DE2038919A1

DE2038919A1 - Neue 3-Amino-delta?-pyrazolinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2038919A1
Application number: DE19702038919
Authority: DE
Inventors: Judit Eroedi; Bako Frzsebet Dr Molnar Geb; Kalman Dr Harsanyi; Gergely Heja; Dr Bodnar Janoss Bodrog Istvan; Dezsoe Dr Korbonits; Kalman Takaes
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1969-08-07
Filing date: 1970-08-25
Publication date: 1971-02-18
Also published as: SU464998A3; CS235251B1; FR2068471A1; PL93795B1; FR2068471B1; IL35053A; NL7011702A; DE2038919C2; JPS4942509B1; YU201378A; CA954518A; CH558364A; YU4376A; PL84079B1; CS225004B1; IL35053A0; NL171445B; BE754582A; AT296283B; YU34998B

Description

Patentanwalt Dr.-Ing..1.'.7.Lot ^er/ios, oöOO Prank fur ö/

Annastr.19

JHINOIN GYOJYSZJH- Es 73GYI]SZ^I TJ.ü» JKi]X GYARA

1τ5, ϊί

Neue 3-Amino-^-pyrasollnderivate und Verfahren »ur Herstellung derselben

Die Erfindung betriff £ ein Verfahren aur Herstellung ▼on substituierten 3-Aaino-^-pyrazolinderivateru Die »eisten erfindungegemäss herstellbaren Verbindungen sind neue Derivate und die Erfindung besieht sich ebenfalls auf diese neuen Verbindungen· 2

Bs ist bekannt, dass einige ^-Aaino-^-pyrazolinderirate in der photographischen und pharnsseutisohen Industrie angewendet werden können· Diese Verbindungen können durch intramolekularen Ringschluss von f-OyanoÄthy 1-hydrazinen hergeetellt werden· Im BtaM Mr Technik beschriebene sämt-

77/154.Alt.

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Hohe ^λ· ■·; rnhro^: boniiwn avf <^m ol.· Ir «a Jjlrixtp uiM »i<"llf>n verscht^i'sno M'*ltf Jkafciuni'i- diofj.ir Method« d»r. (U,i I¹'«»not Nr. r',7.6..¹ZjB₁ f«»-.i.tlac».iMi Jitunt Hm. 77t>.}22 uml <>7'J.&7n, ZeUiTuCOHOMe₁J,Ilia, 26, 3132 /WjCt/, £), 4^f)Ü /VV*)/, Ann. Ohim, /jtoma/ 56, 352 /!%("»/, O.A. 6^3, 2344b», Ohem»Ö«r* 2§i >77 /1965/» J^Chem.ßoc, /London/ l^Ül 40Bf I^ 34?Ο· Stirn ti icho bekannte Varfahryninrarlanfcen sind luMuroh gekennzeichnet, dass die M^HR2**^B;'^Ln<*^un8 den Jty ι uz, öl J η fing«· vor loteten Reaktionsschritt der E^nathew ^,eblld«b wird·

Verfahren iat jedoch nicht ganz «InüauMK, Hol der Umootzung von Lrjlbydrazinen und AcrylniVt'Hun, b»w* doren DorLvaten sind Tbeid© Stickatoffatome d«r L-*)υktionsfähig und deshalb scwol Keaktionen ntattfinden könnön» Dia gewtinechten l-EolindoriTate können deishalb mit 1-"Α'ΐ^ linen verunreixtigt wain» Da» **®ni;,eiivarlwiltnis der beiden laomere kann durch d»a pH-Wert beeiiifluset werden» (HeIv* Chim.Acta ^1, 306 Α95β/# Βθγ* 2ä# 557 A965/)· Zur Beeeifcigtuig der Möglichkeit von swel glaiohseitigen Baaktlonewegen wurde die %drazingruppö durch Nitroaioruwg und Reduktion der durch Umsetzung won aromatischen Aminen und Acrylnitril gebildeten Aiyl-(2-qranc>-ätlyl)-aalB· g«1öiMii· (Brltiecht Patent® Im· 757*840 und 776·322»)

lach den «rf iadungsgealflaea Vo rf stam werden dl« VeJ>bindtingen der Formel I

ϊ . i

R-N-CH 1 - I - OH

I⁴- M CH - I² H - M_v GH - Γ

ο ο

M »

HH I

BAD ORIGINAL

OB/228·

R !

P-H-GH I t

H CH - K²

G 1

NH

(worin R eine Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Arylgruppe bedeutet, welche Gruppen gegebenenfalls substituiert sein können/ R und R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl oder Aiylgruppe bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure darstellt) derartig hergestellt, dass man a) eine Verbindung der Fonael II

	B¹	R²	C	•	- H	O
	I	1	It			R und R²
R-H-	C -	CH -	N		O "* It
Ις	I		\	/
R⁵	H


Salz (w	Orin	R¹

die obige Bedeutung haben j R* eine gegebenenfalls substituierte Alkyl, Aralkyl oder Arylgruppe bedeutet und R^ Wasserstoff oder ein Acylradikal ist) mit einer Base behandelt; oder

b) die -N-N- Bindung durch Entfernung eines Moleküls der Formel R^-OH aus einer Verbindung der Formel III

R¹ R²

II

C-C 1

H N

R-NH-C-CH-C-NHp 1 H

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oder .ΐΑ_Γ,_ιη ι;_:λ\_ζ »._vorin K, R¹ und R² die obige Bedeut i.r.- habe.· and 3^y ein Wasserstoff atom oder ein Acylrad lV;.'.i] bod ο^ Lit) ausbilde rj oder c) eine v'oibinc^ung der Formel IV

E¹ E²

al» ή.

