Verfahren zur Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von substituierten Hydrazinverbindungen der allgemeinen Forme
X-CH2-NH-NH-CH3 I in der X einen mindestens einen Azo-, Amino-, Acylamino-, Ureido-, (Alkylsulfonyl)-amino-, Guanidino-, Amidino-, Aminoalkyl-, Nitro-, (2-Methylhydrazino) methyl-, gegebenenfalls funktionell abgewandelten Carb- oxyl-, Cyano-, Acyl- oder Phenyl-Substituenten tragenden Phenylrest bedeutet, der zusätzlich auch Alkyl-, Trifluormethyl-, Halogen-, gegebenenfalls verÏtherte oder veresterte Hydroxyl- oder gegebenenfalls verätherte Mercapto-Substituenten tragen kann.
Der Acylrest kann z. B. eine Alkanoyl-, Aroyl-, Carbamoyl-, Allophanoyl-, Sulfamoyl- oder Alkylsulfonylgruppe sein.
Beispielsweise k¯nnen die Substituenten des Phenylringes in der obigen Formel I folgende Bedeutung auf wsisen : PrimÏre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen, wie z. B. Amino, Methylamino, Dimethylamino, Di äthylamino.
Acylaminogruppen, deren Acylrest von aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen SÏuren gebildet wird und deren Aminogruppe primÏr oder sekundÏr ist, wie z. B. Acetylamino, Acetylmethylamino, Pivaloylamino, Alanylamino, Succinimido, Benzoylamino, Phthalimido, Nicotinoylamino, Isonicotinoylamino, Methylisoxazolylcarbonylamino, Methyloxazolylcarbonylamino; Ureidogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollstÏndig durch gesÏttigte oder ungesÏttigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein k¯nnen, die gew nsch tenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. Methylureido, Isopropylureido; Alkylsulfonylaminogruppen, wie z. B.
Methylsulfonylamino; Guanidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollstÏndig durch gesÏttigte oder ungesÏttigte aliphatische cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein k¯nnen, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B. MethyJguanidino, Isopropylguanidino, (Hydroxyäthyl)-guanidino ; Amidinogruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste sub- stituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funktionelle Gruppen tragen, wie z. B.
Methyl amidino, DiisopropyZlamidino, Cyclopropylamidino, Phenylamidino, Benzylamidino, Isoxazolylamidino, Hydroxyäthylamidino ; primäre, sekundäre und tertiäre niedere Aminoalkylgruppen, wie Aminomethyl, Amino Ïthyl, Aminopropyl, Methylaminomethyl, Athylamino Ïthyl, Methylaminopropyl, Dimethylaminomethyl, Di ÏthylaminoÏthyl, Dimethylaminopropyl ; Carbamoyylgruppen, deren Wasserstoffatome durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Reste, die ihrerseits wieder funktionelle Gruppen oder aromatische oder hetssrocycliscbe Reste tragen können, sub stituiert sein k¯nnen, z. B.
N-Methylcarbamoyl, N, N-Dimethyllcarbamoyl,
N-Isopropylcarbamoyl, N-Isobutylcarbamyol,
N-tert. Butylcarbamoyl, N,N-Diisopropylcarbamoyl,
N-tert. Amylcarbamoyl, N-tert. Octylcarbamoyl, sowie N-(Hydroxyalkyl)-carbamoyl, (wie z. B. [HydroxyÏthyl]-carbamoyl), N- (Alkylthioalkyl)-carbamoyl (wie z. B. [Methylthlioäthyl]-carbamoyl), N- (Carbamoylalkyl)-carbamoyl (wie z. B. [Carbamoylmethyl]-carbamoyl), N- (Alkylsulfonylalkyl)-carbamoyl (wie z. B. [Methylsulfonyläthyl]-carbamoyl), N- (Halogenalkyl)-carbamoyl wie z. B. [2-ChlorÏthyl]-carbamoyl oder [2, 2, 2-TrifluorÏthyl]-carbamoyl),
N-Alkenylcarbamoyl (wie z. B.
N-Allylcarbamoyl), N-Aralkylcarbamoyl (wie z. B. Benzylcarbamoyl),
Furfurylcarbamoyl, N-Cycloalkylcarbamoyl (wie z. B. N-Cyclopropylcarbamoyl),
N-(Alkylaminoalkyl)-carbamoyl (wie z. B.[2-MethylaminoÏthyl]-carbamoyl),
N-(Dialkylaminoalkyl]-carbamoyl wie z. B. [DiÏthylaminoÏthyl]-carbamoyl),
N,N-Alkylencarbamoyl (wie z. B. N,N-Tetramethylencarbamoyl oder
N,N-Pentamethylencarbamoyl); Allophanoylgruppen, deren Wasserstoffatome teilweise oder vollständig durch gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische und heterocyclische Reste substituiert sein können, die gewünschtenfalls ihrerseits wieder funkstionelle Gruppen tragen, wie z. B.
Allophanoyl, 4-Methylallophanoyl, 2-Isopropylallophanoyl; Sulfamoylgruppen, deren Wasserstoffatome durch Aikylgruppen substituiert sein k¯nnen, wie z. B. Dimethylsulfamoyl ; Alkylsulfonylgruppen, wie z. B. Methylsulfonyl ; Acylreste von niederen Alkan- sÏuren, wie z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, und von aromati, schen Carbonsäuren, wie z. B. Benzoyl ; Phenylreste, die einen der vorstehend genannten Substituenten tragen können, wie z. B. Methylhydrazinomethylphenyl, Carbamoylphenyl, Acylaminophenyl [wie z. B. 5-Methylisoxazolyl-(3)- carbonylaminophenyl], Ureidophenyl; niedere Alkylreste, wie Methyl, ¯thyl, Isopropyl; Halo genatome, wie Fluor, ChZor ; mit niederen Alkancarbon- säuren, z.
B. Essigsäure oder mit Benzoesäure ver- estertes Hydroxyl ; mit niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppen veräthertes Hydroxyl, wie Methoxy, Allyloxy, Benzyloxy ; niederes Alkylthio, wie Methylthio, Butylthio.
Diese Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man Methylhydrazin, in welchem die Wasserstoffatome dier Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen, wie z. B. Acyl, Carbalkoxy, Carbobenzoxy oder Benzyl, ersetzt sein können, mit einer den Rest X-CH2-abgebenden Verbindung araRkyliert oder dass man eine Verbindung der Formel
X'-CH2-NH-NH2 II in der X'die für X angegebene Bedeutung hat oder einen mindestens durch eine Hydrazinomethylgruppe substituierten Phenylrest darstellt und die Wasserstoff- atome der Hydrazingruppe teilweise durch Schutzgruppen ersetzt sein können, methyliert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet.
Nach einer Ausfiihrungsform der Erfindung wird Methylhydrazin bzw. ein an der Hydrazingruppe teil- weise durch Schutzgruppen substituiertes Methylhydrazin mit einem den Rest X-CH2-abgebenden Mittet aralky liert. Diese Aralkylierung kann beispielsweise mittels der nachstehend angegebenen Aratkylierungsmittel erfolgen :
4-Carbamoyl-benzylbromid, 4-Cyan-benzylbromid,
4-Carbalkoxy-benzylblromid,
2-Cyan-benzylbromid,
4-Nitro-benzylbromid, 3-Nitro-b enzylbromid,
4-Carbamoyl-2-chlor-benzylbromid,
4-Acylamino-benzylbromid, 1, 2-Bis- (brommethyl)-benzol,
4, 4'-Bis-(chlormlethyl)-diphenyl,
4-Benzoyl-benzylbromid,
4-Acetyl-benzylbromid usw.
Bei Verwendung von Dihalogenverbindungen kann die Umsetzung mit der zwleimolaren Menge Methylhydrazin erfolgen, wobei durch zwei Methylhydrazinogruppen substituierte Verbindungen gewonnen werden. Vor der Aralkylierung wird die Hydrazinverbindung zweckmϯig in ein Salz bergef hrt, vorzugsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetallalkoholat in alkoholischer L¯sung. Nach Entfernung des Alkohols wird das gebildete Salz vorzugsweise in einem inerten L¯ sungsmittel, z. B. Dimethylformamid, gelöst und mit dem Aralkylierungsmittel, mit Vorteil bei erhöhter Temperatur, behandelt. Das ReaktionsprodUkt kann in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, Kristallisation oder Destillation, gereinigt werden.
Die Einf hrung des Aralkylrestes kann auch durch Umsetzen von Methylhydrazin oder partiell mit Schutzgruppen besetztem Methylhydrazin, z. B. 1-Methyl-1-acetyl-hydrazin, mit einer Carbonylverbindung und Reduktion des gebildeten Hydrazons s erfolgen. Diese Umsetzung erfolgt zweckmässig durch kurzes Erwärmen der Reaktionskomponen- ten, vorzugsweise in ungefähr molaren Mengen, in einem inertes Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, und Reduktion der anfallenden Hydrazone in Gegenwart eines Hy drierungskatalysators.
Nach einer besonderen Ausführungsform dieser Ver fahrensvariante wird das durch Methylieren einer Verbindung der Formel
EMI2.1
oder der Formel
EMI2.2
worin R einen Alkylrest darstellt, gewonnene Produkt mit einem den Rest X'-CH2-abgebenden Mittel aralkyliert, worauf die vorhandenen Carbalkoxysubstituenten abgespalten werden. Die Aralkylierung kann in derselben Art vorgenommen werden wie vorstehend er- läutert.
Eine andere Ausf hrungsart der Erfindung besteht darin, da¯ man eine Hydrazinverbindung der Formel II methyliert. Diese Methylierung wird beispielsweise unter Verwendung eines Methylierungsmittels, wie Methyl jodid oder Dimethylsulfat, nach den f r die Aralkylierung gegebenen Bedingungen durchgef hrt. Die Einführung der Methylgruppe kann auch durch Kondensation mit Formaldehyd und Hydrierung des gebildeten Hydrazons, vorzugsweise in Gegenwart eines Hydrie rungskatalysators, wie Platin oder Palladium, erfolgen.
