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 132-1330C. (Umkristallisiert aus Methanol).
609843/ 1 23?
| für C20 | H27 | 32 | — | 71 | N5S | 36 | |
| Elementaranalyse | C% | N3° | 4S | 77 | 10, | 21 | |
| 59, | 24 | E% | 10, | ||||
| Berechnet: | 58, | 98 | 6, | ||||
| Gefunden: | 6, | ||||||
| Beispiel 37 | |||||||
Durch Anwenden der allgemeinen Methode B wurde aus 1,01 g 4-Amino 5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,0 g 2-Aminomethyl-l-äthyl-5-phenyl-pyrrolidin,
1,8 g N-(l-Äthyl-5-phenyl-2-pyrrolidinylmethyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten. Schmelzpunkt: 187-1880C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Methanol und Isopropanol). Elementaranalyse für C^H-gN-OpCl:
| C% | HJS | N$ . | |
| Berechnet: | 65,02 | 6,76 | 10,83 |
| Gefunden: | 64,44 | 6,80 | 10,73 |
| Beispiel 38 |
Durch Anwenden der allgemeinen Methode B wurde aus 1,01 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
und 1,0 g 2-Aminomethyl-l-benzyl-5-methy!pyrrolidin,
1,5 g N-(l-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinyl-methy:jr
^-amino-^-chlor^-methoxybenzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 136-1370C. (Umkristallisiert aus Isopropanol).
Element ar analyse für C21Hp ,-N-OpCl:
C% E% N%
Berechnet: 65,02 6,76 10,83
Gefunden: 65,00 6,60 10,48
Durch Anwenden der allgemeinen Methode B wurde aus 1,01 g 4-Amino-
5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 0,88 g l-Aminomethyl-2-äthylT-isoindolin,
1,3 g N-(l-Äthyl-2-isoindolinylmethyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: l85-l86°C. (unter Zersetzung) (Umkristallisiert
aus Isopropanol).
609843/1232
- 33 Elementaranalyse für C19H20N O2Cl: 261 342 Ö
| C19H22 | N3O2C | 1: | NA | ,68 |
| C% | H? | 11 | ||
| 63,42 | 6, | 16 | ||
Berechnet:
Gefunden: 63,31 6,11 11,53
Durch Anwenden der allgemeinen Methode B wurde aus 0,9 g 5-Ä'thylsulfonyl-2-methoxybenzoesäure
und 0,76 g 2-Aminomethyl-l-benzyl-5-methylpyrrolidin,
1,5 g N-(l-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-äthylsulfonyl-2-methoxybenzamid-Hydrochlorid
erhalten. Schmelzpunkt: 172-1730C. (Urnkristallisiert aus Äthanol).
Elementaranalyse für C23H-. J^Ojj
C% R% Νί
Berechnet: 59,15 6,69 6,00
Gefunden: 58,92 6,8l 6,3**
Ein Gemisch aus 1 g ^-Amino-S-chlor-^-methoxybenzoesäure, 0,6 g
Triäthylamin und 10 ml Methylenchlorid wurde zu 0,6 g Äthylchlorcarbonat
bei-10bis-l5°C unter Rühren hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gehalten.
Dann wurde 0,9 g N-Benzyl-N-methyläthylendiamin tropfenweise zu
dem Gemisch unterhalb einer Temperatur unter O0C hinzugefügt.
Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit I5 ml 1 normaler Chlorwasserstoffsäure
angesäuertj und dann wurde die wässerige Schicht von der gebildeten
organischen Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und die Waschwässer wurden
mit der zuvor erhaltenen wässerigen Schicht vereinigt. Dann wurde das Gemisch mit 1 normaler wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch
eingestellt. Das Reaktionsprodukt wurde dreimal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Der abgetrennte Extrakt wurde
über Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde aus
einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1,1 g N- |2*-(NT-Benzyl-N-Methylamino)-äthylj -iJ-methoxybenzamid
erhalten.
wasserfreiem
609843/123?