H H N-OR⁴

(worin R, L *.: · R die obige Bedeutung haben und R ein Wassertn _ ι torn oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure bedeutet) oder deren Salz mit einem Ester der Formel V

R⁶ - O - R⁷

umsetzt (worin R das Acylradikal einer organischen Carbonsäure und R eine Alkylgruppe bedeutet) und erwünschtenfalls eine Verbindung der Formel I worin R Wasserstoff bedeutet N-acyliert oder erwünschtenfalle eine Verbindung der Formel I, in welcher R Acyl bedeutet durch Desacylierung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt in welcher R Wasserstoff darstellt und erwünsch- tenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt·

Die Erfindung hat weiterhin zum Gegenstand die neuen Bi?rbindungen der Formel I (worin R die obige Bedeutung besitzt mit der Ausnahme der unsubstituierten Phenylgruppe und R , R und R die obige Bedeutung haben) und deren Salze. Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige und verzweigte 1-7 Kohlenstoffatone enthaltende gesättigte aliphatieche Kohlenwasserstoffgruppe zu verstehen, (Z.B. Methyl» Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl usw.) Die Alky!gruppen können durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein. Geeignete Substituenten sind u.a. die folgenden Gruppent

BAD ORIGINAL

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Halogen. (/.»Β. Chlor ore Brom), Amino, Alkylamino, Dialkylaaino, Nitro, Rydmay urn* Aryl (z.B. Phenyl). Besonders geeignete Vertreter dor substituierten Alkylgruppen sind die Diphenylalkylgruppen (z.B. J3, fJ-Diphenyläthyl).

Dor Ausdruck "Arylgruppe" bezieht sich auf monocyoli-

tr

sehe oder poly cyclische aromatische Gruppen (z.B. Phenyl oder Naphbyl). Der aromatische Ring kann gegebenenfalls einen' odor mehrere Substituenten tragen, wie z'.B· Halogen (z.B. Chlor oder Brom) Nitro, Alkyl (z.B. Methyl oder Aethyl) Alkoxy (z.B. Methoxy oder Aethoxy), Amino, Alkylamino oder Dialkylamino. Unter die Definition "Arylgruppe" fallen auch Heteroary!gruppen (z.B. Pyridyl).

Der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" "betrifft solche t

Gruppen mit vorteilhaft 3-6 Kohlenstoffatomen (z.B. Cyolopentyl oder Cycloheatyl).

Die "Aralkylgruppen" sind 1-5 Kohlenstoff atome enthaltende Alkylgruppen, die durch einen aromatischen Ring substituiert sind (z.B. Benzyl oder f-Phenyläthyl)· Die Arylgruppe kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere, der oben bei der Definition der Arylgruppe angeführten Substituenten substituiert sein.

Besonders vorteilhafte Verbindungen der Formel I sind jene Derivate, in welchen R eine 1-4 Kohlenstoff atone enthaltende Alkylgruppe, eine 5-6 Kohlenstoffatone enthaltende Cycloalkylgruppe, eine Diphenylalkyl-, Nitrophenyl-, Methyl-

phenyl-, Benzyl-, Phenyl oder Dimethooyphenäthyl-Gruppej "

R¹ und R² Wasserstoff und R Acetyl, Propionyl, |WPiperidino-propionyl, Benzoyl oder Hydroxybenzoyl bedeuten.

In der Bedeutung von "Acylradikal einer organischen Carbonsäuren" steht R* vorteilhaft für ein aus einer 1-20 Kohlenstoff atome enthaltenden aliphatischen Carbonsäure, einer 6-10 Kohlenstoffatoae enthaltenden aromatischen Carbonsäure oder deren substituierten Derivaten gebildetes Acylradikal (z.B. Aoetyl, Propionyl fi-Piperidino-propionyl, Benzoyl, ^jrdroxybenzoyl, usw.). Acylradikale heterocyoliaeher Carbonsäuren (z.B. Nikotinsäure oder Ieonikotineäur«)

kommen auch in Betracht· ,_A,_k,»·

BAD OWÖH^AL

. ■■■ ι

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Die CJaIzu der Veibmdungan der Formel I können mit anorganischen (z.B. CaIζsaure, Bromwasserstoff ₉ Schwefelsäure, flalpetoroaure usw.) cxier organischen Säuren (z.B· Essigsäure, Mulchsäure, tfeinsäure, Ilaleinsäure, Fumarsäure, Nikotinsäure, usw.) gebildete Säure additionssalse sein·

Besonders vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Foimel I sind die folgernden Derivate} l-(p-Nitrophenyl)-3-aiaino-/f-pyra2iolin}

2 1-(p-Toly 1)-3-amino-^-py raz olin 12

l-(3»3-Diphenyl-propyl)-3-amino-_i^- pyrazolini ·

l-Benzyl-3-amino-A - pyrazolini

" 2

l-/2-(3,4-DJjaetho3y-phenyl)-äthyl/-3-amino-2^ -

1-Cy el ohe xy l-3-amino-/f -py raz öl in ι

2 l-n-Butyl-3-aoino-^ - pyrazolini lcetylderivat des l-(3»3

B-Piperidino-propionylderivat des l-(3f3-Diphenyl-propyl)-3-amino-^T-pyraz olins f

Salicylsäurederivat des l-(3»3-Diphenyl-propyl)-3-a»ino-

2
Λ -py raz olins |

2 Acetylderivat des l-Benzyl-3-aMino—^-pyrazoline!

»Acetylderivat des l-/2-(3_f4-Dimethoay-phenyl)-äthyl/-3-2
amino-A -py raz olins }

2 Acetylderivat des l-Qyclohexyl-3-amino-^-pyrazolinfll

Acetylderivat des l-n-Butyl-3-«tiiijic>-^-pyra«oline

und deren Salze·

Die Verbindungen der Formel I können in Form von drei Tautomeren vorhanden sein· Die Erfindung betrifft die Herstellung sämtlicher Tautomere.