Man. kann auch ein durch Aralkylierung einer Verbindung der Formel III oder IV erhaltenes Produkt durch Methyliierung und Abspaltung der Carbalkoxy- reste in die Verfahrensprodukte der Formel I überführen.
Erhaltene Verfahrensprodukte, deren Hydrazingruppe noch mit Schutzgruppen versehen ist, können in an sich bekannter Weise von diesen befreit werden.
Die erhaltenen Reaktionsprodukte können erwünschtenfalls nachträglich in den Ringen weiter substituiert werden. So können z. B. Verbindungen der Formel I, deren Hydrazimgruppe mit den vorstehend angeführten Schutzgruppen versehen ist, nitriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Kaliumnitrat in konz.
Schwefelsäure bei Temperaturen von 0-70 . Durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, z. B. von Ferrichlorid, bei leicht erhöhten Temperaturen können Halogenatome als Substituenten des Benzolkernes eingef hrt werden.
Hydrazinverbindungen der Formel I, in der der Phenylrest mindestens durch eins Azogruppe, eine ge gebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Aminogruppe substituiert ist, können zur Herstellung von Hydrazinverbmdungen der Formel I, in der der Phenylrest mindestens durch eine Aminogruppe, eine Acylaminogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Amidino- gruppe, eins Ureidogruppe oder eine Guanidinogruppe substituiert ist, verwendet werden. So stellt man z.
B. substituierte Carbamoylverbindungen vorteilhafterweise her, indem man 4- [ (2-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-hydra- zino)-methyl]-benzoesäure, welche durch Verseifung des entsprechenden Methyl-oder Äthylesters leicht gewon- nen werden kann, mit Aminen in an sich bekannter Weise amidiert. Man kann zu diesem Zweck die Säure in ein reaktionsfähiges Derivat umwandeln, z. B. in das Säurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid (z. B. mit Kohlensäuremonoestern), oder einen aktivierten Ester (z. B. den Cyanmethlester). Man kann auch die SÏure direkt unter Zusatz eines Kondensationsmittels, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, amidieren.
Die oben er- wähnten Amide können in Gegenwart von starken Säuren auch aus dem [(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydra zino)-methyl]-benzonitril durch Umsetzen mit Olefinen, z. B. Isobutylen, oder sekundären und tertiÏren Alkoholen erhalten werden. Durch Verseifen des Nitrils, z. B. mit starken S, äuren oder mit Wasserstoffsuperoxyd und Alkalien, gelant man in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden unsubstituierten Benzamiden.
Aus den nach die, sen Methoden erhaltenen Carbamoyl- verbindungen werden eventuell vorhandene Schutzgruppen, wie Carbobenzoxygruppen, durch Hydro genolyse oder Spaltung mit Bromwasserstoff/Eisessig entfernt. Die dabei anfallenden Hydrobromide werden gewünschtenfalls in die freien Basen und/oder in andere Salze umgewandelt.
Durch Acylaminoreste substituierte Verbindungen werden vorzugsweise dadurch hergestellt, da¯ man l-Methyl-l, 2-dicarbobenzoxy-2-(aminobenzyl) hydrazin, welches z. B. durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung oder einer Azoverbindung zugänglich ist, acyliert. Die Acyliierung erfolgt z. B. mit reaktions- fähigen Derivaten der gewünschten Carbonsäuren oder Sulfosäuren oder mit den freien Säuren selbst unter Verwendung eines Kondensationsmittels, wie Dicyclo- hexylcarbodliimid. Die anschliessende Entfernung von Schutzgruppen gelingt in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrogsnolyss oder Hydrolyse mit Bromwasser- stoff in Eisessig.
Aus denselben Zwischenprodukten sind auch Ureidoverbindungen durch Umsatz mit Cyanaten oder Guanidlinoverbindungen durch Umsatz mit Cyanamid und dessen Derivaten (z. B. Methylisothio- harnstoffsulfat) zugänglich.
Durch Amidingruppen substituierte Derivate werden vorteilhafterweise, au ; sgehend von Methylhydrazinomethyl-benzonitrilen, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, ber die entsprechenden Imidoäther, welche man ihrerseits durch Umsetzen der Nitrile mit Alkoholen und Mineralsäuren gewinnt, synthetisiert. Durch Umsetzen der Imidoäther mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen werden dis Amidine gewonnen. Man kann auch geeignete ge schützte Methylh, ydrazinomethyl-henzonitrile direkt mit Salzen von Aminen, z. B. Isopropylaminhydrochlorid oder Isopropyllamintosylat, bei erhöhter Temperatur zur Umsetzung bringen und anschliessend die Schutzgruppen entfernen.
Eine weitere Methode besteht darin, dass man monosubstituierte Methylhydrazinomethylbenz- amide, deren Hydrazingruppe durch Schutzgruppen blockiert ist, z. B. 4-[(2-Methyl-l,2-dicarbobenzoxy hydrazino)-methyl]-benzsäureisopropylamid, mit Phos- phorhalogeniden, z. B. Phosphorpentachlorid, in die entsprechenden Imidchloride bcrf hrt, letztere mit Ammoniak, primären oder sekundären Aminen umsetzt, wobei mono-oder disubstituierte Amidine entstehen, und die Schutzgruppen entfernt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen aromatischen Hydrazinverbindungen bilden Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, z. B.
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, SalpetersÏure, und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, ZitronensÏure, OxalsÏure, CamphersulfosÏure, ¯thansulfosÏure, Toluolsulfosäure, Salicylsäure, Ascor- binsÏure, Maleinsäure, MandelsÏure usw. Bevorzugte Sale sind die Hydrohalogenide, insbesondere die Hydrochloride. Die Säureadditionssalze werden vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung des Hydrazinderivates mit der entsprechenden SÏure hergestellt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen substituierten Hydrazinverbindungen sind cancerostatisch wirksam. Sie hemmen das Wachstum von transplantablen Tumoren bei Mäusen und Ratten. So haben sie sich zum Beispiel bei den Walker-Tumoren der Ratte, Ehrlich-Carcinom der Maus, Ehrlich-Ascites-Carcinom der Maus usw., als wirksam erwiesen. Au¯erdem bewirken diese Verbin- dungen einen Abbau von makromolekularer Desoxy- ribonukleinsäure in Lösung. Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parcnterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial 1 enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in fester oder in flüssiger Form, z. B. als L¯sungen, Suspen sionen, oder Emulsionen, vorliegen. Sie können auch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1
Zu einer Suspension von 4, 8 g Natriumhydrid in 200 ml Dimethylformamid gibt man im Verlaufe von 30 Minuten unter Rühren tropfenweise eine L¯sung von 45, 4 g 1, 4-Bis- [ (1, 2-dicarbäthoxy-hydrazino)-me- thyl]-benzol in 150 ml Dimethylformamid. Man rührt weitere 3 Stunden und f gt der trüben L¯sung 30 g Methyljodid auf einmal zu.
Anschliessend erhitzt man das Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 100 . Nach Abkiihlen destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt den Rückstand in 300 ml Chloroform auf, schüttelt diese Lösung zweimal mit je 200 ml Wasser, trocknet die Chloroformphase ber Natriumsulfat, filtriert und isoliert das Methylierungsprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels. Das 1, 4-Bis-[(2-methyl-1,2-dicarbÏthoxy-hydrazino) mcthylj-benzol schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 102 .
Man erwärmt das erhaltene Produkt unter Stick stoffbegasung 7 Stunden auf dem Dampfbad mit 300 ml wässriger konzentrierter Salzsäure. Nach Konzentrieren der klaren Losung kristallisiert man den Rückstand zweimal aus Methylalkohol um. Man erhält 1, 4-Bis-[(2-methyl-hydrazino) methyl]-benzol-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-214 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Man erhitzt 10, 6 g p-Xyl'ol und 8, 7 g Azodicarbon- säureäthylester unter Stickstoffbagasung 72 Stunden auf 140-150 . Während dieser Zeit gibt man dreimal je 8, 7 g Azodicarbonsäureäthylester in Abständen von 12 Stunden zu. Man destilliert anschlie¯end das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial unter vermindertem Druck ab, digeriert den gleichfalls berdestillierten Rückstand mit heissem Petroläther und kristallisiert die sich ausscheidenden Kristalle viermal aus Benzol um. Man erhält 1, 4-Bis-[(1,2-dicarbÏthoxy-hydrazino)-methyl]benzol vom Schmelzpunkt 149-151 .
Beispiel 2
Zu einer 20 warmen Lösung von 4, 6 g Natrium in 120 ml absolutem Äthylalkohol gibt man in einem Guss ein Gemisch von 26 g 1-Methyl-1, 2-diacetyl-hydrazin und 30 ml absolutem Athylalkohol und unmittelbar danach 25 g 1, 2-Bis-(brommethyl)-benzol.
Man kühlt nach 2stündigem Erhitzen unter R ckfluss das Reaktionsgemischab,verdampft das Lösungs- mittel unter vermindertem Druck, vefrteilt den Rückstand zwischen 75 ml Wasser und 200 ml Methylenchlorid, separiert die wässrige Phase und extrahiert diese erneut mit 100 ml Methylenchlbrid. Darauf wäscht man die vereinigten Methylenchloridauszüge mit 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, dampft sie unter vermindertem Druck ein und isoliert das Rcaktionsprodükt durch Destill'ieren.
Das Tetraacetylderivat des 1, 2-Bis [(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzols geht bei 246 / 0, 08 mm Hg als nahezu farbloses, zähes Öl über, das in der r KÏlte glasig erstarrt. Man bergie¯t 30 g des erhaltenen Produktes mit 150 ml wässriger konzentrierter Salzsäure und erhitzt d'as Gemisch unter Stickstoffbegasung 75 Minuten auf dem Dampfbad. Dabei sch ttelt man von Zeit zu Zait um. Darauf konzentriert man die klare braune Lösung unter vermindertem Druck und kristallisiert den sich ausscheidenden kristallinen RückstandunterVerwendungvonTierkohle dreimal aus. Athylalkohol um.