- 31 -
Schmelzpunkt: 119-12O0C. / O I J 4 Z U
| Elementaranalyse fur | C18H22N | 3°2C | 1ί | N£ | ,08 |
| C% | HSS | 12 | ,95 | ||
| Berechnet: | 62,15 | 6, | 37 | 11 | |
| Gefunden: | 61,78 | 6, | 52 | ||
| Beispiel 42 | |||||
Ein Gemisch aus 0,9 g N- [2-(N1-Äthyl-N'-p-methylthiophenylmethylamino)äthylj-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
und 1,5 ml 30%iger Wasserstoffperoxidlösung wurde in 10 ml Essigsäure eine
Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit wässeriger
Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt und zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Chloroforms wurden 0,9 g N- JJ- (N1 -Äthyl-N1 -p-methylsulfin;?!-
phenylmethylamino)äthyl] -Jl-amino-^-chlor^-methoxybenzamid erhalten.
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl ):
Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl ):
Cl 't: 1,84 (m, IH -COlS-), 1.92 (s, IH ^ ΥΎ~ ),
3 01 2,44 (s, 4H, -HQ-S-CH3), 3,60 (3, IH ^^A* ),
P ■ OCH
5,26 (Bande s, 2H; ^ XjT ~ )i 6^ (sf 3H^ ^Q^3),
wi H ι
ΛΠΤΤ
OCH5
/2O
6,34 (s, 2H -Nv ~ ), 6,5 (m, 2H -NKCKOCHON<),
NCH2CH3 -^ 2
609843/1232
7,31 (s, 3H, -SCH, ), 7,5 ( · 4H1 ΟΗ?Μ<°"2" ),
8,94 (t, 3H, N
Ein Gemisch aus 0,9 g N-ji-CN'-Äthyl-N1-p-methylthiophenyl-methylamino)äthyl!-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
und 1,5 ml 30%igem. Wasserstoffperoxid wurde in 10 ml Essigsäure 24 Stunden bei Zimmertemperatur
durchgerührt.
Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch wie in Beispiel
42 angegeben behandelt. Es wurden 0,95 g N-[2-(N'-Äthyl-N!-
p-methyl-sulfonylphenylmethylamino)äthylj -4-amino-5~chlor-2-methoxybenzamid
erhalten Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl-):
0 η-ι 1,9 (m, IH -COIiH- ), 7,0 (s, 3H1 -S-CH3),
2JvH 1,96 (B1 IH, ΗΙΙοθΐώ' 7'4 ( 4H' -CH2
OCH, · ^
2,36 (m, 4H, -<f\-5-CH.), 8,95 (t, 3H1 N^ 2 ),
0 CH2CH3
Cl
3,64 (ε, IH, 2^TX* ), 5,37 (Bandes, 2H1^ XX )
~ OCH3
6,16 (β, 3H1 2Uk/ ). 6,33 (β, 2H, -N<_/^W ),
OCH^
609843/1232
Massenspektrum (m/e): 439, Ml (K+).
In 10 ml Dichlormethan wurden 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurden 0,84 rcl Triäthylamin zu der
Suspension hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von -200C bis -40°C wurde 0,53 ml
Athylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung gegeben und anschließend
wurde 30 Minuten durchgerührt. Dann wurde 0,84 g N-Äthyl-N-furfuryläthylendiamin
zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur^ wie vorstehend angegeben, hinzugefügt und 30 Minuten
durchgerührt. Dann wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter umsetzung wurde das Reaktionsgemisch
zweimal mit je 5 ml wässeriger 1 normaler Natriumhydroxidlösung
gewaschen und mit Wasser nachgewaschen. Es wurde über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurde 1,7 g N- 2-(N1-
—I I
A'thyl-N' -furfurylamino)äthyll -ii-amino-5-chlor-2-methoxy_>.benzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 109°C (Umkristallisiert aus Isopropanol)
| E lerne nt ar analyse, fur | f~\ TT "KT \y Xi X* |
3O3Cl: | N^ | ,94 |
| C% | E% | 11 | ,90 | |
| Berechnet: | 58,04 | 6,30 | 11 | |
| Gefunden: | 57,75 | 6,20 | ||
| Beispiel 45 | ||||
In 2O-3O ml Dichlormethan wurden 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Es wurde 0,83 ml Triäthylamin zu der Suspension zugefügt, um eine Lösung zu bilden.