Nach Methode a) des erfindungsgemäesen Verfahrene wird eine Verbindung der Formel II oder ein Sal» derselben mit einer Base behandelt· Die tFmsetzung wird vorteilhaft in

i''¹' ■■ ■ '- 6 -

BAD ORIGINAL

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Gegenv:irt von .Vaster ciurcx\,':-?ührt. Nach einer vorteilhaften Ausf ihia:nf;sf οίτα dieser Verfahrunnvariante wird die Reaktion unter .Li./onduns einer wässrigen oder wässrigen-alkoholischen Alkalihydro;xydlösung (ζ·3. natrium- odei· Kaliumhydroxyd) vollzogen· ?s .vird im allgemeinen in wässrigen Medium oder in wineni Geiaisch von Wasser und einem organischen Lösungsmi ttol in homogenem oder heterogenem Estern gearbeitet« Die ^T:oa'"tioii wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Nach der Methode b) des erf indiuigsgemässen Verfahrens wifd aus dem \midoxim der Formel III oiler deren Salz ein Molekül der i'omel -IK-OH abgespaltet. Das Acyl radikal E^ kann ein Alkanoylradikal (z.B. ein aus 1-20 Kohlenstoff atome enthaltenden aliphatischen Carbonsäuren abgeleitetes Alkanoylradikal oder dessen substituiertes Radikal z.B. Acetyl oder Propionyl) ein Arcsylradikal Cz₀B. ein 6-20 Kohlenstoffatome enthaltendes Arqylradikal z.B. Benzoyl) ein Alkylsulf onylradikal (z.B. iiesyl) od ;r ein Aiylsulfonylradikal (z.B. Phenyl sulfonyl oder p-Tozyl) sein. Die Reaktion wird vorteilhaft durch Erhitzen des Amidoxims der Formel III mit einem Acylierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. AIa Acylierungsmittel können vorteilhaft Säureanhydride oder Säurechloride (z.B. Acetanhydrid, Benzoylchlorid, Chlorameisensäureäthylester, p-TozylChlorid, usw.) eingesetzt werden.

Nach der Methode c) des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine Veibindung der Formel IV oder deren Salz mit einem Ester der Formel V umgesetzt. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Erdalkalialkoholaten durchgeführt. Die Umsetzung wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur besonders zwischen 50-120 ⁰C durchgeführt. Es wird zweckmässig in alkoholischen Medium gearbeitet.

Die Verbindungen der Formel I worin R Wasserstoff bedeutet können in die entspreichenden Acylderivate überführt

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werden· Din N-A coiler -<κ erfolgt nach an oich bekonnten Acylierung;·;, lethodc· vorbeiΐ'η'Ί:· unt;ci:r Anwendung von Sfiurohalogenidon, besonders oiiurechJoriden odor Cnuroanhydridon.

Di'-} Verb indungen d^r Formel I worin Ii Acyl beäautet können in die entsprechenden Verbindungen dor Formel I überfUhrt werden in welchen R «asflorstoff iat. Die Umsetzung wird mittels an sich bekannter Deßacylierungsmethoden durchgeführt. Nach einer vorteilhaften Ausfflhrungs form dieses Verfahrensochrittoö werden die Acylderivate der Formel I einer alkalischen Behandlung unterworfen. Zu diesem Zwedk haben sich die Alkalihydroxide z.B. Natriumhydroxyd als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organiochen Lösungsmittels (z.B. aliphatische Alkohole, wie Aethanol) durchgeführt.

Die als Ausgangsstoff verwendeten Oxadiazolderivaten der Formel II (worin R eine Arylgruppo bedeutet) können durch Ringschluss eines Amldoxlms der Forraol III (worin R^ Wasserstoff bedeutet) hergestellt werden· Die Reaktions bedingungen der Cyclisierung wurden in der brltinchen Patentschrift Nr. 1,063,323 beschrieben.

Die als Ausgangsstoff verwendeten Amidoxime der Formel III können durch Umsetzung eines Nitrile der Formel VI

R¹ R²
1 I

R-NH-C-G-CN
I i
H H

τι cy

(worin R, R^ und R die obige Bedeutung haben) und Hydroxylamin hergestellt werden. Die Herstellung der Nitrile der Formel VI erfolgt z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Amine mit Akrylnitryl, oder £~Halogon-nitrileη·

Die Verbindungen der Formel I können in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt werden. Die Salzbildung erfolgt nach an sich bekannton Methoden zweckmäsaig durch Umsetzung der Ba no der Foit.ioI 1

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in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittele, mit einer equivalenten ^engo der entsprechenden Säure. ·

Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht die wirtschaftliche Herstellung von wertvollen 3-Amijio-^-pyrazolin7· derivaten in industriellen Maßstaben· Das beanspruchte Verfahren unterscheidet sich grundsätzlich von den bekannten Methoden, da die Nj-Np-Bindung des Pyrazolinringes im letzten Cyclisationsstufe gebildet wird. ■ - ,

Die Erfindung hat zum Gegenstand pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der Formel I oder deren Salz enthält. Die Präparate enthalten ausser dem Wirkstoff geeignete inerte, feste oder flüssige Träger und gegebenenfalls weitere Hilfmittel. Als Träger können z.B. Talk, Stärke, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat usw. verwendet werden. Die Präparate liegen in fester (z.B* Tablette, Dragees, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z#B· Suspensionen, Emulsionen, Injektionen) vor. Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I üben u.a. eine Wirkung auf das Zentralnervensystem aus.

