DE2320058A1 - Neue propylen-diamin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue propylen-diamin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

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Description

6CG0 .rrar:l;!oif α,η Mein Annastrafje 19-Telefon 555061 9 *·? 9 Π Π ^
Frankfurt (Main), d. T/.April 1973
Chinoin Gyo-yszer es 7e.~yeszeti Ternekek Gyara HT., Budapest, ΐδ utca 1-5, Ungarn
NEUE PROPXLEIi-DIAMIN-DERIVATE UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Propylendiamin-Derivate, sowie deren Salze mit therapeutisch vorteilhaften Eigenschaften, welche in erster Linie bei Herzkrankheiten als Koronardurchströmung fördernde und antiarrhythmische Medikamente anwendbar sind.
Es ist bekannt, daß die Diphenyl-propylamin-Derivate vorteilhafte therapeutische Eigenschaften besitzen (Arzneimittel-Forschung 3O1 569, 573, 583, 2^9607;
A 336-77
309845/1 176
Pharm. £<£, 196 /1962/; J. Med. Chemistry £, 625 /Ϊ9647). Die Salze dieser Verbindungen sind aber in Wasser schwer löslich und so sind diese für Injektionszwecke nur begrenzt verwendbar.
Weiter ist bekannt, daß das Hexobendium Athylendiamin-Derivat eine koronarerweiternde und das Phenetamin-dihydrochlorid Propylen-diamin-Derivat eine spasmolytische Wirkung besitzt.
Es wurde gefunden, daß die 3,3-Diphenyl-propyl
Gruppe enthaltenden neuenPropylen-diamin-Derivate, der allgemeinen Formel
K-N-CH-^ (I),
B R
sowie deren Salze (in welcher Formel
A und B ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl-, oder Aralkylgruppe bedeuten,
R und E eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten,
Ί
oder E und E zusammen mit dem angeschlossenen
Kohlenstoffatom eine Cyklοalkylgruppe bilden), eine koronarerweiternde und antiarrhythmische Aktivität besitzen. Sie haben außerdem eine lokalanästhesierende- und ant!adrenalin Wirkung bei einer niedrigen Toxizität. Ihre •besonders vorteilhafte Eigenschaft ist die leichte Löslichkeit ihrer mit anorganischen und organischen Säuren gebildeten Salze und die ausgezeichnete Eesorption derselben. Ferner wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze durch folgende Verfahren herstellbar sind;
a) Diamine der allgemeinen Formel
3098 4 5/ 1176
,-HH,
(ID
und Karbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel
O = C
(III)
miteinander in einer oder in zwei Stufen durch, reduktive Kondensation, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels reagieren läßt, in welchen Formeln A, B und E die oben angegebene Bedeutung haben, oder
b) Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
-N-(CH2)3-I
(IV)
mit Aminender allgemeinen Formel
(V)
in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebinde mitteln reagieren läßt, in welche Formeln
ein Halogenatom bedeutet,
A, E und E1 die oben angegebene Bedeutung haben und B ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe be-
176
deutet, oder
c) Amine der allgemeinen Formel
H-CH2-CH2-NH (VI)
mit Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
X-(CH9U-N-CH CT^ a
* * j ^E1 (VII)
B.
in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebindemitteln reagieren läßt, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
A ein ,Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
B, E und E die oben angegebene Bedeutung haben, oder
d) Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
(VIII)
mit Diaminender allgemeinen Formel
H-N-(CH9),-N-CH
\ d ?■ I
A B
(IX)
3098 4 5 /1 176
in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebindemitteln reagieren läßt, in welchen Formeln
X ein Halogenatom bedeutet,
A ein Wasserstoff atom, eine Alkyl-, oder Arylkylgruppe bedeutet,
B, E und E die oben angegebene Bedeutung haben, oder
e) Diamine der allgemeinen Formel (II) mit Halogenid-Verbindungen der allgemeinen formel
X-OH
(X)
in Gegenwart von. organischen Lösungsmitteln und Säurebindemitteln reagieren läßt, in welchen Formeln
X ein Halogenatom bedeutet,
A, E und E die oben angegebene Bedeutung haben, oder .
f) Aldehyde der allgemeinen Formel
IH-CH-C
(XI)
mit Diamine der allgemeinen Formel (ΪΧ) durch reduktive Kondensation in einer oder in zwei Stufen in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln reagieren läßt, in welchen Formeln A ein Wasserstoffatom bedeutet,
B, E und E1 die oben angegebene Bedeutung haben, oder
g) Diphenylacetonitril der allgemeinen Formel
IH-CN
(XII)
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- 6 - .
mit Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-N-(CH2) -N-CH - (xm)
A Ή ü . . .