Nach Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von -10°C bis -200C
wurde 0,37 ml Athylchlorcarbonat zu der Lösung hinzugefügt}und .
dann wurde 2 Stunden durchgerührt. Danach wurde 0,99 g N-Äthyl-N-(pyridin-2-yl)methyl-äthylendiamin
zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Stunden
bei Zimmertemperatur weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt,und es wurden 20 ml 0,5
609843/12 3?
normale Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch zugefügt und gut durchgeschüttelt. Danach wurde eine gebildete wässerige
Schicht von der organischen Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde zweimal mit je 10 ml Wasser extrahiert. Die wässerigen
Extrakte wurden mit der wässerigen Schicht vereinigt. Das Gemisch wurde mit 10 ml Dichlormethan gewaschen und mit 1 normaler
wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt. Dann wurde das Gemisch dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extra-^
hiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der
Rückstand wurde mittels Silikagelsaulenchromatographie unter Verwendung
einer Mischung aus Chloroform und Äthanol als Eluierlösung gereinigt. Es wurde 0,85 g N-[^-[N'-Äthyl-N1-(pyridin-2-yl)-methylaminojäthyl
-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid erhalten. Schmelzpunkt: 100-1010C.
Elementaranalyse für CgH^N^OpCl:
Elementaranalyse für CgH^N^OpCl:
C% . E% N%
Berechnet: 59,58 6,39 15,44 Gefunden: 59,02 6,44 15,02
Ein Gemisch aus 1,50 g Methyl-2-methoxy-4,5-azimidobenzoat und 1,54 g N-p-Chlorphenylmethyl-N-äthyläthylendiamin wurde in 7,5 ml
Toluol für 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch
wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 10 ml 1 normale Chlorwasserstoffsäure wurde hinzugefügt und danach wurde durchgeschüttelt.
Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und der pH-Wert wurde mit wässeriger Natriumhydroxidlösung auf pH 8 eingestellt.
Die Niederschläge oder einjb'liges gebildetes Material wurden zweimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte
wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Es wurden 1,45 g kristallines
N-^a-CN'-p-Chlorphenyl-methyl-N'-äthylaminoiäthyJ^ -2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 129-131°C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Äthanol und Wasser in Nadeln).
609843/1232
| - 38 - | N# | ,06 |
| 5°2C1: | 18 | ,98 |
| E% | 17 | |
| 5,72 | ||
| 5,77 | ||
Elementaranalyse für C H3
C%
Berechnet: 58,84
Gefunden: 59,33
Gefunden: 59,33
In 20 ml Diehlormethan wurde 0,8 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurde 0,61 ml Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach dem Abkühlen
auf eine Temperatur von -200C bis -25°C wurde 0,42 ml Äthylchlorcarbonat
tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde
eine Lösung von 0,7 g 4-Amino~2-äthyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 5 ml Diehlormethan tropfenweise zu dem Gemisch bei der
gleichen Temperatur hinzugefügt. Dann wurde 30 Minuten durchgerührt.
Es wurde dann noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit
Wasser gewaschen, mit verdünnter wässeriger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser nachgex?aschen. Das Lösungsmittel wurde
getrocknet und unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene
ölige Material kristallisierte nach kurzer Zeit aus. Die gebildeten Kristalle wurden aus Isopropanol umkristallisiert. Es
wurde 1,25 g weisses kristallines N-(2-A'thyl-l,2,3,ii-tetrahydro-4-isochinolyl)-U-amino-5-chlor-2-methoxji-Ibenzamid
erhalten. Schmelzpunkt: l8l°C.
Elementaranalyse für
Elementaranalyse für
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
In 20 ml Diehlormethan wurde 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der Lösung
auf eine Temperatur von -200C bis -25°C wurde 0,55 ml Äthylchlorcarbonat
tropfenweise zu der Lösung gegeben, danach 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde eine
609843/1232
| C% | H | % | N# | 68 | Cl | % |
| 63,42 | 6 | ,16 | 11, | 84 | 9, | 85 |
| 63,33 | 6 | Al | 11, | 10, | 17 | |
Lösung von 1,0 g l-(2-Aminoäthyl)-2-phenylpyrrolidin in 5 ml
Dichlormethan tropfenweise zu der Lösung bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Dann wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch
wurde noch eine Stunde bei Zimmertemperatur durchgerührt. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung
wurden 20 ml 10#ige wässerige Chlorwasserstoffsäurelösung zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt. Das Gemisch wurde durchgeschüttelt.