Einige Vertreter der Verbindungen der Formel I können in der photographischen Industrie als Entwickler verwendet werden. '

Weitere Einzelheiten des erf indungsgemassen Verfahrens sind den Beispielen zu entnehmen, ohne jedoch den Schutzumfang der Erfindung auf die Beispiele einzuschränken·

Beispiele

1. Ein Gemisch von 2,03 g (0,01 Mole) 3-(2-Phenyl-aminoäthyl)-5-methyl~l,2,4-oxadi^zol_t 20 ml wässriger n-Natriumhydroxyd-Iiösung und 20 ml 96%-igem Aethylalkohol wird 3 Stunden.land auf Wasserbad erhitzt. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert· Der wässrige Rückstand wird abgekühlt, worauf das hellrosenfärbige Produkt ausscheidet· Ea werden 1,21 g l-Phenyl-3-amino-^-pyrazolyn erhalten (Auebeute 75%) Schmps 165-168 ⁰C. Nach ^D

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Umkristallisierung schmilzt das Produkt bei 169 ⁰C Ea gleicht in jeder Ansicht der auf bekannter Weise hergestellten Verbindung. (J.CheruSoc. London· 1954. 408)

2. Ein Gemisch von 1 g 3-/2™(3»3-Biphenyl-propyl-acetylamino)-äthyl/-5-methyl-l,2,4-oxadiazol, 10 ml 2 η Natriumhydroxyd-Lösung und IO ml 96%-igea Aethy!alkohol wird 8 Stunden lang unter EUckfluas gekocht· Der Alkohol wird abdestilliert und das von der wässrigen Phase abgeschiedene öl wird mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird getrocknet, eingedampft und mit einem Benzol-Petroläther-Gemisch behandelt· Das erhaltene l-(3»3*"Dlphenylpropyl)-3-amijio~^£·» pyrazolin eclmüst bei 150 ⁰O.

Das Produkt gleicht mit der im Beispiel 15 hergestellten Verbindung*

Der Ausgangsotoff kann folgenderweise hergestellt werden!

Is werden 50 g (0,189 Mole) 3~(3,3-Diphenyl-propyl)-amino-propionitril in 100 ml KsEigsäureanhydrid gelost·

Die Lösung wird 1 Stunde lang erwärmt, dann abgekühlt und auf 500 g Bis gegossen* Das öl wird zwecks Kristallisierung gekratst. Die Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet· Es werden 53»30 g 3-(3,3-.Diphenyl-propyl«~acetyl)-amino-propionitril erhalten· Schmps 108-109 ⁰G* Hach Umkristallisierung aus Alkohol schmilzt das Produkt bei 109-110 °0,

53t30 g (0,l?3 Mole) von diesem Acetylnitril werden auf die im Beispiel 12 beschriebene Weise mit Hydroaylaain umgesetzt. Das so erhaltene, ölige Produkt (60 g) wild durch das Salzsäure-Salz reinigt. Bs werden 41*30 g 3" (3_f3-Dipb^i^l-propyl-acetyl)-amiiio-propioneäureaiiildoxlm erhalten. Schmp. 125-130 ⁰C. Ausbeute? 70,5 %· Hach Uakristallisiexung aus Benzo'- schmilzt das Produkt bei 130-132 ⁰O.

6_f76 g von diesem /jiidoxim werden auf die la Beispiel 7 beschriebene Weifjo nit Aethylaqetat umgesetzt. Es werden 5»90 g 3-/2-(3,3~Diphenyl-propyl-acetyl-amino)-äthyl/-5~methyi-oxadiasol erhalten* Ausbeute 80 %·

^ ^₀ BAD ORIGINAL

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3-5.

>~7^^; O. 'ach Umkri.Htallisierung Aus Cyclohexan dac «'ro· UKt bn i. 8S ⁰C.

oi" v.ntien in 20 ml ssiftGÜureanhydrid gelöst. Das ch wild eine Stunde lang ntehengelassen und dann auf 100 g iSis gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Afasaer gewaschen. Ee werden l?,l^r> r, O-Accty 1-3-Ο,3-<ϋρ1ΐΡη3^Γ1-ρΓορ71-acetylaoino)-propionsäurearaidoxju erhalten. Schmp·t 129-132 ⁰C. Nach Umkristallisierunp; aus Aethylacetat schmilzt das Produkt bei 140 ⁰C.

12 g der obigen Acyl verbindung werden in 50 ml ftrridln gelöst und 4 Stunden lang unter Verwendung eines Btlokflusskilhlere zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen werden 11,30 g kristallines 3-/2-(3»3-Diphenyl-propyl-acetyl-amino)-äthyl/-5-methyl-l,2,4-oxadiazol erhalten. Schmp.t 65-70 ⁰C.