in Gegenwart von Säurebindemitteln reagieren läßt, nachher wird die Nitrilgruppe auf ein Wasserstoffatom in dem entstandenen Produkt ausgetauscht, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
A und B eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder h) die Amine der allgemeinen Formel
.R
-CHp-CH0-N-(CH0)' -N-CH^ (XIV)
a ^i 2-3 , ^1
A B H
Oder deren Salze, oder deren i-Phenyl-i^-alkenyl-amin-Derivate durch einer Friedel-Crafts Reaktion mit Benzol, vorteilhaft erweise warm geagieren läßt, in welchen Formeln Q eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, A und B ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe
bedeuten
und in den auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Gruppen A und/oder B ineinander umwandelt und/oder die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in deren Salze umwandelt·
Bei den Verfahrensvarianten a) und f) kann die reduktive Kondensation in zwei Stufen verwirklicht werden, auf diese/ Weise bildet sich aus den Diaminen der allgemeinen Formel II und aus den Karbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Schiff-Base, welche dann weiter reduziert wird. Die Kondensation kann vorteilhafterweise in einem or-
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ganischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol durchgeführt werden. Diese Stufe kann durch Anwendung eines Aufsatzes für Wasserabscheidung beschleunigt werden. Die Re-r duktion der Schiff-Base kann vorteilhaft durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von üblichen Hetall- oder Edelmetall-Katalysatoren, z. B. Palladium, Platin oder Nickel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel werden z. B. Alkohol oder Dioxan verwendet· Die Reduktion kann auch mit nascierendem Wasserstoff durchgeführt werden, z. B. in Gegenwart von Aluminiumamalgam und Alkohol, Natriumamalgam, Lithium-aluminiumhydrid, ETatriumborhydrid und Alkohol. Die !Reduktion ist auch auf elektrolytischem Wege durchführbar.
Die reduktive Kondensation kann auch in einer einzigen Stufe verwirklicht werden t im Falle man die Kondensation im selben Gefäß ausführt; als Lösungsmittel ist vorteilhaft Äthanol anzuwenden und als Katalysator Palladium-Kohlenstoff,
Die Diamin-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können fast mit theoretischer Ausbeute hergestellt werden^indem man 3,3-Diphenyl-propylamin mit Akrylnitril reagieren läßt. Das so erhaltene 3-( 3,3-Diphenyl-propylamine )-propionitril(A=H), welches gewünsentenfalls acyliert werden kann (A«Acylgruppe), wird katalytisch reduziert.
Bei den Verfahrensvarianten b), c), d) und e) können als Lösungsmittel Äther, Chloroform, Benzol, Aceton, Alkohol oder vorteilhaft erweise Dimethylformamid verwendet werden. Bie .Reaktion kann durch. Erwärmen gefördert werden·
Zur Bindung der während der Reaktion freiwerdenden Halogenwasserstoffsäure sind die üblichen anorganischen Basen, z. bV Kaliumkarbonat am meisten geeignet, man kann aber die Reaktion auch in Gegenwart eines Aminüberschusses als Säurebindemittel durchführen. Falls A und/oder B eine Benzylgruppe bedeuten, so können diese durch katalytische Hydrierung mit nahe theoretischer Ausbeute auf ein Wasserstoff atom ausgetauscht werden. Die Hydrierung kann in einem
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232QQ58-
— ο —
organischen Lösungsmittel ζ. B. in Alkohol oder Eisessig mit einem Platinoxyd- oder Palladium-Katalysator durchgeführt werden. Falls A und/oder B eine Acylgruppe "bedeuten, so kann der Austausch auf ein Wasserstoffatom zweckmäßig durch Kochen mit einer wässerigen Säure geschehen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) kann man durch Reaktion von Diphenyl-propylamin mit *<.,i»- Hydroxy-halogen-alkanen und nachher durch Austausch der Hydroxylgruppe auf einer Halogengruppe herstellen. Beim Verfahren ist es vorteilhaftjdie Aminogruppe des *<·.-(Diphenyl- -propylaminp)-üo-hydroxy-propans vorübergehend durch eine Benzylgruppe zu schützen.
Die Diamine der allgemeinen Formel (tK) können durch katalytische Hydrierung der entsprechend substituierten Amino-propionsäure-nitrilen oder nach dem deutschen Patent Ur. 882 092 durch reduktive Kondensation der Propylen-i r3-cLiamine mit den entsprechenden Karbonyl-Derivaten hergestellt werden.