Dann wurde die gebildete wässerige Schicht abgetrennt. Die Schicht wurde mit einer kleinen Menge Chloroform gewaschen.
Dann wurde mit 20$iger wässeriger Natriumhydroxidlosung
alkalisch eingestellt, wobei sich Kristalle bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet
und aus Isopropanol umkristallisiert. Es wurde 1,3 g N- J2-(2-Phenylpyrrolidino)äthyl| -JJ-amino^-chlor^-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 170-1710C
Elementaranalyse für
Schmelzpunkt: 170-1710C
Elementaranalyse für
| C20 | H24 | N3O2 | Cl: | M | 24 | C | ije |
| C% | H | % | 11, | 10 | 9 | ,48 | |
| 64, | 25 | 6 | 11, | 9 | ,98 | ||
| 63, | 98 | 6 | |||||
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
In 20 ml Dichlormethan wurde 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxyben~ zoesäure suspendiert, und dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der
Suspension hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. Nach dem Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von -200C bis -25°C wurde
0,55 ml Äthylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung gegeben. Dann wurde für 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt.
Dann wurde eine Lösung von 0,8 g 2-(2-Aminoäthyl)-isoindolin in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zu der Lösung bei der
gleichen Temperatur hinzugefügt. Danach wurde 30 Minuten durchgerührt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen
gelassen. Es wurden Kristalle gebildet. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Dann wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 1,3 g N-\2-(2-Isoindolinyl)äthyl) -Jloxybenzamid
erhalten.
609843/1232
Schmelzpunkt: 229-23O°C.
Elementaranalyse für C.^H J 0 Cl:
C% E% N# Cl?
Eerechnet: 62,51 5,83 12,15 10,25
Gefunden: 62,18 5,69 11,85 10,64
In 20 ml Dichlormethan wurden 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach dem Abkühlen
der Lösung auf eine Temperatur von -20 C bis -25 C wurde 0,55 ml Ä'thylchlorcarbonat tropfenweise zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt.
Es wurde weitere 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde eine Lösung von 0,9 g 2-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zu der Lösung bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Es wurde
30 Minuten durchgerührt. Dann wurde noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur durchgerührt. Nach beendeter Umsetzung wurde 20 ml lO^ige
wässerige Chlorwasserstoffsäure zu dem Reaktionsgemisch hinzugefügt
und gut durchgeschüttelt.
Danach wurde die gebildete wässerige Schicht abgetrennt und mit einer kleinen Menge Chloroform gewaschen. Es wurde mit 20£igerwässeriger
Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges Material gebildet wurde, welches alsbald auskristallisierte.
Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde aus Dimethylformamid
umkristallisiert. Es wurde 1,3 g weisses kristallines N- [2-(l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-äthylj-4-2-methoxybenzamid
erhalten.
Schmelzpunkt: 227°C.
Elementaranalyse für C10H00N,O0Cl:
Schmelzpunkt: 227°C.
Elementaranalyse für C10H00N,O0Cl:
| C% | 42 | H% | 16 | NSS | ,68 | Cl | % | |
| Berechnet: | 63, | 28 | 6, | 16 | 11 | ,71 | 9 | ,85 |
| Gefunden: | 63, | 6, | 11 | 10 | ,09 | |||
609843/123 2
In 20 ml Dichlormethan wurde 1,1 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. Nach dem Abkühlen
der Lösung auf eine Temperatur von -20°C bis -25°C wurde 0,55 ml Äthylchlorcarbonat zu der Lösung unter Rühren hinzugefügt.