Das 1, 2-Bis-[(2-methyl-hydrazino) methyl]-benzol-d'ihydrochlorild schmilzt bei 117-120 .
Die aus dem Dihydrochlorid in üblicher Weise frei- gesetzte Base geht bei der DestiMation als hellbraunes 61 vom Kp. 125 /0, 08 mm Hg über.
In analoger Weise kann man herstellen : 1, 4¯Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzol dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 212-214¯ unter Zersetzung ; 1, 3-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]-benzol vom Kp. 128 /0, 1 mm Hg ;
4, 4'-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] diphenyl-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 253-255 ;
2,2'-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] diphenyl-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 188-189 ;
3, 3'-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] diphenyl-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 172-174 ;
2, 3-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] diphenyl-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 217-218 (Zers.) ;
3, 4-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] diphenySdihy ; drochlorid vom Schmelzpunkt 136-140 (Zers.) ; 4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-diphenyl hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195-196 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzophenon hydrochlorid vom Schmelzpunkt 147-149 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-acetophenon hydrochlorid vom Schmelzpunkt 138-140 ; 1, 2-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl]
4, 5-methylendioxy-benzol-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 182-184 ; 1, 2-Bis-[(2-methylwhydrazino)-methyl]-
4, 5-d'imethoxy-benzol-dihydroch, lorid vom Schmelzpunkt 182-184 .
Beispiel 3
Zu einer L¯sung von 7, 7 g Natrium in 200 ml absolutem ¯thylalkohol gibt man ein Gemisch von 44 g 1-Mebhy11, 2-diacetyl-hydrazin und 80 rnl absolutem Äthylalkohol. Unter Rühren und Kochen werden zu dilaser L¯sung im Verlauf von 30 Minuten 57 g 4-Nitro ; benzylchlorid in 60 ml absolutem Dimethylformamid zugetropft. Dann kocht man noch eine Stunde weiter, kühlt auf 0 , Eltriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und wäscht ihn zweimal mit je 100 ml Alkohol. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der R ckstand zwischen Wasser (200 ml) und Methylencblodd (300 ml) verteilt.
Die wässrige Phase wird abgetrennt und noch einmal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert.
Dis Methylenchloridauszüge werden mit 200 ml 2n Natronlauge und 200 ml Wasser gewaschen, über Na triumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus CMorofonn/Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhält 22, 7 g (40 %) 1-Methyl-2-(4-nitro-benzyl)-l, 2 diacetyl-hydrazin, Schmelzpunkt 141-142 C.
10 g dieses Produktes werden in 50 ml konzen trierter Salzsäure gelöst, mit 40 ml Wasser verdünnt und in ein-r Stickstoffatmosphäre während 1% Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Anschliessend engt man im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Metha- nol um. Man erhÏlt 7, 1 g 1-MethyT-2-(4-nitro-benzyl)- hydrazin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 168-170 .
Beispiel 4
Zu einer L¯sung von 4,38 g Natrium in 150 ml absoluten ¯thylalkohol werden 24,7 g 1-Methyl-l,2 diacetyl-hydrazin gegeben und anschliessend 27, 5 g 2-Cyan-benzylchlorid. Diese Mischung wird 4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Darauf wird das ausgefallene Salz ab$iltnert und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wird mit etwas Wasser versetzt und mit einem Gemisch von Ather und Methylenchlorid (2 : 1) während 15 Stunden extrahiert. Aus dem Extrakt erhält man beim Einengen 41 g Rückstand, der mit einer Mischung von 85 ml konzentrierter SalzsÏure und 67 ml Wasser 2 Stunden in Stickstoffatmosphäre gekocht wird.
Nach dem Einengen der Reaktionslösung stellt man durch Zugabe von Natronlauge alkalisch, wobei 2- [ (2- Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid abgeschieden wird.
Das daraus bereitete Dihydrobromid kristallisiert aus Eisessig und schmilzt dann bei 240-242 .
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 2, 4 g Natriumhydrid in n 50 ml Dimethylformamid tropft man unter Rühren und schwachem Kühlen bei 20-30 eine L¯sung von 25, 4 g 1-Methyl-1,2-dibenzoyl-hydrazin in 50 ml Dimethylformamid,. Dann gibt man 17, 2 g 3-Nitro-benzyl' chlomd zu und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man treibt anschliessend den grössten Teil des Dimethylformamids unter vermindertem Druck ab, giesst den Rückstand in n Natronlauge, extrahiert mit Ather, wÏscht das Eluat mit n Natronlauge und mit Wasser und dampft die ber Natriumsulfat getrocknete Ätherphase ein. Den Rückstand kocht man zweimal mit je 9/O Liter tiefsiedendem Petroläther aus.
Der im Petrol äther unlösliche Anteil, ein dickflüssiges gelbes 01, besteht aus rohem 1-Methyl-2-(3-nitro-benzyl)-l,2-di benzoyl-hydrazin. Man l¯st dieses ohne weitere Reinigung in 200 ml Essigsäure und kocht die L¯sung nach Zugabe von 200 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Stickstoffbegasung. Das durch Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Konzentrat verteilt man zwischen Wasser und Ather. Man isoliert die wässrige Phase, dampft sie unter vermindertem Druck ein, trocknet das sich ausscheidende Kristallisat im Vakuum ber Kaliumhydroxyd und kristallisiert das Produkt aus ¯thylalkohol/¯ther um. Man erhÏlt 1-Methyl-2-(3nitro-benzyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 153-155 .
Beispiel 6
Man l¯st nacheinander 2, 05 g Natrium und 28 g l-Methyl-1, 2-dicarbohenzoxy-hydrazin in 150 ml absolutem Athylalkohol und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 100 ml Dunethylformamid gelöst. Zu dieser L¯sung gibt man unter Rühren auf einmal 20, 5 g 4-(Brommethyl)-benzamid. Die Reaktionslösung erwärmt sich auf etwa 60 . Es wird 2 Stunden gerührt, dann giesst man die L¯sung in 500 ml ! Wasser und extrahiert dreimal mit Ather-Methylenchlorid (3 : 1). Die orga- nischen Extrakte werden fünfmal mit Wasser gewaschen mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Das zurückbleibende Ol (42 g) wird in 180 ml Eisessig, der 33% Bromwasserstoff enthält, gel¯st und die Lösung 4 Stunden bei Zimmer- temperatur stehengelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Ather gewaschen und aus Athylalkohol umkristallisiert. Das 4-[(2-Methyl- hydrazino)-methyl]-benzamid-hydrobromid schmilzt bei 173-175 .
In analoger Weise gewinnt man :
3-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid hydrobomid,
Schmelzpunkt 142-143 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure methylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 186-187 ; 4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyll]-benzolsulfonsäure- dimethylamid-dihydrobromid,
Schmelzpunkt 126-128 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-3-chlor benzamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 197-199 .
Beispiel 7
2, 3 g Natrium werden in 150 ml absolutem Athylalkohol gel¯st und nacheinander mit 31, 4 g 1-Methyl1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin und einer L¯sung von 18, 3 g 3-Acetamido-benzylchlorid in 50 ml absolutem Alkohol versetzt. Anschliessend wird das Gemisch unter Rühren während 21/2 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft und der ¯lige Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt undl wie üblich aufgearbeitet. Das rohe l-Methyl-2- (3-acetamido-benzyl)-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin wird in 200 ml Methanol mit Palladiumkohle als Katalysator hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in 50 ml absolutem ¯thylalkohol aufgenommen und mit einer L¯sung von 12, 6 g Oxalsäure in Athylalkohol versetzt.
Der zuerst gallertartige Nizderschlag wird beim Verreiben mit Methanol fest und kann dann aus Methanol/ Ather umkristallisiert werden. Man erhält 8, 5 g 1-Me thyl-2- (3-acetamido-benzyl,)-hydlrazin-oxalat, Schmelzpunkt 175 C unter Zersetzung.
In gleicher Weise kann man 1-Methyl-2- (2-acet- amido-benzyl)-hydrazin-hydrochlorid, Schmelzpunkt 162 , gewinnen.
Beispiel 8
Man erhitzt ein Gemisch au, s 12 g Methylhydrazin, 37, 3 g 4-(Dimethylamino)-benzaldehyd, 200 ml Athylalkohol und 0, 5 ml Essigsäure unter Stickstoffbegasung 5 Minuten zum Sieden. Nach Abkühlen auf 20'hydriert man, ohne das Hydrazon zu isolieren, das Reaktions- gemisch unter Normalbedingungen in Gegenwart von 2 g Platin in Form von Platinoxyd (Adams-Katalysator).
Nach Aufnahme von 6, 5 Liter Wasserstoff unterbricht man die Hydrierung, filtriert den Katalysator ab, wÏscht ihn mit 20 ml Athylalkohol aus und konzentriert das mit demWaschatkohol vereinigte Filtrat bei 40 (Bad)/ 12 mm Hg. Den öligen braungefärbten Rückstand reinigt man durch fraktionierte Destillation unter Stickstoffbegasung. Das 1-Methyl-2-[4-(dimethyl-amino)-benzyl]hydrazin geht bei 131 /0, 3 mm Hg als farbloses, an der Luft unbeständiges il über.
In analoger Weise kann man erhalten :
1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin vom Kp. 123-124 /0, 4 mm Hg.