Die Reaktion nach Variante g) kann in Gegenwart der üblichen Säurebindemitteln durchgeführt werden; zuerst bildet sich ein mit einer Oyangruppe substituiertes Derivat der allgemeinen Formel (I), aus welchem nach Eliminierung der Nitrogruppe mit bekannten Methoden und Austausch auf ein Wasserstoffatom die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Als eine vorteilhafte Variante wird so verfahren, daß man als Säurebindemittel und auch zur Eliminierung der Nitrilgruppe gleichfalls Natriumamid verwendet und so beide Reaktionsstufen in einem inerten lösungsmittel,
z. B, Benzol durchführt.
Die Variante h) des Verfahrens kann nach dem schwei zer Patent Fr. 4-38 352 ausgeführt werden. Die Reaktion wird mit einem Katalysator vom Typ Friedel-Crafts, ζ. Β. Aluminiumchlorid zweckmäßig bei Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt .. Als Lösungsmittel kann selbst das Benzol oder ein anderes inertes Lösungsmittel verwendet wer-
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den. Die Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man aus i-Phenyl-i^-alkenyl-amin-Derivaten ausgeht, welche aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) ' durch Austreten von Wasser oder von einer Halogenwasserstoffsaure herstellbar sind.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) welche der Reaktion als Ausgangsmaterial dient, kann leicht in der Weise hergestellt werden, daß man das durch Reaktion von 3-Phenyl-3-hydroxy-propylamin mit Akrylnitril erhaltene 1-Phenyl-1-hydroxy-3-(2-cyano-äthylamino)-propan katalytisch reduziert und <fes erhaltene Propylendiamin mit der entsprechenden Karbonyl-Verbindung einer reduktiven Kondensation unterwift. Falls Q ein Halogenatom bedeutet, kann der Austausch der Hydroxylgruppe des erhaltenen Aminoalkohole mit einem Halogeniermittel, z. B. Thionylchlorid durchgeführt werden.
Der Austausch der Hydroxylgruppe ist auch mit Halogenwasserstoffsäure - welche sich bei der Friedel-Crafts Reaktion bildet - durchführbar.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können A und/oder B ineinander umgewandelt werden. Die Umwandlung kann durch bekannten Methoden verwirklicht werden, so z. B. falls A und/oder B ein Wasserstoff atom bedeuten können diese mit einem Acylierungsmittel sowie Säureanhydrid oder Säurehalogenid in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorteilhafterweise in Gegenwart eines tertiären Amins (Triethylamin, Pyridin) in einer Acylgruppe umgewandelt werden» Bei der Acylierung können inerte organische Lösungsmittel, z. B. Benzol verwendet werden, aber auch das AcylierungBmittel kann als Lösungsmittel dienen (z. B. Essigsäureanhydrid). Falls A und/oder B ein Wasserstoffatom bedeuten, kann das Wasaerstoffatom durch Alkyl-, oder Aralkyl-Halogeniden, durch Alkyl-, Aralkyl-Sulfate oder durch ähnlichen Verbindungen in Alkyl- oder Aralkylgruppen umgewandelt werden· Die Reaktionen werden zweckmäßig in organischen Lösungsmittelnund in Gegenwart eines Säurebindemittels (z. B. Alkali-
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- ίο -
karbonat, Alkalihydrogenkarbonat) durchgeführt, aber auch die au alkylierende Base kann als Säurebindemittel dienen. Als Lösungsmittel können vorteilhafterweise Alkohole, Aceton oder Dimethylformamid verwendet werden. Falls in den Verbindungen der allgemeinen Formel A und/oder B eine Acylgruppe bedeuten, so können diese durch Kochen mit einer wässerigen Säure auf ein Wasserstoffatom ausgetauscht werden. Als Säure kann vorteilhafterweise Salzsäure verwendet werden. Die Benzylgruppe kann auf üblicher Weise in ein Wasserstoffatom umgewandelt werden.
Aus den mit den oben angegebenen Methoden hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auf bekannter Weise mit organischen und anorganischen Säuren, ζ. Β. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Nikotinsäure, oder Fumarsäure Salz gebildet werden. ■
Die Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können in der Therapie= in Form von therapeutischen Präparaten verwendet werden, welche den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, therapeutisch geeignete, organische oder anorganische Träger enthalten· Die Präparate können in Form von festen Tabletten, mit Filmüberzug versehene Tabletten, Dragees, Enterosolvens, Pillen, Kapseln, flüssigen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen formuliert werden. Als Träger können Talkum, Stärke, Gelatine, Wasser und Polyalkylenglykole verwendet werden. Die Präparate können gegebenenfalls auch andere Hilfsmaterialien, wie z. B. Netz-, Emulgierungs- und Suspendierungsmittel, Salze und Puffer welche die Änderung des osmotischen Druckes fördern, den Zerfall fördernde Substanzen und/oder weitere therapeutisch wirksame Substanzen enthalten.