Nach Umkristallisierung aus Aethylacetat schmilzt das Produkt bei 85 ⁰C

Auf die im Beispiel 1 beschriebene JSfoise wurden die f ölgenden Verbindungen hergestelltι

Die Ausgangsstoffe, die erhaltenen Produkte und ihre physikalischen Konstante werden in der folgenden Tabelle zusammengefasstt

Bei- Ausgangsstoff (II) spiel

Produkt (I)

Schmp· C

3-(2-i>-Me thy 1-anll inoäthyl)-5-me thy1-1,2,4-oxadiazol

3-(2-Anilino-äthyl)-5-phenyl-l,2,4-oxadiazol

l-(p-tolyl)-

3-amino-^f-

pyrazolin

l-Phenyl-3-

amino-^-

pyrazolin

130-132 (aus Wasser)

165-168 ( aus 96 %-igen Aethanol)

3-(2-p-Methyl-anilino-Ithyl}-5-phenyl-l_t2,4-oxadiazol

l-(p-methylphenyl)-3-

amino—Λ"— pyrazolln

- 11 -

130-132

( aus iVasser)

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BAD ORDINAL

6· 1,79 g (0,01 Molo) |i-Phonylaiaino~pripionsäureamidoxiia werden in 10 ml Pyridin gelöst, worauf 2,1 p-ToluoleuliOnsäurechlorid unter Rühren und Kühlen so zugetropft werden, dass die Temperatur nicht über 20 ⁰C steigt· Das Keaktionsgemisch wird 3 Stunden lang auf Wasserbad erhitzt, worauf das Py rid in unter vermindertem Druck abdestilliert wird· Der Rückstand wird mit 4 ml einer wässrigen n-Natriumhydroxyd-Lösung und 5 ml 96 %-igem Äethanol verreibt und dann abgekühlt· Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser basefrei gewaschen. Ss werden 1,06 g l-Pher^l-3~amino-/f-pyrazolin erhalten. (Ausbeute: 66 %) Aus Äethanol umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 168-169 ⁰C. 7· 7tI⁶ S (0,04 Mole) fl-Phenylaminopropionsäureamidoxim und 10,6 g (0,12 Mole) Aethylacetat werden in 140 ml wasserfreiem Äethanol gelöst. Das ]eaktionsgemisch wird zu einer Lösung von 0,92 g Natrium und 60 ral wasserfreiem Äethanol gegeben und 8 Stunden lang gekocht. Während der Reaktion neben einer braunen Färbung ist eine Kristallausscheidung zu bemerken. Das Äethanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Dem Kückntand werden 100 ml 7/asner gegeben, wobei sich ein öl von dem .'/asser abscheidet. Das öl wird zwecks Kristallisierung verrieben· Die ^rißtalle werden filtriert, mit ,Yasser gründlich gewaschen und getrocknet. Es worden 7,5 g Produkt erhalten. Schmp.t 50-54 ⁰C. Das so erhaltene Produkt wird mit Petroläther extrahiert. Hs worden 6,2 (Ausbeute 76,5 %) 3-(2-Phenylaminoäthyl)-5-me1 Iiyl-l,2,4-oxadiazol erhalten. Schmp.: 55-57 ⁰C

Analyse: Bezeichnet Gefunden

C_nH₁₃N₅O(203,23) C% 65,04 65,26

Wo 6,45 6,48

N% ?'J,€6 20,67

8-11· Die folgenden Verbindungen /iorden auf die im Beispiel 7 beschriebene «Veise hergestellt. Die Aucn^ngsstoffe,

BAD ORIGINAL

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die erhaltenen Pi. "hikte und ihre physikalischen Konstante sind in der folgenden Tabelle zusammengefasstι

Bei spiel	Amidoxim (IV)	Ester (V) erhaltenes Oxadiazol	3- ( 2-p-N itroanilino-	Schmp. ⁰C
8.	3-p-N itro-anili-	Aethyl-	-5-methyl-l,2,4-	138-140
	nopropionsäure-	acetat	oxadiazol	(aus wasser
	amidoxim			freiem
			3-(2-p-Methy1-	Aethanol)
9.	3-(p-Toluidino)	Aethy I-	anilinoäthy1)-5-	62
	propionsäure-	acetat	methyl-1,2,4-oxa-	(aus Petrol-
	amidoxim		diazol	äther)
			3-(2-Anilino-äthyl)-
10.	3-Anilino-	Aethy I-	5-phenyl-l,2,4-	83-85
	propionsäure-	"benzoat	oxadiazol	(aus Aethy1-
	amidoxim			acetat-Petrol·
			5-(2-p-Methylanili-	äther-Gemisch
11.	3-(p-Methyl-	Aethyl-	noäthy1)-5-phenyl-	72
	anilino)-pro-	benzoat	1,2,4-oxadiaz öl	(aus Qyclo-
	pionsäureamid			hexan)
	oxim

12. 26,5 (0(182 UoIe) ^-Phenylaminopropionsäurenitril werden in 150 ml Aethanol gelöst, worauf eine in 50 al Wasser anfertigte Lösung von 28,6 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 34_t 4 g Natriumhydrogencarbonat zugetropft wird. Das Gemisch wird 8 Stunden lang unter Bückfluss gekocht. Der Alkohol wird abdestilliert. Zu dem Rückstand werden 200 ml Wasser gegeben· Zwecks Kristallisierung wird das öl verrieben. Nach Kuhlen werden die Kristalle filtriert. Bs werden 26,2 g ß«-Pheny!propionsäureamidoxim erhalten, ßchap.J 88-92 ⁰O. Nach Umkristallisierung aus einem Gemifleh von Aethylacetat-Benzin (1:1) ändert sich der Schmelzpunkt nicht.