Beispiel 9
Man erhitzt ein Gemisch aus 37, 6 g 3-Nitro-benz- aldehyd !, 100 ml Methylalkohol, 50 ml wässriger Methylhydrazinlösung (enthaltend 26 g Methylhydrazin) und 1 ml Essigsäure 10 Minuten zum Sieden. Die tiefrot gefärbte Lösung kühlt man auf 4 und lässt über Nacht stehen. Die sich abscheidenden Kristalle filtriert man ab, wÏscht sie mit 90% igem wässrigem ithylalkohol und trocknet sie im Vakuum. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat engt man unter vermindertem Druck auf etwa die HÏlfte ein. Beim Abk hlen kristallisiert weitere Substanz aus.
Das rohe trockene 1-Methyl-2- (3 nitro-benzyliden)-hydrazin schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus ¯ther/PetrolÏther bei 66 .
Man hydriert 17, 6 g dieses Produktes in 100 ml EssigsÏureÏthylester in Gegenwart von 2 g Palladiumkohle (10 % ig) unter Normalbedingungen. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff unterbricht man die Hydrierung, filtriert den Katalysator ab und konzentriert das Filtrat bei 40 (Bad)/12 mm Hg. Den öligen Rückstand reinigt man durch Destillation unter Stickstoffbegasung. Das 1-Methyl-2-(3-amino-benzyl)hydrazin geht bei 113-115¯/0,05 mm Hg praktisch rückstandlos als farbloses zähes il über.
In analoger Weise kann man erhalten :
1-Methyl-2-(2-amino-benzyl)-hydrazin vom Kp. 93 /0, 02 mm Hg ;
1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-hydrazin vom Kp. 123-124 /0, 4 mm Hg.
Beispiel 10
Zu einer wässrigen, essigsauren Lösung von 1-Methyl-l-acetyl-hydrazin gibt man 14, 92 g 4- (Dimethyl- amino)-bsnzal'dehyd in 100 ml ¯thylalkohol. Man er- hitzt das Reaktionsgemisch 5 Minuten zum Sieden, kühlt die klare rote Lösung ab und filtriert die sich ausscheidenden Kristallis von l-Methyl-2- [4- (dimethyl amino)-benzyliden]-l-acetyl-hydrazin ab. Das Zwischenprodukt schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 127-129 .
10, 9 g von d'iesem Hydrazon löst man in 250 ml ¯thylalkohol und hydriert diese in Gegenwart von 0, 5 g Platinkatalysator unter Normalbedingungen. Die Hy drierung kommt nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff zum Stillstand. Man filtriert den Kataly- sator ab, dampft dias Filtrat unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den beim Abkühlen aus dem Konzentrat erstarrenden Rückstand zweimal aus Ather/ Petrolather um. Das 1-Methyl-2-[4-(dimethylamino) benzyl]-l-acetyl-hydrazin schmilzt bei 73-74 .
39 g dieser Acetyl-Verbindung gibt man zu einer L¯sung von 40 g Kaliumhydroxyd in 400 ml absolutem ¯thylalkohol und erhitzt das Gemisch 16 Stunden unter Stickstoffbegasung zum Sieden. Danach konzentriert man das Reaktionsgemisch auf etwa 100 ml, versetzt mit der gleichen Menge Wasser, sättigt das Gemisch mit Kaliumcarbonat und extrahiert e, dreimal mit je 500 ml'Ather. Die vereinigten Atherauszüge dampft man nach dem Trocknen ber Kaliumcarbonat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in 500 ml Benzol auf, trocknet de lu sung 2 Stunden unter Zusatz von Tierkohle über Natriumsulfat, filtriert und dampft das Filtrat unter ver mindertem Druck ein.
Das so erhaltene l-Methyl-2- [4- (dimethylamino)-benzyl]-hydrazin ist ein schwach gelb gefärbtes 0l vom Kp. 131¯/0, 3 mm Hg ; n22D = 1, 5704.
Beispiel 11
Man lbst nacheinander 0, 62 g Natrium und 8, 8 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobsnzoxy-hydrazinin 50 ml absolutem Athylalkohol und dampft die L¯sung unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml'Dimethylformamid gelöst und mit einer L¯sung von 9, 8 g N-(N-Carbobenzoxy-DL-a-alanyl)-4 (chlormethyl)-anilin in 20 ml Dimethylformamid verse. tzt. Nach 10 Minuten reagiert das Reaktionsgemisch neural. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn mit Natriumsulfat. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abdestilliert, das zur ckbleibende Í1 (17 g) in 300 ml Methylalkohol gel¯st und in Gegenwart von Palladiumkohle hydriert, bis die Carbobenzoxy-Gruppen abgespalten sind.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit alkoholischer Salzsäure auf pH 5 gebracht, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Essigsäureäthylester versetzt. Das ausgefallene Hydrochlond des l-Methyl-2- [4- (DL-cc-aIanyl-amino)- benzyl]-hydrazins ist ein amorphes hygroskopisches Pulver, das sich bei 95-100 zersetzt.
Das in analoger Weise erhältliche
1-Methyl-2-[4-(L-a-alanyl-amino)-benzyl]-hydrazin hydrochlorid zersetzt sich zwischen 100 und 110 [a] D = +24,5¯ (c = 1 in Wasser).
Beispiel 12
Zu einer Suspension von 2, 4 g Natriumhydrid in 100 ml Dimethylformamid werden bei 25-30¯ 31,4 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin portionenweise unter Ruhren zugegeben. Dann wird weitergerührt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet und alles in Lösung gegangen ist. Man tropft nun unter R hren eine L¯sung von 23 g 4-(Phenylazo)-benzylchlorid in 100 ml Dimethylformamid im Verlauf von 30 Minuten zu. Nach b-endieter Zugabe wird noch 2 Stunden bei 80 gerührt, dann abgekühlt und das, Losungsmittel im Vakuum soweit als m¯glich abgedampft. Der tiefrote ¯lige R ckstand wird zwischen Wasser (300 ml) und Me thylenchlorid (400 ml) verteilt.
Die Methylenchlbridlösung wird einmal mit 200 ml Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Essigester aufgenommen, noch einmal im Vakuum eingedampft, wieder in 300 ml Essigester gel¯st und mit 5 g Raney-Nickel unter Normalbedin- gungen hydriert. Nach Aufnahme von 4, 9 Liter Wasserstoff kommt die Hydrierung zum Stillstand. Der Katalysator wird abfiltriert und das farblose Filtrat im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird so lange mit siedendem Petroläther (Kp. 40-45¯) extrahiert, bis kein Anilin mehr nachzuweisen ist.
Der petroläther- unlösliche Teil wird nun in Ather gelöst und mit 100 ml 3n Salzsäuregeschüttelt.Dabeischeidet sich ein schwe- res,, wasser-und ätherunlösliches Öl ab, das abgetrennt und mit 3n Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion verrührt wird. Man extrahiert das Gemisch mit Äther, wäscht den Ather mit Wasser neutral und trocknet ihn mit Natriumsulfat. Durch Abdestillieren erhält man das 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl) - 1,2-dicarbobenzoxyhydrazin als gelbes dickflüssiges vol, das für die weiteren Umsetzungen rein genug ist. Es wird in 100 mlEisessig, der 33 % Bromwasaerstoff enthält, gelöst und 4 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die ausgeschie- demen Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Äther gewaschen und aus Athylalkohol/Acetonitril/Ather umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2-(4-amino benzyl)-hydrazin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 130 bis 134 (Zers.).
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 20 g l-Methyl (4-amino benzyl)-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin (Beispiel 12) in 30 ml absolutem Pyridin wird unter Rühren eine Lösung von 8, 9 g 5-Methyl-3-isoxazol-carbonsäurechlorid in 30 ml absolutem Benzol so zugetropft, dass die Tem peratur nicht über 40 ansteigt. Nach der Zugabe wird 16 Stunden bei Zimmertemperatur weitergerührt, worauf das Gemisch mit 200 ml Wasser versetzt wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 300 ml Benzol extrahiert.
Die Benzol'auszüge werden dreimal mit ins- gesamt 400 ml 2n HCI, dann mit 200 ml Wasser und anschliessend zweimal mit insgesamt 300 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, dann über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit ¯ther.
Durch Umkristallisieren aus absolutem Äthylalkohol erhält man 17 g (68 %) l-Methyl-2-{4-[(5-methyl-3-isoxazolyl-carbonyl)- amino]-benzyl}-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin vom Schmelzpunkt 128-130 .
12 g dieses Produktes werden mit 100 ml einer 33 % igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig übergossen und unter gelegentlichem Umsch tteln 5 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dann abfiltriert, mit Eisessig und Ather gewaschen und dreimal aus absolutem Athylalkohol umkristallisiert. Das so erhaltene
1-Methyl-2-{4-[(5-methyl-3-isoxazolyl-carbonyl) amino]-benzyt}-hydrazin-hydrobromid schmilzt bei 211 (Zers.).
An analoger Weise werden hergestellt :
1-Methyl-2-[4-(isonicotinoylamino)-benzyl] hydrazin-dihydrobromid,
Schmelzpunkt 231-232 (Zers.) (au, Wasser/Athylalkohol) ; 1-Methyl-2- [4- (nicotinoylamino)-benzyl]-hydrazinr dihydrobromid, Schmelzpunkt 210-211 (Zers.) (aus Wasser/¯thylalkohol);
1-Methyl-2-(4-benzamido-benzyl)-hydrazin hydrobromid,
Schmelzpunkt 184-186¯ (aus Athylalkohol) ;
1-Methyl-2-(4-acetamido-benzyl)-hydrazin hydrobromid,
Schmelzpunkt 180 (aus Athyl'alkohol/Ather).
Beispiel 14 15 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino3- m) sthyl']-benzoesäuro werden mit bersch ssigem Thio nylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss gekocht. Das nicht umgesetzte Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird noch zweimal mit je 75 ml absolutem Benzol im Vakuum eingeengt. Das erhaltene 4-[(2-Methyl-1, 2-dìicarbobenz- oxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid, ein zähes hell- gelbes 01, wird in 50 ml absolutem Benzol gelöst unter Rühren mit einer Lösung von 4, 45 g Isopropyl- amin in 100 ml absolutem Benzol versetzt. Durch Küh- lung wird die Temperatur unter 30¯ gehalten.