Weitere Details des vorliegenden Verfahrens werden in den folgenden Beispielen erläutert, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
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2320059
Beispiel 1
a) 80,5 g N-(3,3-Diphenylpropyl)-propylen-1,3-diamin und 40,2 g Phenylaceton werden in 500 ml Benzol gelöst ■and mit einem Aufsatz für Wasserabscheidung 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 500 ml Äthanol aufgenommen und mit 10 g 8%-igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator bei 70 °0 Temperatur und 10 Atü Druck hydriert (Zeitdauer beiläufig 5 Stunden). Uach Filtration und Ansäuern mit salzsaurem Äthanol wird im Kühlschrank abgekühlt. Es wird wieder filtriert und nach Trocknen werden 113 g N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(i- -phenylpropyl-2)-propylen-1,3-diamin-dihydrochlorid 1a erhalten. Schmp.: 236-237 0C.
Die koronarerweiternde (dilatierende) Wirkung der Verbindung 1 in vitro beim Langendorff-^erz des Meerschweinchens mit Prenylamin und Papaverin verglichen zeigt folgende Tabelle:
Tabelle
Verbindung Dosis
mg		 Zahl der
Versuche		 Steigerung der
Durchströmung
in %-en der ur-
sprünglichen
DurchströmunK		 Wirkungs
dauer
1a 50 15 51,516,5 2,710,5
100 11 54,317,3 2,510,4
500 4 84,5119,3 6,010,5
Prenylamin 50 14 36,4+6,4 2,110,4
100 10 31,8ie,~8 1,6+0,4
500 4 — -
Papaverin 50 14 21,613,7 1,5+0,3
100 11 26,413,1 1,4+0,2
500 4 57,1+12,0 2,7+0,6
Wie aus den Resultaten hervorgeht, ist die Verbindung 1a-was die Stärke der Wirkung und deren Zeitdauer betrifft-bedeutend vorteilhafter als die Präparatefdie als
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232005g
Vergleich dienten, was sich auch dadurch zeigte, daß sie keine Herzschädigung wie das Prenylamin verursachte.
In vivo nach Nieschulz (1955) 1a : ED,-0 = = 1,92 (1,20-3,07) mg/kg i.v.} Benylamin : ED50 = = 2,55 (1,50-4,34) mg/kg i.v.
Antiarrythmische Wirkung nach Lawson (1968) 1a : ED50= 25,5 (19,9-32,6) mg/kg s.c.; Prenylamin : ED50 = 84,0 (61,7-114-3) mg/kg s.c.
Antiadrenalin-Wirkung bei Mausen,untersucht durch Überleben der tödlichen Dosis (LDx]O(p von Adrenalin i.v. wirksame Dosen 1a : ED50 - 48 (32,2-70,6) mg/kg s.c.j Prenylamin ED50 =21,0 (11,8-37,3) mg/kg s.c. .
Lokalanästhesierende Wirkung der Verbindung 1a untersucht an der Hornhaut der Meerschweinchen nach Requier (1923). Konzentration wirksam an 50% der Tiere: 0,38 (0,31-0,36) %. wirksame (dieselbe Wirkung resultierende) Konzentration des Pranylamins : 0,2 (0,13-0,32) %.
b) 53 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino)-propionsäurenitril werden in 500 ml ammpniakenthaltenden (0,08 g Ammoniak/ml) Äthanol mit 20 g Raney-Nickel-Katalysator bei 7O0O Temperatur und 10 Atü Druck hydriert (Zeitdauer beiläufig Stunden). .
Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, es bleiben 53 g N-(3,3-Diphenylpropyl)-propylen·. 1,3-diamin zurück. Nach Auflösen in Äther und Zugabe von salEsäurem Äthanol bei 20 0O bildet sich mit fast theoretischer Ausbeute das Dihydrochlorid. Schmp.: 247-248 0O.