Es wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Danach wurde eine Lösung von 0,97 g l-Benzyl-3-aminopyrrolidin
in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zu dem Gemisch bei der
gleichen Temperatur hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei der gleichen
Temperatur durchgerührt. Das Gemisch wurde über Nacht stehen gelassen bei Zimmertemperatur. Nach beendeter Umsetzung wurde das
Gemisch mit Wasser, verdünnter wässeriger Natriumhydroxidlösung und dann mit Wasser nachgewaschen. Es wurde getrocknet^und das
Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Äther verrieben,
um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt^
mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und au3+ Gemisch
aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Es wurde 1,2 g weisses kristallines N-(l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid
erhalten. +einem
Schmelzpunkt: 116-118°C.
Elementaranalyse für C.qHppN^O^Cl:
Schmelzpunkt: 116-118°C.
Elementaranalyse für C.qHppN^O^Cl:
Berechnet:
Gefunden:
Gefunden:
In 30 ml Dichlormethan wurde 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension dazugefügt, um eine Lösung zu bilden. Nach dem Abkühlen der
Lösung auf eine Temperatur von -200C bis -25°C wurde 0,55 ml
Äthylchlorcarbonat zu der Lösung unter Rühren gegeben. Es wurde 1 Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann wurde
eine Lösung von 0,95 g 3-Amino-l-benzyl-piperidin in 5 ml Dichlormethan
tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Das Gemisch wurde dann 30 Minuten bei Zimmertemperatur
609843/1232
| c% | 42 | E% | N% | ,68 | Cl# |
| 63, | 24 | 6,16 | 11 | ,48 | 9,85 |
| 63, | 5,92 | 11 | 10,13 | ||
weiter gerührt. Mach beendeter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser^ verdünnter Natriumhydroxidlösung und Wasser
aufeinanderfolgend gewaschen. Es wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum
gebildeten öligen Rückstand wurde eine kleine Menge Äther hinzugegeben, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1,6 g N-(l-Benzyl-3-piperidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 165 C.
aufeinanderfolgend gewaschen. Es wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum
gebildeten öligen Rückstand wurde eine kleine Menge Äther hinzugegeben, um Kristalle zu bilden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert. Es wurden 1,6 g N-(l-Benzyl-3-piperidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 165 C.
| Elementaranalyse | für C20 | 'H24i | S°2 | Cl: | 11, | 24 | C | 1% |
| C% | E% | 11, | Ol | 9 | ,48 | |||
| Berechnet: | 64, | 25 | 6, | 47 | 9 | ,78 | ||
| Gefunden: | 63, | 95 | 6, | 55 | ||||
| Beispiel 53 | ||||||||
In 30 ml Dichlormethan wurde 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxy~
benzoesäure suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von -20 C bis -25°C wurde 0,55 ml
Äthylchlorcarbonat zu der Lösung unter Rühren gegeben. Es wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,1 g 3-Arnino-l-p-chlor phenylmet hy !pyrrolidin in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch mit lO^iger wässeriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 40$iger wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges
Material gebildet wurde. Das gebildete ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine kleine Menge Äther wurde zu dem gebildeten öligen Rückstand hinzugefügt, wobei Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert.
benzoesäure suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension gegeben, um eine Lösung zu bilden. Nach Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur von -20 C bis -25°C wurde 0,55 ml
Äthylchlorcarbonat zu der Lösung unter Rühren gegeben. Es wurde eine Stunde bei der gleichen Temperatur weitergerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,1 g 3-Arnino-l-p-chlor phenylmet hy !pyrrolidin in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugegeben. Es wurde noch 30 Minuten bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach beendeter Umsetzung
wurde das Reaktionsgemisch mit lO^iger wässeriger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wurde mit 40$iger wässeriger Natriumhydroxidlösung alkalisch eingestellt, wodurch öliges
Material gebildet wurde. Das gebildete ölige Material wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen
und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde von dem Rückstand unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine kleine Menge Äther wurde zu dem gebildeten öligen Rückstand hinzugefügt, wobei Kristalle gebildet wurden. Die Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan umkristallisiert.