Nachdem das Reaktionsgemisch zuerst wÏhrend 3 Stunden bei Raumtemperatur, dann eine halbe Stunde bei 40¯ gehalten worden ist, wird abgekühlt und auf etwa 100 ml Eiswasser gegossen. Nach Zugabe eines Gemisches von Methylenchlorid und Ather (40 ml und 200 ml) wird die organische Phase abgetrennt, dann mit Wasser, verd nnter SalzsÏure, Wasser, verdünnterNatronlauge und wieder mit Wasser gewaschen.
Aus der organischen Phase erhält man beim Abdampfen der Lösungsmittel 19, 1 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxyWhydrazino)-me thyl]-benzoesäure-isopropylamid als gelbes Öl, das beim Verreiben mit Ather kristallisiert, Schmelzpunkt 90 bis 92 . Dieses Produkt wird mit 70 ml einer 33% igen L¯sung von Bromwasserstoff in Eisessig übergossen und während 2 Stunden unter gelcgentlichem Umschwenken stehengelassen, wobei ein dicker Kristallbrei entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ml Eis- essig und anschliessend mit Ather gewaschen.
Man erhält 14, 8 g Kristalle des 4- [ (2-Methyl-hydrazino)-me- thyl]-benzoesäure-isopropylamid-hydrobromids, die nach Umkristallisieren aus Methanol-¯ther bei 216-217¯ unter Zersetzung schmelzen.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Säure wird auf folgende Weise hergestellt : 544 g 4-Methyl-benzoesäure werden mit 550 ml Thionylchlorid gekocht, bis eine klare L¯sung entstanden ist. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Thionylchlorids wird der Rückstand fraktioniert; man erhÏlt 605 g 4-Methyl-benzoylchlorid, Kp. 91¯/9 mm Hg, n24D = 1,5532. Diesc werdcn in 550 ml absolutem Benzol gelöst und zu einer Mischung von 248 ml absolutem Methylalkohol und 550 ml absolutem Benzol gegeben. Nachdem die exotherme Reaktion vorbei ist, erwärmt man noch während 20 Stunden zum Sieden, engt dann im Vakuum ein und isoliert den 4-MethylbenzoesÏure-methylester in gewohnter Weise.
Er kann durch Destillation gereinigt werden, Kp. 91¯/ 9 mm Hg, Schmelzpunkt 32 .
574 g dieses Esters werden in 1200 ml Tetrachlorkohlenstoff gel¯st und unter Kochen und Belichten mit einer UV-Lampe mit einer L¯sung von 109 ml Brom in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise versetzt.
Nachdem alles Brom zugetropft ist, erwärmt man noch währen, einer Stunde weiter, engt dann im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus tiefsiedendem Petroläther um, wobei 398 g des farblosen, schön kristallisierten 4-(Brommethyl)-benzoesÏure- methylesters, Schmelzpunkt 52¯, erhalten werden. F r die Umsetzung dieses Esters mit 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin verfährt man folgendermassen : 309 g einer 27 % igen Suspension von Natriumhydrid in einem inerten L¯sungsmittel werden mit 300 ml Dimethylformamid versetzt und dazu eine L¯sung von 1095 g 1-Methyl-1,2 dicarbobenzoxy-hydrazin in Dimethylformamid getropft.
Wenn alles eingetragen und die Wasserstoffentwicklüng fast zum Stillstand gekommen ist, erwärmt man noch während einer Stundl auf etwa 80 , um die Bildung des Natriumsalzes zu vervollständigen. Dann lässt man eine Mischung von 759 g 4-(Brommethyl)-benzoesäure- methylester unl 700 ml Dimethylformamid zutropfen und erwärmt anschliessend das Reaktionsgemisch noch während einer Stunde auf 80 . Nach dem Abkühlen giesst man das Gemisch auf 10 Liter Eiswasser und nimmt das Kondensationsprodukt in Äther auf. Der dabei erhaltene rohe Methylester, etwa 1560 g, n2D = 1, 558, wird ohne weitere Reinigung f r die nächste Stufe verwendet.
Zu diesem Zweck l¯st man ihn in etwa 2200 ml Dioxan, versetzt mit einer L¯sung von 133 g Natriumhydroxyd in 870 ml Wasser und rührt das Gemisch während etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur.
Dann gie¯t man auf etwa 10 Liter Eiswasser und extrahiert mit ¯ther Neutralstoffe. Nun wird die wϯrige Phase mit konzentrierter Salzsäure schwach kongosauer gestellt und die ausgeschiedene Säurs in Äther aufgenommen. Die in gewohnter Weise isolierte Rohsäure wird aus Dibutyl, äther umkristallisiert und in farblbsen Kristallen, Schmelzpunkt 112¯, erhalten. Die Ausbeute an 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl] benzoesäurs beträgt 1040 g. Die einmal umkristallisierte Säure ist f r die weiteren Umsetzungen rein genug.
In gleicher Weise, aber unter Verwendung anderer Amine, erhält man die folgenden Verbindungen :
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure methylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 186-187 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure äthylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 164-165 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure n-propylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 177-178 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure n-butylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 173-175 ; 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäu, re- sek.-butylamid-hydrobromid, Schmel ! zpunkt 155-156 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure tert.-butylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 200-201 ;
4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure isobutylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 177-179 ; 4-[(2-Methyl-hydrazino3-methyl]-b enzoesäure- isopentylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 163-164 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure n-pentylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 174-175 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure dimethylamid-dihydrobromid,
Schmelzpunkt 142-145 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure diisopropylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 202-203 ;
4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesaune- pyrroli, hydrat,
Schmelzpunkt 139-142 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure piperididWoxal'at, Schmelzpunkt 170-172 ; 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoes ure- allylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 158-159 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure (2-chlorathyl)-amid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 168-169 ;
4-[ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure (2-methyl-thioÏthyl)-amid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 152-153 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure (2-methyl-sulfonyläthyl)-amid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 126-128 ;
Beispiel 15
16, 5 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoylchlorid (wie in Beispiel 14 hergestellt) werden in 100 ml ! absolutem Benzol vorgelegt und'mit 3, 1 g Cyclopropylamin-hydrochlorid versetzt. Bei 20 bis 30 wird unter Rühren eine Mischung von 7, 5 g Triäthylamin und 50 ml Benzol zugetropft. Bei gleicher Aufarbeitung wie in Beispiel 14 erhält man 19, 5 g
4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoesÏure-cyclopropylamid, dessen Carbobenzoxygruppen durch Behandeln mit Bromwasserstoff-Eisessig entfernt werden. Man erhÏlt auf diese Weise 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- cyclopropylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 180-182 .
In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Neopentylamibhydrochlorid, erhalt man
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure neopentylamid-dihydrobromid, Schmelzpunkt 150-152 .
Beispiel 16
Durch Umsetzen von 16, 5 g 4- [ (2-Methyl-1, 2-dicar- bobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchloridmitMor- pholin in der im Beispiel 14 angegebenen Weise erhält man 20, 6 g des Kondensationsproduktes als zähes, gelbes s Íl. Die Abspaltung der Carbobenzoxygruppen kann durch Hydrogenolyse in folgender Weise durchgeführt werden : Man l¯st das 4[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxyhydrazino)-methyl]-benzoesÏure-morpholid in 210 ml Methanol und hydriert nach Zugabe von 2, 1 g 5 % iger Palladiumkohle bei Raumtemperatur und unter Atmo sphärendruck. Nachdem die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird der Katalysator abfiltriiart, mit Methanol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt.
Der R ckstand (11, 2 g) wird in 25 ml Methanol aufgenommen, mit einer Losung von 4, 45 g OxalL sÏure in 20 ml Methanol versetzt und'bis zur Trübung Situer zugegeben. Beim Kühlen kristallisiert 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure- morpholid-oxalat aus, welches nach Umkristallisieren aus Methanol Ather bei 142-144 schmil'zt.
In gleicher Waise erhält man bei Verwendung von 2-Cyan-äthylamin : 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl] benzo, (2-cyanÏthyl) - amid-oxalat, Schmelzpunkt 153-156 .
Beispiel 17
14, 1 g 4- [(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoylchlorid in 20 ml Benzol werden zu einem Osmisch von 13, 2 g Glycinbenzylestertosyl'at und 100 ml absolutem Pyridin gegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das. rohe Kondensationsprodukt in Methanol mit Palladiumkohle als Katalysator hydrogenolysiert. Das gebildete N-[4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoyl]glycin schmilzt nach Umkristallisation aus Wasser Alkohol bei 209-210 unter Zersetzung.
Dasselbe Produkt erhält man durch Umsetzen von 4- [ (2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoesÏure und Glycinbenzylestertosylat in Methylenchlorid in Gegenwart von Triäthylamin und Dicyclohexylcarbodiimid.
Nach Absaugen des gebildeten Dicyclohexylhamstoffs wird die Methylenchloridlösung mit verdünnter SalzsÏure und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann eingedampft. Der Rückstand wird wie oben be schrieben hydrogenolysiert.
Beispiel 18
17 g L-Glutamin- (4-nitro-benzyl)-ester-hydrobromid werden in 120 ml absolutem Pyridin mit einer L¯sung von 22 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoylchlorid in 50 ml Benzol versetzt und dann wie in Beispiel 17 aufgearbeitet. Bei der Hydro genolyse werden sowohl die Carbobenzoxygruppen als auch die 4-Nitrobenzylgruppen abgespalten, und man erhält N- [4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoyl]-L- glutamin, Schmelzpunkt 209-210 , nach Umkristallisation aus wässrigem Alkohol, MD = +15, 8 (c = 1 in Wasser). In Ïhnlicher Weise, aber unter Verwendung von Glycinamid bzw.