c) Zu 211,3 g 3,3-Diphenylpropylamin werden unter Rühren und Kühlen innerhalb 30 Minuten 53»1 g Akrylsäurenitril hinzugefügt. Es wird 5 Stunden lang bei Zimmertemperatur und 5 Stunden lang am Wasserbad gerührt» dann wird im Vakuum destilliert. Es werden 243 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino)-p3^ionsäurenitril erhalten· Siedepunkt bei/ 1 mmHg 195-197 °0. Schmp.: 54 0C
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Beispiel 2
8,0 g N~(3,3-Diphenylpropyl)-propylen-1,3-diamin und 4-,Og Phenylaceton werden in 50 ml Benzol gelöst und mit einem Aufsatz für Wasserabscheidung 4· Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Benzols läßt man den Rückstand unter Rühren bei 25-35 °C in einer Lösung von 1 ml Wasser in 30 ml Methanol mit 1,5 g Natriumborhydrid 40 Minuten lang reagieren. Dann läßt man das Gemisch bei 35 0 Temperatur 4- Stunden lang stehen. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand in wässeriger SaIz-
Il
säure gelöst. Nach Extrahieren mit-Äther wird der wässerige Anteil alkalisch gemacht, mit Benzol extrahiert und nach Trocknen der Lösung das Benzol abdestilliert. Es bleiben 6,9 6 N-(313~Diphenylpropyl)-Nl-(i-phenyl-propy]r2)-propylen- -1,3-diamin zurück. Aus 3»86 g der Base mit 2,32 g Maleinsäure bildet sich das Dimaleat, Schmp.: 215 °C»
Beispiels 3
13,4- g N- ( 3,3-Diphenylpropyl) -propylen-1,3-cLiamin und 6,0 g Acetophenon werden in 80 ml Benzol gelöst^ und die Lösung wird 4- Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 200 ml Äthanol aufgenommen und mit 30 g 8%-igen Palladium-Kohlenstoff-Xatalysator bei 80 °0 Temperatur und 15 Atü Druck hydriert (Zeitdauer beiläufig 24- Stunden). Nach Filtration und Eindampfen werden nach Zugabe von salzsaurem Äthanol 19,5 g N-(3,3-Diphenyl-propyl)-Nl-(i-phenyläthyl)-propylen-1,3-diamin-dihydrochlorid erhalten. Schmp.: 223-225 C.
Beispiel 4·
y\ 3 f 4 g N- ( 3,3-Diphenylpropyl) -propylen-1,3-diamin und 4,9 g Oyklohexanon werden in 80 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 4· Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 200 ml Äthanol aufgenommen und mit 5 g 8#~igen Palladium-Kohlenstoff-Katalysator bei 80 0O Temperatur und 10 Atü Druck hydriert. Nach Filtration und Eindampfen erhält man aus
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dem Rückstand 16 g N-O^-Diphenylpropyl^N'-cykldhexyl- -propylen-i^-diamin-dihydrochlorid. Schmp.: 260 0C. Beispiel 5
a) 38 g N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(3-chlorpropyl)~ -benzylamin, 13,5 g 1*Phenyl-2-amino-propan und 15 g Kaliumkarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid unter Rühren 16 Stunden lang bei 70 0C Temperatur erwärmt« Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Eisessig gelöst und nach Zugabe von 0,5 g Platinoxyd bei 70 0C und 3 Atü Druck hydriert, Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (beiläufig 6 Stunden) wird mit 100 ml Methanol verdünnt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml konz. Salzsäure 4 Stunden lang am Wasserbad erhitzt, dann eingedampft. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol wird das bei 234-236 0 schmelzende N-(3,3-Diphenyl- -propyl-2)-propylen-1,3-d.iamin-dihydrochlorid erhalten,
b) Ein Gemisch von 84,52 g 3»3-Diphenylpropylamin, 100 ml Butanol und 42 g Natriumhydrocarbonat wird bei Siedetemperatur während beiläufig 1 Stunde mit 37»8 g 3"-Chlorpropanol versetzt, und es wird bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert. Auf dieser Weise werden 62 g 3-(3,3-Diphenylpropylamino)-propanol-1 erhalten, Siedepunkt bei 1 mmHg 205-210 0O.
c) Das Gemisch von 90 g 3-(3,3-Diphenylpropylaminö)-propanol-1, 40 g Benzylchlorid, 150 ml Äthanol und 24 g Kaliumkarbonat wird unter Rühren bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert und das IiItrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst und mit 80 g !Thionylchlorid 1 Stunde lang gekocht und nach dem Abreagieren weitere 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids wird das zurückbleibende Chlorid-Hydrochlorid in Wasser ge-
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löst und die Lösung unter Kühlung alkalisch, gemacht. Es wird mit Äther extrahiert und nach Trocknen der Lösung filtriert und der Äther abdestilliert. Das in öliger Form zurückbleibende N-(3,3-Diphenylpropyl).-N-(3--chlorpropyl)- -benzylamin (102 g) wird unmittelbar weiter verarbeitet. Beispiel 6
a) 30 g N-(i-Piienyl-propyl-2)-N-(3-chlor-propyl-i)- -benzylamin, 21 g 3,3-Diphenylpropylamin und 15 g Käliumkarbonat werden in 80 ml Dimethylformamid unter Rühren 16 Stunden lang auf 70 0C erwärmt. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abdestilliert (im Vakuum) und der Rückstand in 90 ml Eisessig aufgenommen, mit 0,5 g Platinoxyd bei 70 0C Temperatur und 3 Atü Druck beiläufig 8 Stunden lang bis zur Beendigung der Wasserstoff auf nähme hydriert. Es wird mit 100 ml Methanol verdünnt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml konz. Salzsäure 4 Stunden lang erhitzt. Dann wird im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt und der Rückstand aus ^ethanol zweimal umkristallisiert. Es wird dan bei 235-236 0C schmelzende N- ( 3,3-Diphenylpropyl) -N · - (1-phenyl-propyl-2) -propylen-—1,3-diamin-dihydrochlorid erhalten.