609843/1231
Es wurde 1,5 g N-(l-p-Chlorphenylmethyl-3-pyr"rolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methöxybenzamid
erhalten.
| Schmelzpunkt: 109 | °C. | C19H21N | 3O2C12: | Ng | ,66 | Cl | % |
| Elementaranalyse | für | C% | E% | 10 | ,60 | 17 | ,98 |
| 57,88 | 5,37 | 10 | 18 | ,02 | |||
| Berechnet: | 57,66 | 5,24 | |||||
| Gefunden: | |||||||
| Beispiel 54 | |||||||
In 30 ml Dichlormethan wurde 1,0 g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure
suspendiert. Dann wurde 0,75 ml Triäthylamin zu der Suspension hinzugefügt, um eine Lösung zu bilden. Nach dem Abkühlen
der Lösung auf eine Temperatur yon -20°C bis -25°C wurde O,.55 ml Äthylchlorcarbonat zu der Lösung unter Rühren hinzugegeben.
Es wurde noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,1 g 3-Amino-l-p-methoxyphenylmethy!pyrrolidin
in 5 ml Dichlormethan tropfenweise zu dem Gemisch bei der gleichen Temperatur hinzugefügt. Es wurde 30 Minuten
bei der gleichen Temperatur durchgerührt. Dann ließ man das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Nach beendeter
Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter wässeriger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser
gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es wurde 1,5 g öliges Material erhalten. Der Rückstand wurde in 5 ml Methanol aufgelöst. Zu der
Lösung wurde 0,5 g Fumarsäure gegeben. Die Lösung wurde erhitzt, um die Fumarsäure aufzulösen. Dann ließ man die Lösung zum
Kristallisieren stehen. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert. Es wurde
1,4 g N-(l-p-Methoxyphenylmethyl-3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-.
2-methoxybenzamid-Fumarat erhalten.
Elementaranalyse für C20H214N3O3CLCi1H11O4:
Elementaranalyse für C20H214N3O3CLCi1H11O4:
C% H% N%
Berechnet: 56,97 5,58 8,31 7,01 Gefunden: 56,76 5,51 8,56 6,67
609843/1232
Ein Gemisch aus 2,0 g l-Acetyl-5-chlorcarbonyl-6-raethoxyv>benzotriazol
und 1,5 g 3-Amino-N-benzy!pyrrolidin wurde durchgerührt
in 15 ml Methylethylketon für 2 Tage. Nach dem Abdestillieren
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Gemisch aus 2,63 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 15 ml Äthanol
zu dem Rückstand hinzugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Dann wurde Äthanol unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der gebildete Rückstand wurde in 70 ml Wasser aufgelöst.
Die wässerige Lösung wurde zweimal mit je 50 ml Chloroform gewaschen und auf etwa pH 7 mit vmsseriger Natriumhydroxidlösung
eingestellt. Es wurde 1,2 g N-(l-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid
als Niederschlag erhalten. Schmelzpunkt: 149-15O0C (Umkristallisiert aus Äthanol, farblose
Prismen)
Element ar analyse für ciqH2iNt5O2 :
Element ar analyse für ciqH2iNt5O2 :
C% E% U%
Berechnet: 64,9^ 6,02 19,93
Gefunden: 64,86 6,02 19,91
Es wurde wie im"Beispiel 55 angegeben gearbeitet. Es wurden jedoch
2,0 g l-Acetyl-5-chlorcarbonyl-6-methoxybenzotriazol und 1,65 g 3-Amino-N-benzylpiperidin umgesetzt. Es wurden 1,8 g
N-(l-Benzyl-3-piperidinyl)-2-methoxy-4,5-azimidobenzamid-Hydrochlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 1O8-1O9°C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Schmelzpunkt: 1O8-1O9°C. (Umkristallisiert aus einem Gemisch aus
Äthanol und Wasser, farblose Nadeln). Elementaranalyse für Cp0H2hNj-O-Cl:
C J6 E% N 56
Berechnet: 59,77 6,02 17,43
Gefunden: 60,09 5,75 17,32
Es wurde nach, der allgemeinen Methode A unter Verwendung von
0»85 g 5-Chlor-4-dimethylaaiino-2-methoxybenzoesäure und 0,65 g
3-Amino-1-benzylpyrrolidin umgesetzt und aufgearbeitet. Es wur-
609843/1 232
de 0,8 g K-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-4-d.imethylamino-2
raethoxybenzamid erhalten.