Serinamid erhÏlt man die folgenden Verbindungen:
N- [4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoyl]- glycinamid-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 190-192¯ ;
N-[4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoyl] serinamid-hydrochlorid,
Schmelzpunkt 184-186 .
Beispiel 19
Man l¯st 5,75 g Natrium und anschlie¯end 79 g 1-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 250 ml absolutem ¯thylalkohol. Die L¯sung wird im Vakuum bei 40¯ zur Trockene eingedampft und der R ckstand in 150 ml Dimethylformamid gel¯st. Zu dieser L¯sung tropft man innerhalb 10 Minuten 46 g 4-(Chlormethyl)thioanisol, wobei die Temperatur der Reaktionslösung auf 60¯ steigt. Es wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiterger hrt, dann auf 1,5 Liter Wasser gegossen. und mit Methylenchlorid-Ather extrahiert. Die Extraktions losungen werden mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der ¯lige R ckstand wird in 400 ml Eisessig gel¯st und die. L¯sung nach Zugabe von 80 ml 30% Wasserstoffsuperoxyd zwei Stunden auf dem Dampfbad erwÏrmt.
Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstandl in 500 ml Eisessig, der 33 % Bromwasserstoff enthält, gelöst. Nach kurzer Zeit kristallisiert daraus 1-Methyl-2- (4-methyl sulfonyl-benzyl)-hydrazin-hydrobromid, Schmelzpunkt
173-175 (Zers.) aus.
Beispiel 20
10 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)methyl]-benzoylchlorid werden in einer Mischung von 50 ml Benzol und 10 ml Pyridin gel¯st. Unter R hren versetzt man diese L¯sung mit 8 g 1-Methyl-2-(4-aminobenzyl)-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 30 ml Benzol.
Nach einer Stunde bei Raumtemperatur giesst man auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Me thylenchloridextrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Das zurückbleibende zÏhe Ol wird durch Behandeln mit 70 ml 33% igem Bromwasserstoff-Eis- essig decarbobenzoxyliert, wobei das Dihydrobromid des 4,4'-Bis-[(2-methyl-hydrazino)-methyl] - benzanilids auskristallisiert. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Methanol, 247-248 (Zzrs.).
Beispiel 21
Durch Umsetzen von 23, 4 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dli- carbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylichlorid mit 4, 85 g Furfurylamin in einer Mischung von 8 ml Pyridin und 50 Inl Benzol in gleicher Weise wie in Beispiel 15 und anschliessender Hydrogenolyse des Kondensationsproduktes mit Palladiumkohle in Methanol erhält man
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure furfurylamid, dessen Oxalat bei 170-171 unter Zersetzung schmilzt.
In gleicher Weise erhalt man
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure, (3-methoxypropyl)-amid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 135-136¯.
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Bei Verwendung von ss-Phenäthylamin in der Kon densationsstufe und Abspaltung der Carbobenzoxygruppen mit Bromwasserstoff-Eisessig erhält man
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure phenÏthylamid-hydrobromid welches nach Umkristallisation aus Alkohol-Ather bei 180-183 schmilzt.
In gleicher Weise erhÏlt man bei Verwendung der entsprechenden Amine: 4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- (3-pyridylmethyl)-amid-dihydrobromid,
Schmelzpunkt 136-139 ;
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure benzylamid-hydrobromid,
Schmelzpunkt 175-177 .
Beispiel 22
23,4 g 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)methyl]-benzoylchlorid werden in 60 ml Benzol gel¯st und unter R hren und K hlen zu einer L¯sung von 13,4 g 2-(DiÏthylamino)-Ïthylamin in 20 ml Benzol getropft. Man lässt über Nacht stehen, giesst auf ver diinnte Natronlauge und Ïthert aus. Der Athier wird mit Wasser gründlich neutral gewaschen und dann mit n SalzsÏure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit Natronlauge stark alkalisch gestellt und wieder ausgeäthert. Der Äther wird mit Wasser neutralgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und ein gedampft. Der R ckstand, 26 g gelbes 01, wird in 75 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33%) gel¯st und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Beim Versl tzen mit ¯ther scheidet sich ein hygrosko- pisches Salz aus. Dieses wird abgetrennt und in m¯g lichst wenig Wasser gelost. Nach Sättigen mit Kaliumcarbonat wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Me thyle, nchloridextrakt mit Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einer methanolischen Lösung von zwei Aqui- valenten Pikrinsäure versetzt, worauf das Dipikrat des 4-[(2-Methyl-hydrazino3-methyl]-benzoesäure- (diÏthylaminoÏthyl)-amids, Schmelzpunkt 137-139 , auskristallisiert.
In analoger Weise erhält man :
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure (dimethylaminoÏthyl)-amid-dihdrobromid,
Schmelzpunkt 131-133 .
Beispiel 23
9 g Athanolamin werden in einer L¯sung von 18, 2 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser gelöst. Unter starkem Rühren wird bei 0-5 eine Lösung von 65 g
4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methylj-benzoyichlbrid in 150 ml Ather innert 2 Stunden zugetropft. Hierauf wird über Nacht bei 0-5 weitergeruhrt. Dann wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Ather extrahiert und dsr Extrakt mit Wasser, In SalzsÏure, Kaliumbicarbonat-L¯sung und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das zuriickbleibende 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydra zino)-methyl]-benzoesäure- (2-hydroxy-äthyl)-amid kristallisiert beim Verreiben mit ¯ther, Schmelzpunkt 74 bis 76 . 68 g davon werden in 210 ml Bromwasser- stoffsäurs in Eisessig (33%) gel¯st und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dabei scheidet sich das Hydrobromid des 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]- benzoesäure-(2-acetoxy-äthyl)-amids aus ; es ist hygro skopisch und schmilzt bei 119-121 unter Zersetzung.
Es wird abfiltriert, mit Essigsäure/Sither (4 : 1) und Ather gewaschen und in möglichst wenig Wasser gelöst.
Diese Lösung wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und ausgeäthert. Zum Atherextrakt gibt man eine ätherische Pikrinsäurelösung, worauf das Pikrat des
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure (2-acetoxy-äthyl)-amids auskristallisiert, das nach Umkristallisielren aus Methanol bei 143-145¯ schmilzt.
Beispiel 24
13, 5 g Diäthanolamin werden in einer L¯sung von
14,5 g Natriumcarbonat in 160 ml Wasser gel¯st. Unter starkem R hren wird bei 0-5¯ eine L¯sung von 52 g 4-[ (2-Methyl-1, 2-d icarb obenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoylchlorid in 150 ml Sither innert 2 Stunden zugetropft. Hierauf wird über Nacht bei 0-5¯ weiterger hrt. Dann wird mit Essigester extrahiert und die Essigesterlösung mit KaliumbicarbonatlSsung und Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der R ckstand, 55 g gelbes zÏhes Íl, wird in 500 ml Methanol gel¯st und mit Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Carbobenzoxy- Gruppen abhydriert sind. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird in ¯thylalkohol gel¯st und mit einem ¯quivalent OxalsÏure versetzt. Beim Stehen kristallisiert das Oxalat des
4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure [bis-(2-hydroxyÏthyl)-amids], Schmelzpunkt 145-146 , aus.
Beispiel 25 20 g 1-Methyl-2- (4-amino-benzyl)-1, 2-dicarbobenz- oxy-hyd'razin werden in 25 ml Pyridin gelöst, und unter Rühren und Kühlen werden 6, 4 g Pivaloylchlorid in
10 ml Benzol zugetropft. Man lässt ber Nacht bei Zimmertemperatur stehen, giesst dann in 400 ml Wasser, nimmt in Ather auf und wascht den Athex mit Wasser,
3n Salzsäure, Kaliumbicarbonatl¯sung und Wasser. Der Ather wird mit Natriumsulfat getrocknet und ein gedampft. Man erhÏlt 23 g gelbes Íl. Dieses wird in 70 ml BromwasserstoffsÏure in Eisessig (33%) gel¯st und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Essig sÏure/¯ther (4:1) und mit ¯ther gewaschen und aus ¯thylalkohol/¯ther umkristallisiert. Man erhÏlt das l-Methyl-2- [4- (pivaloylamino)-benzyl-hydrazin- hyd'robromid,
Schmelzpunkt 181-182 (Zers.).
Beispiel 26
20 g l-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1,2-dicarbobenz oxy-hydrazin werden in 100 ml 85%iger EssigsÏure gel¯st. Bei 30-35¯ wird unter R hren eine L¯sung von
6 g Natriumcyanat in 45 ml Wasser zugetropft. Man r hrt noch 11/2 Stunden bei 50¯, gie¯t auf 850 ml
Wasser, nimmt in ¯ther auf und wÏscht mit Wasser,
3n Salzsäure, Kaliumbicarbonatl¯sung und Wasser.
Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Ather ab destilliert und der R ckstand, 21 g gelbes zähes Íl, in
70 ml BromwasserstoffsÏure in Eisessig (33%) gel¯st und 4 Stunden stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit EssigsÏure/¯ther (4:1) und ¯ther gewaschen und aus ¯thylalkohol umkristalli siert. Man erhält das Hydrobromid des 1-Methyl-2- (4ureido-benzyl)-hydrazins, Schmelzpunkt 140-142¯.
Beispiel 27
18, 9 g 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1, 2-dicarbo- benzoxy-hydrazin werdtsn in 50 ml Alkohol gelöst, mit einem Aquivalent alkoholischer Salzsäure und 2, 7 g Cyananüd versetzt und 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisch gestellt und mit einem ¯ther/Methylenchlorid-Gemisch extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der R ckstand, 18 g gelbes Íl, wird über Nacht bei Zimmertemperatur mit 60 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33 %) geschüttelt. Die gebildeten Kristalle werden abssltriert und mit Essigsäure und Ather gewaschen.
Man erhält das Dihydrobromid des l-Methyl-2-(4- guanidino-benzyl)-hydrazins, Schmelzpunkt 122-125 (Zers.).