b) 65 g N-(1-Phenyl-propyl-2)-3-amino-propanol-l/ hergestellt nach dem japanischen Patent Nr. A 9813067), 40 g Benzyl chi or id, 150 ml Äthanol und 24 g Kaliumkarbonat werden bis zur Beendigung der Gasentwicklung zum Sieden erhitzt und die abgekühlte Lösung wird filtriert, im V(akuum eingedampft. Man läßt den Rückstand-in 130 ml Chloroform aufgelöst-mit 80 g Thionylchlorid 1 Stunde lang reagieren (erwärmen) und erwärmt bis zur Beendigung der Gasentwicklung am Wasserbad, analog zum Verfahren beschrieben in USP. Nr· 2 600 301. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und des Thionylcnloridüberschusses wird das zurückbleibende Salz in Wasser aufgenommen, unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Äther strahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther ab-
3 0 - - / c / 1 1 7 6
destilliert. Es bleibt das rohe N-(1-Phenyl~propyl-2)-N- -(3-chlor-l-propyl)-benzylamin (80 g) in öliger Form zurück und wird so unmittelbar weiterverarbeitet. Beispiel 7
18,8 g N-(i-Phenyl-propyl-2)-3-amino-propionsäurenit^l (hergestellt nach dem französischen Patent Nr. 1 458 423) werden in 50 ml Pyridin gelöst,und man läßt die Lösung unter Rühren mit 8g Acetylcnlorid bei einer Temperatur von maximal 4-0..0O "reagieren· Es-wird 1 Stunde weiter bei 40 0 gerührt und nachher, im Vacuum, das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird mit 50 ml einer 5%^-igen Natriumhydrokarbonatlösung verrieben. Dann wird filtriert und nach dem Eintrocknen das rohe Acetyl-Derivat in 100 ml Äthanol nach Zugabe von 10 g Raney-Nickel-Kata-'lysator bei 70 0C unter 10 Atü Druck hydriert (Zeitdauer beiläufig 6 Stunden). Nach Filtration und Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt das N-(i-Phenyl-propyl-2)-N-acetyl- -propylen-1,3-diamin zurück, welches in 100 ml Dimethylfor*ijaamid gelöst wird. Nach Zugabe von 10 g Kaliumkarbonat und 23 g 3j3-Diphenyl-propylchlorid wird bei 60 C Temperatur unter Rühren 14 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen wird im Vacuum eingedampft und der Rückstand mit 100 ml einer 10%-igen Salzsäurelösung 16 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das bei :234-236 0O schmelzende N- ( 3,3-Diphenylpropyl) -N *- - (1 -phenyl-propyia)- -propylen-i^-diamin-dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 8
26,4 g 3-(3»3-Diphenylpropyl-amino)-prQpionsäure-
nitril werden in 30 ml Essigsäureanliydrid gelöstj und die Lösung wird nach 12 stiindigem Stehen auf Eis gegossen. Durch Zerreiben des abgeschiedenen Öls wird das Essigsäureanhydrid zerstört. Es wird J Stunden lang gerührt und dann mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Lösung wird mit ei-5%-igen Natriumkarbonatlösung ausgeschüttelt, dann getrock-
9?^; 5/1 176
net, filtriert und das Benzol im Vakuum abdestilliert· Der Rückstand wird in 250 ml Äthanol gelöst und mit 15 g Baney-Nickel-Katalysator bei 10 Atü Druck und 70 0O Temperatur hydriert (Zeitdauer beiläufig 5 Stunden). Es wird filtriert, der Alkohol abdestilliert und das so erhaltene N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N-acetyl-propylen-1,3-diamin (31 g) in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 10 g Kaliumkarbonat und 15,7 g i-Phenyl-2-chlorpropan wird bei 70 0O 18 Stunden lang gerührt. Nach !filtration wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der Eückstand mit 100 ml Salzsaure (10%-ig) 14 Stunden lang zum Sieden erhitzt und die Salzsäure abdestilliert· Der Eückstand wird aus Äthanol umkristallisiert»und es wird das bei 235-236 C schmelzende N-(i-Phenyl-propyl-2)- -propylen-1,3-dianiin-dihydrochlorid erhalten.