Schmelzpunkt: 85-860G
Elementaranalyse für Cp^HpgN^O
Elementaranalyse für Cp^HpgN^O
Berechnet: 65,02 6,76 10,83 Gefunden: 64,87+ 6,68 10,44
Massenspektrum (m/e) : M 387, 389
Es wurde nach der allgemeinen Methode G unter Verwendung von 1 »7 g 5-Chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzoesäure und 1,4 g
3-Amino-1-"benzylpyrrolidin umgesetzt un1·. aufgearbeitet, Es wurde
2,1 g N-(1-Benzyl-3-pyrrolidinyl)-5-chlor-2-methoxy-4-methylaminobenzamid-Hydrοchlorid
erhalten.
Schmelzpunkt: 124-1250G
Blement-aranalyse für Cp^HpcN^O
Blement-aranalyse für Cp^HpcN^O
| 58,54 | 6,14 | Wo | |
| Berechnet: | 58,20 | 6,48 | 10,24 |
| Gefunden: | 9,85 | ||
Massenspektrum (m/e): M 373, 375
609843/ 1232
Claims (1)
- - 46 -P at e ntansp riicheworin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt; X eine niedere Alkoxygruppe bedeutet; Y ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine mono- oder di-niedere Alkylaminogruppe ist; Z ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe, eine Sulfamoylgruppe oder eine niedere AlkyIsulfamoy!gruppe darstellt; Y und Z kombiniert als die Gruppierung -N=N-NH- vorliegen; und W eine Gruppe mit der Formel.R,CH - CH - N - CHI ί I IR1 R2 R3 R4R5*6 »CH-R^ , oderist, worin A eine Pheny!gruppe, eine Cyclohexylgruppe, eine Furylgruppe oder eine Pyridylgruppe darstellt; R15R2 und R1. ,die gleich oder verschieden sind, bedeuten jedes ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe; R_ bedeutet eine niedere Alkylgruppe, eine Phenyl- niedere -alkylr gruppe oder eine di-niedere Alkylamino- niedere -alkylgruppe; Rj-, R/- und R„, die gleich oder verschieden sindjbedeuten jedes ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alkylthiogruppe, eine niedere Alkylsulfinylgruppe, eine niedere Alkylsulfonylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe; Rg bedeutet eine niedere Alkylgruppe und η den Wert 1 oder 2,609843/12 32eine l-Äthyl-S-phenyl^-pyrrolidinylmethylgruppe, eine 1-Äthyl-2-isoihdolinylmethylgruppe, eine 2-A'thyl-l,2,3,iJ-tetrahydro-4-isochinolylgruppe, eine 2-(2-Phenylpyrrolidino)äthyl-■ gruppe, eine 2-(2-Isoindolinyl) äthylgruppe oder eine 2-(1,2, 3,4~Tetrahydro-2-isochinolyl)äthylgruppe und ihre pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze.2. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der Formel./RCON =X CH - CH - N - CHI IIIR1 R2 R3 Rworin R, X, Y, Z, A, R., Rp, R,, R1,, Rr, Rg und R„ die schon genannte Bedeutung haben und ihre pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze.3. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der Formel
CH - N - CH I I I R2 R3 R4 worin R, X, Y, Z, R1, R2, R , R11, R1-, Rg und R„ die schon genannte Bedeutung haben und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.M. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der FormelCONHCH5CH2N-CH2609843/ 1 232worin Y! ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-niedere Alkylaminogruppe darstellt; Z' ein Halogenatom oder eine Äthylsulfonylgruppe bedeutet, R ' eine niedere Alkylgruppe is.t; und Rq ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe darstellt und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze.5. N- 2-(N'-Benzyl-N'-methylamino)äthylj-4-amino-5~chlor-2-methoxybenzamid.6. N- \2- (N' -Benzyl-M1 -äthylamino)äthylj -il-ami methoxybenzamid.7. N- 2-(N'-p-Chlorphenylmethyl-N'-äthylamino)äthyl] -4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid.8. N- 2-(N'-Äthyl-N1-p-methoxyphenylmethylamino)äthyIj-^-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid.9. N- 2-(N1-Äthy1-N-p-fluorphenylmethylamino)äthy1 -ü-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid.10.N-|2-(N'-p-Chlorphenylmethyl-N'-äthylamino)äthylj-3-äthyisulfonyl-6-methoxybenzamid.ll.Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der FormelR