Beispiel 28
30 g 1-Methyl-2-(4-amino-benzyl)-1, 2-dicarbobenz- oxy-hydrazin werden wie in Beispiel 25 beschrieben mit 9 g Methansulfochlorid umgesetzt. Nach dem Eingiessen in Wasser wird mit einem Gemisch von Ather und Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser, 3n SalzsÏure, Kal'iumbicarbonatlösung und Wasser trocknet man mit Natriumsulfat und dampft ein.
Der erhaltene Rückstand (35 g gelbes 01) wird in 105 ml Bromwasserstoffsäure in Eisessig (33 %) gel¯st und 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die ausgafallenen Kristalle werden wie vorstehend be schrieben isoliert und gereinigt. Man erhält das
1-Methyl-2-[4-(methylsulfonylamino)-benzyl] hydrazin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 177-178 .
Beispiel 29
106, 5 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydra zino)-methyl]-benzoylchlorid werden in 400 ml Diäthy- lenglykoldimethyläther gelöst und bei-75 bis-68¯ unter Rühren mit einer Suspension von 70 g Tri-tert butoxy-lithiumaluminiumhydrid in 400 ml DiäthylenglykoldimethylÏther innert 11/2 Stunden versetzt. Nachdem alles dabei ist, lässt man innerhalb einer Stunde die Temperatur auf 0 steigen und versetzt dann mit 60 ml Wasser und 25, 5 ml 3n Natronlauge. Nach weiteren 11/2 Stunden gee3t man auf viel Wasser, säuert mit Salzsäure an und nimmt den rohen Aldehyd in Ather auf.
Die e ¯therl¯sung wird dreimal mit 3n SalzsÏure, zweimal mit Wasser, viermal mit Sodalösung und wieder dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natrium- sulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 86, 1 g rohen 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-me thyl]-benzald'ehyd erhält. Zur Abspaltung der Carbobenzoxygruppen. l¯st man obiges Produkt in etwa 40 ml Eisessig, gibt 280 ml einer 33 % igen Losung von Brom- wasserstoff in. Eisessig zu und lässt während 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die ausgeschiedenen Kri stalle werden abgesaugt, zuerst mit Eisessig, dann mit einem Gemisch von Eisessig und absolutem Äther gewaschen und im Exsiccator ber Kaliumhydroxyd getrocknet.
Man erhält etwa 42 g 4- [ (2-Methyl-hydrazino)- methyl]-blenzaldehydhydrobromid, Schmelzpunkt 127 bis 132 .
Beispiel 30
52 g des nach Beispiel 21 bereiteten Kondensations- produktes aus 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydra- zino)-methyl]-benzoylchlorid und Furfurylamin werden in 300 mt Äthylalkohol'in Gegenwart von 6 g Essig- säure und 1 g Platin hydriert, bis zwei Aquivalente Wasserstoff aufgenommen sind. Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingedampft und der Rückstand in 150 ml einer 33 % igen L¯sung von Bromwasserstoff in Eisessig gelost und 3 Stunden stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Eisessig und ¯ther gewaschen und aus Methylalkohol/Acetonitril/ ¯ther umkristallisiert.
Das so erhaltene 4-[(2-Methylhydrazino)-methyl]-benzoesÏure-tetrahydrofurfurylamid dihydrobromid schmilzt bei 124-125 .
Beispiel 31
23, 8 g des nach Beispiel 23 hergestellten
4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino) methyl]-benzoesÏure-(2-hydroxy-Ïthyl)-amids werden in 240 ml Methylalkohol gelöst und mit 5 g Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphäre gesch ttelt, bis die Carbobenzoxy-Gruppen abhydriert sind. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und ein gedampft. Der Rückstand, 10, 7 g fast farbloses 01, wird in 20 ml Alkohol gelöst und mit einem Aquivalent 25% iger alkoholischer SalzsÏure versetzt.
Beim Verdünnen mit Acstonitril kristallisiert das Hydrochlorid des 4-[(2-Methyl-hydrazino3-methyl]-benzoesäure- (2 hydroxyäthyl)-amids aus, das nach Umkristallisieren aus Alkohol/Acetonitril bei 150-152 schmilzt.
Beispiel 32
87, 5 g 4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesaure- isopropylamid-hydrobromid (erhalten gemäss Beispiel 14) werden in 550 ml Wasser gelöst und mit 1000 ml Methylenchlorid versetzt. Unter Eiskühlung werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre portionenweise 1200 g Kaliumcarbonat eingetragen.DieMethylen- chloridschicht wird abgetrennt und der wässrigeBrei noch dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid in Stick stoffatmosphäre extrahiert. Die vereinigten Methylen- chloridextrakte werden im Vakuum eingedampft, wobei man 64 g freie Base erhält.
Diese wird unter Stickstoff in 100 ml Methylalkohol gelöst und unter Eiskühlung mit 40 ml 45 % iger methylalkoholischer Salzsäure versetzt, wobei sofort Kristallisation einsetzt. Die Kri stalle werden abfiltrisrt und aus Methylalkohol umkristallisiert. Das so erhaltene Hydrochlorid des 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesäure- isopropyllamids schmilzt bei 223-226 .
Beispiel 33
Eine Lösung von 15, 5 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbo benzoxy-hydrazino3-methyl]-benzoylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer Lösung von 2- (N-Carbobenzoxy-methylamino)-äthylamin in 50 ml Methylenchlorid und'3, 5 g Triäthylamin gegeben. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur und 1/2 Stunde bei 40 , giesst dann auf Wasser, trennt die Methylen chloridschicht ab und wäscht diese mit In Salzsäure und mit Wasser. Die Methylenchloridlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 75 ml einer 33 % igen L¯sung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst und 3 Stunden stehengelassen.
Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Eisessig und Athler gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure [2-(methylamino)-Ïthyl]-amid-dihydrobromid, Schmelzpunkt 166-168¯.
Das verwendete 2-(N-Carbobenzoxy-methylamino) äthylamin wirdl wie folgt hergestellt :
20 g 2- (Methyl'amino)-äthylamin werden in 100 ml absolutem Benzol unter Rühren mit 28, 7 g Benzaldehyd versetzt. Das Gemisch erwärmt sich etwas und wird gelb. Das Benzol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus einem Hickmann-Kolben bei vermindertem Druck destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf siedet die gew nschte Fraktion bei 106-107¯/13 mm.
Es werden 29,8 g N-Benzyliden-N' methyl-Ïthylendiamin als farbloses Íl erhalten, n22/D = 1,5452, mit einem UV-Absorptionsmaximum bei 245 mÁ. 25 g davon werden in 150 ml Methylenchlorid gel¯st, mit 16,5 g Tri Ïthylamin und dann unter R hren und K hlung im Eisbad mit 26,7 g Carbobenzoxychlorid in 100 ml Methylenchlorid versetzt, so dass die Temperatur 20 nicht übersteigt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur ger hrt und dann mit 100 ml Wasser geschüttelt. Die Methylenchloridschicht wird dreimal mit Wasser ausgewaschen und im Vakuum eingedampft.
Man erhÏlt 43,8 g eines gelben Íls, das mit 100 ml Ather und 100 ml 6n SchwefelsÏure 5 Stunden bei Zimmertemperatur gut gerührt wird. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird noch fünfmal mit je 30 ml Ather extrahiert und d'ann unter Kühlung im Eisbad mit 50 g festem Kaliumhydroxyd versetzt, wobei ein Öl ausfallt. Dieses wird mit Methylenchlorid extra hiert. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand bei vermindertem Druck destilliert. Die gewünschte Fraktion siedet nach einem kleinen Vorlauf bei 105 bis 112 /0, 04 mm als farbloses 01, n D = 1, 5355, 13, 2 g.
Beispiel 34
7, 4 g Methylharnstoff, 46, 7 g 4- [ (2-MethyI-l, 2-di- carbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid, 8 g Pyridin und 200 ml Benzol werden vermischt und 8 Stunden unter Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen giesst man auf Wasser und extrahiert mit Ather/Methy lenchlorid-Gemisch. Man wascht den Extrakt mit Wasser, In Salzsäure und Wasser, trocknet ihn danach mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Methylalkohol. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet.
Das so erhaltene 1-Methyl-2-[4-(4 methyl-allophanoyl) benzyl]-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin schmilzt bei 141 bis 143 . 25 g davon werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 100 ml einer 33 % igen L¯sung von Bromwasserstoff in Eisessig versetzt. Nach 4stündigem Stehen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, mit Eisessig und Ather gewaschen und aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält so das 1-Methyl-2-[4-(4-methylallophanoyl)-benzyl] - hydrazin - hydrobromid, Schmelzpunkt 183-183, 5 .
In analoger Weise erhÏlt man :
1-Methyl-2- razin- hydrobromid, Schmelzpunkt 203-204 ;
1-Methyl-2- [4'- (4"-äthyl-allophanoyl)-benzyl]- hydrazin-hydrobromid,
Schmelzpunkt 193-194 ; l-M¯thyl-2- [4'- (4"-butyl-allophanoyl)-benzyl]- hydrazin-hydrobromid,
Schmelzpunkt 171-172 .
Beispiel 35 Eine Suspension vo, n 21, 5 g Natriumhydrid in 80 ml Dimethylformamid wird unter Rühren langsam mit einer L¯sung von 281 g 1-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazin in 300 ml Dimethylformamid versetzt. Wenn die Wasserstoffentwicklung beendet ist, gibt man eine Lö- sung von 167 g 4-(Brommethyl)-benzonitril in 200 ml Dimethylformamid zu und heizt anschlie¯end 1 Stunde auf 80 . Das Lösungsmittel wird nun im Vakuum weit gehend abdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser verrieben und mit Ather extrahiert. Der Atherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknetundeingedampft.
Durch Umkrista31isieren aus Dibutyläther erhÏlt man das 4- [ (2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-me- thyl]-benzonitril vom Schmelzpunkt 68 .