*-^ττιγ%-( 3,3-Diphenylpropyl)-N-acetyl-propylen-
-1,3-diamin und 13,4- g Phenylaceton werden mit 80 ml Benzol 4 Stunden lang mit einem Aufsatz für Wasserabscheidung zum Sieden erhitzt. Das Benzol wird abdestilliert und der Rückstand in einer Lösung von 50 ml Methanol und 1 ml Wasser mit 4 g Natriumborhydrid bei 25-35 0C Temperatur unter Rühren 4 Stunden lang hydriert. Das Methanol wird abdestilliert und nach Zugabe von 50 ml Wasser werden 40 g N-( 3,3-Diphenyl-propyl) -N-acetyl-N· -(i-phenyl-propyl-2)- -propylen-1,3-diamin in öliger Form erhalten. 15 Stunden lang wird mit einer 10%-igen Salzsäure zum Sieden erhitzt^ und nach Äbdetitulieren der Salzsäure und Umkristallisation aus Äthanol wird das bei 235-236 0O schmelzende N- ( 3,3-ttiphenylpropyl) -Nf - (1 -phenyl-propyl-2) -propylen- -1,3-diamin-dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 10
10»5 g 3,3-Diphenylpropionaldehyd (hergestellt nach J. Med. Chem. 2» 623 /1964/) und 9,6 g N-(i-Phenyl-propyl-2)- -1,3-propylen-diamin (hergestellt nach dem deutschen Patent Nr. 882 092) - >rden in 100 ml Äthanol gelöst, 30 Minuten lang zum Sieden erhitzt und nachher bei 10 Atü Druck mit
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Palladium-Kohlenstoff-Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äther gelöst. Es
If Il
wird mit salzsaurem Äthanol ein Salz gebildet und aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man das N-(3,3- -Diphenylpropyl)-N'-(1-phenyl-propyl-2)-propylen-1,3-diamin- -dihydrochlorid. Schmp.: 235-236 0C.
Beispiel 11
21 g 3,3-Diphenylpropionaldehyd und 23,4 g N-(1- -phenyl-propyl-2)-N-acetyl-propylen-1,3-diamin werden in ■ 180 ml Äthanol gelöst und 40 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 2 ml Wasser wird unter Rühren 4 Stunden lang bei 30-35 °C mit 4 g Natriumborhydrid hydriert· Der Alkohol wird abdestilliert und das zurückbleibende N-(3»3-Diphenyl-propyl)-N·-(i-phenyl-propyl-2)-N'-acetyl- -propylen-1,3-diamin mit 200 ml 10%-iger Salzsäure 16 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Salzsäure wird abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert· Es wird das bei 234-235 0C schmelzende N-(3,3-Diphenyl-propyl)- -H1 -d-phenyl-pr opyl-2)-propylen-T, 3-diamin-dihydrochlorid erhalten.
Beispiel 12
30 g N-(1-Phenyl-propyl-2)-N-(3-chlor-1-propyl)-· -benzyl-amin, 10,7 g Benzylamin und 30 g Kaliumkarbonat werden in 80 ml Dimethylformamid 16 Stunden lang auf 70 °0 erwärmt/ und dann werden bei dieser Temperatur in 1 Stunde unter Rühren 7,1 g 2-ChIoräthanol tropfenweise hinzuge- ■ fügt. Das Rühren wird weitere 5 Stunden lang fortgesetzt, dann wird filtriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Chloroform gelöst und mit 20 ml Thionylchlorid unter Rückfluß bis eine/ Stunde nach Beendigung der Reaktion erhitzt. Nach Eindampfen am Wasserbad wird das zurückbleibende Salz in Wasser gelöst,die Lösung unter Eiskühlung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die
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Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther abdestilliert. In *'orm eines Öls wird das N-Benzyl-N-(1 -phenyl-pr opyl-2 ) -N · -benzyl-N»- ( 2-chloräthyl) -propylen-^, 3-diamin erhalten.
21,7 g von diesem Öl werden in 1OÖ ml Benzol gelöst und zu der Lösung werden unter Rühren 9,7 g Diphenylacetonitril und 2,5 g Natriumamid hinzugefügt, dann wird 2 Stunden lang zum Mieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser vermischt und die -Benzolschicht nach dem Trocknen eingeengt und der Rückstand in Äther gelöst. Mit wässeriger Salzsäure wird das N-(1 -Phenyl-propyl-2)-N-benzyl-N'-(3,3- -diphenyl-3-c^ano-propyl-i)-N1 -benzyl-propylen-1,3-diamin- -dihydrochlorid gebildet und dann aus Äthanol umkristallisiert.