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	C %	Berechnet	2038919
Analyse:	H %	60,30	Gefunden
C₉H₁₃N₅O (179,22)	N %	7,32	60,6
		23,45	7,43
	23,7

13-14. Die folgenden Verbindungen werden auf die in Beispiel 12 beschriebene V/eise hergestellt· Die Ausgangsstoffe, die erhaltenen Produkte und ihre physikalischen Konstante werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst1

Bei- Hitril (VI) Erhaltener Amidoxim Schmp· ⁰O

spiel (III)

3-(p-Hitro-anilino)- 3-(p-»itro-anilino)- 130-135 propionitril propionsäure-amidoxim (aus Wasser)

3-(p-«ethyl-anilino)- 3-(p-Üethyl-anilino)- 100 propionitril proplonsäureamidoxim (aus Aethyl-

aoetat)

15. Bin Gemisch von 1,99 g(0,0062 Mole) l-(3,3-Dlphenyl-

propyl)-3-amino-£-pyra«olin-AcetylderiTat, 20 ml wäseriger n-Natriuahydroxyd-Löeung und 20 nl 96 %-igem " Aethjlalkohol wird 3 Stunden lang gekocht· Die klare,

gelbe Lösung wird abgekühlt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit Yfasser baaefrel gewaschen und unter Infr_alampe getrocknet werden· Bs werden 1,61 g l-(3,3-Diphenylpropyl)-3-amino-^f-5igrra«olia erhalten« (Ausbeute 92 %) Schmp. 1 159-161 ⁰O. Hach ütokristallis ie rung schmilzt das Produkt b'ei 163-165 ⁰Q.

Analyse 1	0	Bei	%	CO CD	*HMt*	1	Gefunden
O₁₈H₂₁H₅ (279,37)	H	%	77,	37	77,17
	N	%	7,	50	7,42
			15,	13	15,34
		- 14 -			BAD ORIGINAL
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Duo aus der >sd mit salzcäurem Aethanöl gebildete DihyArochlorid schmilzt bei 160 ⁰O. Nach Umkristalliaierung aus Salzsäuren Aethanol ändert eich der Schmelzpunkt nicht·

Analyse:	(352,29	C %	Berechnet	Gefunden
^C18^H23^N3^C12		H %	61,40	61,54
		N %	6,58	6,50
		01 %	11,92	11.86
		20,10	20,33

16-20.

Ee wird durch Hydrolyse der Acetyl-Verbindung alt elassäurem Aethanol dasselbe Produkt erhalten. Die folgenden Verbindungen werden auf die in dem Beispiel 15 beschriebene Weise hergestellt·

Bei- Acyl-Deriwfc (I) spiel

Erhaltenes Amine— Derivat (I)

Schmp· C

16·

17·

Das ß-Piperidino-propi- 1-(3» 3-Diphenyl-propy 1) onyl-Derivat des 1- -3

(3ι3-Diphenyl-propyI)-3-amino-/f-pyrasolins

Das Acetyl-Derivat des

l-BenByl-3-amino-jjf pyrazoline-

18· Das Acetyl-Derivat des 1-/2- (3,4-Dimethoayphenyl)-äthyl/-3-aaino-

l-Benzyl-3-amino-/fpyrazolin

1-/2-(3., 4-Dimethoxyphenyl)-äthyl/-3-
-py raz olin

163-165 (aus 96 %-igem Aethanol)

73-80 (aus

Cyclohexanol I&drochlorid 238 (aus Wasser-Methanol

158-160 (aus Aethylacetat); Hydrochlorid 182-185 (aus

9%ß
Aethanol)

- 15 -

BAD ORIGINAL

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19· Dae Acetyl-Derivat d 3 l-Cyclohexy^-amino- 86-88 (aus Qyolo-

> ■*-* rid 233 (aus

f- pyrazoline wasserfreiem Aetha

nol)

20· Das Acetyl-Derirat des l-n-Butyl-3-amino- 65-70 (aus Petrol-■-pyrazoline serfreiem Aethanol)

21» Zu einer aus 50 ml wasserfreie* Aethanol und 1,84 g Natrium angefertigter Natriumäthylnt-Löaung wird eine Lösung von 24 g (0,03 Mole) £-(3*3-Diphenylpropylumino)-propions&ure-amidoxim, 19*9? g (0,^4 Mole) Aethylaoetat und 350 al wasserfreiem Aethanol gegoBson. Dan lieaktionngemisch wird 8 Stunden lang gekocht, worauf Alkohol abdestilliert wird. Zu dom Rückstand worden 200 ml Wasser gegeben und dann wird es mit Chloroform extrahiert» Die ohlorofozmige Lösung wird getrocknet und eingodapft. Zu dem öligen Rückstand (24,6 g) werden zwecks Kriutallisierung 20 al Aethanol gegeben. Es werden 1,7 g des kristallinen Aaidoxim-Ausgangsstoffes erhalten· Schmp.ι 157-160 °C· Aus der Wässrigen Phase scheiden auch 4,15 β Aaidoxin-Auegungsstoff aus· Schmp·t 157-160 ⁰O* Das alkoholische Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der harzige Rückstand zwecks Kristallisierung ▼errieben· Es werden 19»3 g l-(3»3~Diphenylpropyl)-3-acetylamino—^- pyrazolin erhalten· Schmp· t 88-92 ⁰O. (Ausbeute 75 %)·

22-27« Die folgenden Verbindungen werden auf die Im Beispiel 21» beschriebene Weise hergestellt»

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Bei- Amydoxini-Aus- &Pter-Ausgangs- Produkt (I) spiel gangsstoff (IV) stoff (V)