43 g davon werden mit 50 ml Eisessig und 7, 5 g tert.
Butylalkohol vermischt. Unter Rühren und Eiskühlung werden bei 0-5 5, 6 ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Dann wird das Eisbad entfernt und gerührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist. Man lasst noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, giesst dann auf Eis, äthert aus und wäscht den Äther mit Wasser und 5 % iger Sodalösung neural. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird der Ather abdestilliert. Der Rückstand (48 g) ist ein gelbes, dickfliissiges Ol und besteht aus 4-[(2-Methyl-1,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)methyl]-benzoesÏure-tert.-butylamid.
Er wird in 150 ml einer 33 % igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gel¯st und 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelasse. Dabei kristallisiert ein Salz aus, das abfiltriert und mit Eisessig/¯ther (4 : 1) und mit Ather gewaschen wird. Durch Umkristallisieren aus Methyllalkohol/Aceto- nitril/Ather erhält man das
4- [(2-Methyl-hydraiino)-methyl]-benzoesäure- tert.-butylamid-hydrobromid, Schmelzpunkt 200-201 .
Beispiel 36
21, 5 g S [(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzonitril werden in 70 ml einer 33% igen L¯sung von Bromwasserstoff in Eisessig gel¯st und 20 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Das so erhaltene 4- [ (2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzamid-hy- drobromid schmilzt bei 173-175 .
Beispiel 37
15, 8 g 4- (2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoyl-chlorid werden in 50 ml Methylenchlorid gel¯st und unter R hren zu einer L¯sung von 6,2 g 2-Amino-1-butanol in 50 ml Methylenchlorid getropft. Man r hrt noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und anschlie¯end 30 Minuten bei 40¯ weiter und gibt dann 50 ml Wasser zu. Danach wird gemäss Beispiel 14 aufgearbeitet, wobei man ein schwach gelbes Glas erhält.
Dieses wird in 200 ml Methylalkohol gelöst, mit 2 g 5 % iger Palladiumkohle in einer Wasserstoffatmosphärc geschüttelt, wobei in etwa 6 Stunden/3 der benechneten Menge Wasserstoff aufgenommen werden. Man filtriert und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der farblose Rückstand wird in 50 ml Methylalkohol gelöst und mit einer L¯sung von 3, 2 g wasserfreier Oxalsäure in 25 ml Methylalkohol versetzt. Durch Zusatz von etwas Ather fÏllt ein Salz aus, das aus Athylalkohol/Acetonitril umkristallisiert wird. Das so erhaltene
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure [l- (hydroxymethyl)-propyl]-amid-oxalat schmilzt bei 141-143 (Zers.).
Beispiel 38
15, 8 g 4-[(2-Methyl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)methyl]-benzoylchlorid werden in 50 ml trockenem Äther gelost und in 30 Minuten unter Rühren zu einer L¯sung von 3, 3 g 2-Amino-2-methyl-1-propanol und 3, 6 g wasserfreier Soda in 50 ml Wasser getropft. Man rührt über Nacht bei 0 , verdünnt das Gemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wird in 200 ml Methylalkohol gel¯st und mit 2 g 5 % iger Palladiumkohle hydriert. Man erhält ein farbloses Glas, das gemäss Beispiel 37 in das OxaTsäuresalz übergeführt wird.
Das kristalline Roh produkt wird aus Methylalkohol/Acetonitrili umkri- stallisiert und liefe-rt 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl] benzossäure- (l, ldimethyl-2-hydroxy-äthyl)-amid-oxalat als farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 160-162 (Zers.).
Beispiel 39
Das wie im vorangehenden Beispiel aus 4-[(2-Methyls 1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoylchlorid und 2-Amino-2-methyl-l-propanol erhaltene Konden- sationsprodukt ergibt bei der Spaltung mit Bromwasser- stoff in Eisessig und anschliessender Falun, mit Ather ein amorphes Produkt. Dieseis wird in 50 ml Wasser gel¯st, mit 300 ml Methylenchlorid versetzt und unter Kühlung im Eisbad in einer Stickstoffatmosphäre mit 150 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt. Nach gutem Umrühren wird die organische Phase abdekantiert und die wässrige Phase noch dreimal mit je 300 ml Methyllenchlorid ausgezogen.
Die vereinigten Methylen chtoridextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Den R ckstand lost man in 20 ml Äthylalkohol undversetzt sofort mit einer L¯sung von 5 g wasserfreier Oxalsäure in 20 ml ¯thylalkohol. Unter Zugabe von wenig Ather kristallisiert das Produkt aus, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus ¯thylalkohol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 116-126¯ (Zers.) liefert. Es handelt sich um das Oxalat des 4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]- benzoesäure- (l, l-dimethyl-2-acetoxy-äthyl)-amids.
Beispiel 40
15, 8 g 4-[(2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoylchlorid werden in 50 ml Methylenchlorid'gelöst und unter Rühren zu einer Suspension von 12,6 g 2-Hydroxy-3,3,3-Trichlor-propylamin in 150 ml Methylenchlorid getropft. Man r hrt noch zwei Stunden bei Zimmertemperatur und anschlie¯end 30 Minuten bei 40 weiter und versetzt dann mit 50 ml Wasser. Das Produkt wird gemäss Beispiel 14 aufgearbei- tet und mit Bromwasserstoff in Eisessig gespalten. Man erhäilt ein kristallines Rohprodukt, das aus Athylalkohol/ Acetonitril/Ather umkristallasiert wird. Das so erhaltene
4-[(2-Methyl-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure (2-hydroxy-3,3,3-trichlor-propyl)-amid hydrobromid schmilzt bei 187-189 (Zers.).
Beispiel 41
6, 4 g Phosphorpentachlorid werden in 100 ml trokkenem Benzol suspendiert. Dazu gibt man unter Rühren eine L¯sung von 4-[(2-Methayl-l,2-dicarbobenzoxy-hydrazino)-methyl]-benzoesÏure-isopropylamid in 50 ml trockenem Benzol. Nach 30 Minuten ist eine gelbe L¯sung entstanden, die im Vakuum bei 60¯ eingedampft wird. Der R ckstand wird mit 1,8 g Isopropylamin in 50 ml trockenem Benzol versetzt und das Gemisch 2 Stunden auf 60 erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein gelbes Glas, das mit 80 ml einer 33% igen BromwasserstofHösung in Eisessig versetzt wird. Das Produkt löst sich nach kurzem Umrühren, und nach etwa 30 Minuten tritt Kristallisation ein. Nach einer Stunde Stehen bei Zimmertemperatur wird das feste Material abfiltriert und aus Eisessig umkristallisiert.
Man erhÏlt das l-Methyl-2-[4-(N,N'-diisopropyl-ami dino)-benzyl]-hydrazin-dihydrobromid als leicht hygroskopische, farblose Prismen vom Schmelzpunkt 128 bis 133 (Zers.).
Beispiel 42
55, 5 g l-Methyl-2-(4-amino-benzyl) - 1,2 - dicarbobenzoxy-hydrazin werden in 250 ml absolutem Benzol gel¯st und unter R hren mit 14,5 g n-Butylisocyanat versetzt. Nun wird 5 Stunden auf 55¯ erhitzt und dann im Vakuum das Benzol abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die Ätherlösung mit 3n Salzsäure und mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der R ckstand, 67 g dickfl ssiges Íl, wird in 200 ml einer 33% igen L¯sung von Bromwasserstoff in Eisessig gelöst, worauf bald Kristallisation einsetzt. Man lässt 2 Stunden stehen, filtriert die Kristalle ab, wÏscht sie mit Eisessig/¯ther (4:1) und mit ¯ther und kristallisiert sie aus Isopropylalkohol um. Das so erhaltene l-Methyl-2-[4-(3-nbutyl-ureido)-benzyl] - hydrazin - hydrobromid schmilzt bei 168-169 .
In gleicher Weise, aber unter Verwendung von Iso propylisocyanat, erhält man : l -Mathyl-2- [4-(3-isopropyl-ureido)-benzyl] hydrazin-hydrobromid, Schmelzpunkt 171-173 .
Beispiel 43
42 g 4-[(2-Methyl-l ,2-dicarbobenzoxy -hydrazino) methyl]-benzoesäure-azid, das in üblicher Weise aus 4- [ (2-Methyl-1, 2-dicarbobenzoxy-hydrazino)- methyl]-benzoylchlorid und Natriumazid bereitet worden ist, werden in 170 ml Toluol so lange auf 100 erhitzt, bis die Stickstoff- entwicklung be, endbt ist. Der durch AbdestiMercn des Toluols im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus Di butyläther umkristallisiert.
18, 8 g des so erhaltenen l-Methyl-2-(4-isocyanato-benzyl)-l ,2-dicarbobenz oxy-hydrazins vom Schmelzpunkt 55-57 werden in 100 ml absolutem Benzol gelöst und unter Rühren bei 0-10 mit einer L¯sung von 2, 85 g 2-Hydroxy-äthyl'amin in 10 ml ab solutem Benzol versetzt. Danach heizt man noch 5 Stunden auf 55 , worauf im Vakuum eingedampft wird.
Der R ckstand wird in ¯ther/Methylenchlorid (2:1) gel¯st, nacheinander mit 3n SalzsÏure, gesÏttigter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Der durch Abdestillieren der Lösungsmittel erhaltene Rückstand wird in 300 ml Methylqalkohol gelöst und mit Palladiumkohle in WasserstoffatmosphÏre gesch ttelt, bis die Carbobenzoxygruppen abgespalten sind. Nun gibt man ein ¯quivalent alkoholischle Salzsäure zu und dampft auf ein kleines Volumen ein. Dabei kristallisiert das Hydrochlorid des
1-Methyl-2- [4- [3- (2-hydroxy-äthyl)-ureido]- benzyl]-hydrazins aus, Schmelzpunkt 160-162 .