i0H2)[ 02)aworin R, X, Y, Z, Rh, R(-» Rg» R7 und η die schon genannte Bedeutung besitzen und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze.609843/ 1 23212. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der Formelworin Y ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine mono- oder di-niedere Alkylaminogruppe; Z" ein Halogenatom oder eine Ä'thylsulfonylgruppe ist; und R„ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe* darstellt; Y und Z" zusammen die Gruppierung -N=N-NH- bilden und ihre pharmazeutisch verträglichen nichttoxischen Salze.13. N-(l-p-Chlorphenylmethyl-3~pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid.14. N-(l-Benzyl~3-pyrrolidinyl)-4-amino-5-chlor-2-methoxybenzamid.15. Benzamidderivate mit der Formel/R O-N-CHworin R, X, Y, Z, R1., R , Rg, R„ und Rg die schon genannte Bedeutung haben und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze.16. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der FormelCONHCHworin Y1, Z' und Rq die gleiche Bedeutung wie im Anspruch609843/1232haben und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze.17. N-(l-Benzyl-5-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-4-amino~5~chlor-2-methoxybenzamid.18. N- (1-Eenzyl-5-methyl-2-pyrrolidiny!methyl)-5-äthylsulfony1-2-methoxybenzamid.19. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der Formelviorin W eine l-£thyl-5~phenyl-2-pyrro±dinylmethylgruppea eine l-Äthyi-2-isoindolinylmethylgruppe, eine 2-Äthy1-1,2, 3,4-tetrahydro-4-isochinolylgruppe, eine 2-(2-Pheny!pyrrolidino )äthylgruppe, eine 2-(2-Isoindolinyl)äthylgruppe oder eine 2-(l,2,3*^-Tetrahydro-2-isochinolyl)äthylgruppe; und R, X, Υ und Z die schon genannte Bedeutung haben und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Salze.20. Benzamidderivate nach Anspruch 1 mit der Formel qq ^jj ,yf•ci-worin W die gleiche Bedeutung wie in Anspruch I9 hat und ihre pharmazeutisch zulässigen nichttoxisuhen Salze.21. Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genann ten Benzanidderivate, dadurch gekennzeichnet, daß Benzoe säure mit der Formel ICOOH609843/1232(worin X, Y und Z die schon genannte Bedeutung besitzen) oder ihr reaktives Derivat mit einem Amin mit der !Formel II(worin R und W die schon genannte Bedeutung haben) unter kondensierenden Bedingungen umgesetzt werden und gegebenenfalls das Kondensationsprodukt durch Zugabe einer pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Säure in sein Säureadditionssalz überführt.22. Verfahren zur Herstellung der im Patentanspruch 1 genannten Verbindungen, in denen R,-, Rg und/oder R7 eine niedere Alkylsulfinylgruppe oder eine niedere Alkylsulfonylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der im Patentanspruch 1 genannten Formel, bei der R,-, Rg und/oder R7 eine niedere Alkylthiogruppe ist, mit einem Oxydationsmittel behandelt wird.23. Verwendung der in den Ansprüchen 1 bis 20 genannten Benz-, amidderivate sowie ihrer pharmazeutisch zulässigen nichttoxischen Säureadditionssalze als Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen zur Herstellung von . Arzneimitteln mit antipsychotischer Aktivität.ORIGINAL INSPiCTED609843/1232
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| JP15783575A JPS5283365A (en) | 1975-12-27 | 1975-12-27 | Synthesis of novel 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid amide deriva tives |
| JP15639475A JPS5283347A (en) | 1975-12-29 | 1975-12-29 | Synthesis of novel n-aminoethyl-benzoic acid amide derivatives |
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| DE (1) | DE2613420C2 (de) |
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