Schmp. ⁰O

22. 3-(3,3-Diphenylpropyl)-aminopropionsäure-

23· 3-(3,3-Diphenylpropyl)-aminopropionsäureamidoxim

24· 3-Benzylaminopropionsäureamidoxim

25. 3-/2-(3,4-Dime thoxy-pheny1) · äthyl/-aminor propionsäureamidoxim

26· 3-Gyolohexylamino-propionsäure amidoxim

27. 3-n-Butylamino-propionsäure amidoxim

fi-piperidino" propionsäure äthy!ester

Salicylsäure* äthy!ester

Aethylacetat

Aethylr '!"ät Das ^-Piperidino- 119-120 propionyl-Derivat (aus Aethy1-des l-(3»3-Dipye- acetat-Petnyl-propyl)-3-amiroläther-Ge-^ηο~Δ-pyraz οlins misch

Das Salicylsäure Derivat des 1-(3,3-Diphenylpropyl)-3-amino-^f-py raz olins

Das Acetyl-Derivat des 1-Benzyl- 3—amino—/\~* pyra— ζölins

1-/2-(3,4-Dime thoxy-phenyl)-äthyl/-3-amljao- ^J-pyrazolin

Das Acetyl-Derivat des 1-Oyclonexyl-3-amino- -pyraz olins

Das Acetyl-Derivat des 1-n-Bu-

pyrazoline

178

(aus Isopropa-

nol)

145 (aus Ben-

zol-Cyclo-

hexan-Gemisch)

115

(aus Aethylacetat)

130-132 (aus Aethyl· acetat-Petroläther)

63-65

(aus Petrol-

äther)

28· 26,44 (0,1 Mole) jl^(3,3-i>:.phenylpropylamino)-propionsäure-nitril werden in 100 ml ,!ethanol gelöst und es wird eine Iftrdroxylamin--I*öi»iarjß von 14 g Hydroxylaminhydrochlorid und 16,8 g Nutr.luiahydrogencarbonat in 50

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Bl Wasser zugetropft. Das Gemisch wild auf Wasserbad 4 Stunden lang gekocht. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der wässrige Bückstand mit 200 ml Wasser verrieben, filtriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Als Produkt werden so 29 g rohes f-(3,3-DiphenylpropylajBino)-propionsäureamidoxia erhalten, welches ohne Reinigung verwendet werden kann. Schmp.ι 155-158 ⁰C. (Ausbeute: 97 %). Nach Umkristallisierung aus Aethanöl schmilzt das Produkt bei 158-160 ⁰C*

Analyse s	(297,	38)	N%	Berechnet	Gefunden
G₁₈H₂₃H₃O			14,13	13,97

Das mit wasserfreiem salzsaurem Aethanol gebildete Dihydrochlorid schmilzt bei 209-211 ⁰C.

Analyse: Be re ebne t

O₁₈H₂₅Ol₂N₃O (370,31) 0 % 58,40

H % 6,81

N % 11,35

Cl % 19,15 19.02

29-32· Die folgende Verbindungen werden die im Beispiel 28· beschriebene Weise hergestellt.

Bei- Hitril-Ausgange- Das erhaltene Bebop* ⁰C

spiel stoff (VI) AmidQgl» (III)

Gefunden	42
58,	00
7,	17
11,

29. ^/^Oi^Diatthoay- 3-/2-<3,4-Dliwth<»y- 108-110 p&Wi)-äifcyl/-*mtno~ piweylMtttflAeaifto- (aue Aethylprepioaitril propiofiiiuxtAmldoxlm acetat)

3-I§Biyl«fflino«propio- 3«Befiiylamino-proplon- Hydrochloric!

gluresmidoxia 167 au» 96 ^

Igera Aethanol)

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Ai

31· 3-Cy clone xyl-amino- 3-Cydohexyl-araino- 119

propionitril propionßäureamidoxia (aus Wasser)

32· 3-n-Butylamino- 3-n-Butylamino-pro- 82-85

propionitril pionsäuroamidoxim (aus Aethy1-

acetat-Petroläther-Gcmiscli)

33· Es werden 211,3 g (1,0 Mole) 3,3-Diphenylpropylamin mit 53,1 g (1,0 Mole) Acrylnitril während einer Stunde unter wässrigem Kühlen vermisch, worauf die Lösung auf Wasserbad 8 Stunden lang erhitzt wird· Die dicke Flüssigkeit (264 g) wird abgekühlt und zwecks Kristallisierung verrieben. Es wird mit guter Aisbeute fJ-(3»3-Diphenylpropylaoino)-propionsäurenitril erhalten. Schmp.s 54 0. Spt 195-197 °C/O,1 Hemm. Das rohe Nitril kann ohne Peinigung verwendet werden.

Analyse:	(264	,36)	C	%	Berechnet	Gefunden
C₁₈H₂₀N₂			H	%	82,10	81,96
			N	%	7,67	7,44
				10,64	10,56

34· 2,79 g (0,01 Mole) £-(3»3-Diphenyl-propylamino)-propionsäureamidoxim werden in 15 ml wasserfreiem lyridin gelöst und dann werden bei Kaumtemperatür, unter wässrigem f Kühlen und unter Kühren 2,1 g (0,011 Mole) p-Toluolsulfochlorid langsam zugetropft· Demnach wird das Beaktionsgemisch auf Wasserbad 3 Stunden lang erhitzt, worauf das lyridin unter vermindertem Druck abdestilliert wird. Der Bückstand wird zwecks Kristallisierung mit 10 ml wässriger Natriumhydroxyd-Lösung verrieben. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es we:rden 2,0 g 1-(3,3-Diphenyl-irropyl)-3-amino-^-pyrazolin erhalten. Schrnp. s 159-161 ⁰O. (Ausbeute« 72 %).

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

R¹ R¹

I I

R-N-CH R-N-CH

R⁴- N CH - R^ H - N CH - R

V ^N /

C C

H Il

NH N

R¹
I

R-N-CH
I I

CH - R²

NH

(worin H eine Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, oder Arylgruppe bedeutet, welche Gruppen gegebenenfalls substitu-

1 ?

iert sein können j R und R ein Wasserst off atom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkyl oder Arylgruppe bedeuten und R⁴ ein Wasserstoff atom oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure darstellt) und deren Salzen dadurch gekennzeichnet , dass man

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a) eine Verbindung dor Κο2.**

K¹ E² I I

R-H-C-CH-O-N

fi^; η η σ

oder deren Salz (worin R, R¹ und R² die obige Bedeutung halsen; R* eine gegebenenfalls substituierte Alkyl, Aralkyl, oder Arylgruppe bedeutet und Tr Wasserstoff oder ein Acylradikal ist) mit einer Base behandelt; oder

b) die -W-N- Bindung durch Entfernung eines Moleküls der Formel R^-OH aus einer Verbindung der Formel III

R¹ R² Il

R-NH-O-CH-O-NH₉ I H

H N

OR⁵

12 i

oder deren Salz (worin R, R und R die obige Be- "

deutung haben und "Br ein Wasserstoff atom oder ein Acylradikal bedeutet) ausbildet; oder c) eine Verbindung der Formel IV

- NH R¹ R² C
I! - NH₂ I I N - OR⁴ R -Ο
Ι ο
ι H H

- 21 - .BAD ORiOINAL

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(worin R, R und P die obige Bedeutung haben und R⁴ ein Wasserstoffatom oder das Acylradikal einer organischen Carbonsäure bedeutet) oder deren Salz mit einem Ester der Formel V

* R⁶ - O - R⁷

umsetzt (worin R das Acylradikal einer organischen Carbonsäure und R' eine Alkylgruppe bedeutet)

und erwünschten*alle eine Verbindung der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, N-acyliert oder erwünachtenfalle eine Verbindung der Formel I, in welcher R* Acyl bedeutet, durch Desacylierung in die entsprechende Verbindung der Formel I überführt in welcher R Wasserstoff darstellt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem Salz freisetzt·

2· Verfahren nach Methode a) dee Anspruches I₉ dadurch gekennzeichnet, dass dia Umsetzung in Gegenwart Ton Wasser durchgeführt wird.

5· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II in einer wässrigen oder wässrig-alkoholischen Alkalihydroxydlösung behandelt wird.

4· Verfahren nach Methode a) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird·

5· Verfahren nach Methode b) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet , dass die Verbindung der Formel III in Gegenwart eines organischen Lösungsmittel mit einem Acylierungsmittel umgesetzt wird·

6· Verfahren nach Anspruch 51 dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III mit einem Säureanhydrid oder Säurehaioßenid erhitzt wird·

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«3

7· Verfahren na -h Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III mit Acetanhydrid, BenzoylChlorid, Chlorameiaensäureäthylester oder p-TozylChlorid umgesetzt wird·

8· Verfahren nach liethode c) des Anspruches 1, dadurch gekenzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart von Alkalialkoholaten oder Erdalkalialkoholaten durchgeführt wird·

9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung im alkoholischen Medium durchgeführt wird·

10· Verbindungen der Formel I und deren Salze (worin |

R, B , B und B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung haben mit der Uaesgabe, dans B für eine unsubstituierte Phenylgruppe nicht stehen kann)·

11· Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkylpruppe mit 5-6 Kohlenstoff atomen, eine Diphenylalkylginippe, eine Hitrophenyl-. llethylphenyl-, Benzyl- oder Dinethoxyphenäthylgruppe | B und B Wasserstoff und B⁴ Acotj'l, Propionyl, f-Piperldino-propionyl, Benzoyl oder IfydiOxybenzoyl bedeuten ·

12. l-(p-Mitrophenyl)-3-an&no-^f- pyraiolinj

1—(p-Tolyl)-3-aeino-2y-pyrazolini g

l^<O»3-Dipb.enyl-propyl)-3-aiaino-jfr-pyrazolin| "

l-Bensyl-3-amino-/f-pyraaolinf

l-/2-(3,4-Dlaethoxy-phenyl)-äthy 1/-3-8JnIJiO-Zf- pyrazolini

l-n-Butyl-3-a^iino-/f-pyrazolinf

Acetylderivat des l-(3,3-Diphenyl-propyl)-3-amino-

fl-Piperidino-propionylderivat des l-(3_f3-Diphenylpropyl)-3-amiJio-/j-pyrazoliiia|

BAD ORIGINAL - 23 -

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Salicylsäurelerivat des l-(3i3-Diphenyl-propyl)-

-py raz ölj ns;

Acetylderivat des l-3enzyl~3~amijio-^-pyrazolin8| Acetylderivat des l-/2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-äthyl/-3-amino~^-pyrazolins j

Acetylderivat des l-Cyclohexyl-3-amino-^-pyrazölins;

Acetylderivat des l-n-Butyl-3-amino-^-pyrazolins und deren Salze·

13· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer neuen Verbindung der Formel I (worin E, R¹, R² und R⁴ die im Anspruch 10 angegebene Bedeutung haben), oder deren Salz·

14· Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13 in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen oder Injektionen.

15· Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 13 oder 14 gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 12 oder deren Salz·

16· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach einem der Ansprüche 13-151 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I oder deren Salz mit geeigneten inerten, festen oder flüssigen Trägern und gegebenenfalls mit Hilfsmitteln vermischt.

17. Photographische Mittel gekennze ich-, n e t durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder deren Salz·

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