10 g aus dem obigen Dihydrochlorid werden in Wasser gelöst, unter Kühlung alkalisch gemacht und die Lösung mit 100 ml Benzol extrahiert. Es wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das FiItrat mit 10 g Natriumamid 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird filtriert, das Benzol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Eisessig gelöst. Dann wird nach Zugabe von 0,1 g Platinoxyd-Katalysator bei 3 Atü Druck und 70 0O Temperatur bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnahme (beiläufig 5 Stunden lang) hydriert. Es wird mit 50 ml Methanol verdünnt, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird am Wasserbad mit 20 ml konzentrierter Salzsäure 3 Stunden lang erhitzt. Nach Abdestillieren der Salzsäure wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert/ s und es wird das bei 235-236 0C schmelzende N-(3,3-Diphenylpropyl)-N' -(i-phenyl-propyl-2)-propylen-1,3-diamin-diehlorhydrat erhalten.
Beispiel 13
15,1 g 3 Ohenyl-3-hydroxy-propylamin werden unter Rühren bei 40 °, mit 5,^6 destilliertem Akrylnitril versetzt, dann wird das Gemisch 5 Stunden lang auf einer Tem-
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peratur von 80 0O gehalten. Das so erhaltene rohe 1-Phenyl- -1-hydroxy-3-(2-cyano-äthylamino)-propan wird in 100 ml 2%-igen Ammoniak-Alkohol gelöst und nach Zugabe von 5 g Raney-Nickel-Katalysator bei 60 0C und 10 Atü Druck hydriert . Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme (beiläufig 6 Stunden) wird die abgekühlte Lösung filtriert und bei vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene N-(3- -Phenyl-3-hydroxy-propyl-1)-propylen-1i3-diamin wird in 50 ml Benzol gelöst^ und der Lösung werden 14,5 g Phenyläceton zugefügt. Man läßt die Lösung 1 Stunde lang sieden und nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst. Dann werden 2 ml Wascer hinzugefügt.und man läßt 2 Stunden lang bei 30-40 °C unter Rühren mit 3,5 g Natriumborhydrid reagieren. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Lösung filtriert. Mit alkoholischer Salzsäure angesäuerter- ' hält man das kristalline N-(3~Phenyl-3-hydroxy-propyl-1)- -N* -(i-phenyl-propyl-^)-propylen-1,3-diamin-dihydrochlorid. Das auf diese Weise erhaltene rohe Salz wird in 100 ml Benzol suspendiert, und man läßt mit 40 ml Thionylchlorid 30 Minuten lang unter Rühren reagieren^ und die Suspension wird noch 1 Stunde lang bei 40 0C gehalten. Es wird mittels einer Wasserstrahlpumpe eingeengt und der Rückstand in 100 ml Benzol aufgenommen. Nach Zugabe von 20 g Aluminiumchlorid läßt man 1 Stunde lang bei 55-60 0C reagieren. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt um die Reaktion zu vollenden und nach dem Abkühlen auf Salzsäure-Eis gegossen. Es wird von der -Benzolschicht abgetrennt, das Benzol mit Wasser gewaschen· Die vereinigten wässerigen Außzugfe «erden unter Eiskühlung stark alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert und die Ither-Lösung mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Ansäuern mit salzsäurem Al) ohol wird das bei 230-234 0O schmelzende N-.(3,3-Diphenyl-propyl)-Nl-(1-phenyl-propyl-2)-propylen- -1,3-diamin-dichlorhydrat" erhalten. Aus Äthanol umkristal-
lisiert; erhöht sich der Schmelzpunkt auf 23^-236 0O.
/ . 3 U 9 ο 'h b / ι ι 7 8 -·

Claims (24)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Verfahren zur Herstellung von neuen Propylen- -diamin-Derivaten der allgemeinen Formel
    R H-0Hp-CHp-N-(0Ho)x-N-CH ^ (I)
    A B
    und deren Salzen in welcher Formel A und B ein Wasserstoffatom, eine Acyl-, Alkyl- oder Aral-
    kylgruppe "bedeuten,
    R und R eine Alkyl-, Aryl-, oder Aralkylgruppe bedeuten, oder
    R und R zusammen mit den ihnen angeschlossenen Kohlenstoffatom eine Oykloalkylgruppe bilden, dadurch gekennzeichnet , daß man a) Diamine der allgemeinen Formel
    !-CH2-CH2-N- (CH2) J-
    und Karbonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel
    miteinander in einer oder in zwei Stufen durch reduktive Kondensation, vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels reagieren läßt, in welchen Formeln A, B und Η*1 die oben angegebene Bedeutung haben, oder
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    b) Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
    -N-(CH2)r3 A
    mit Aminen der allgemeinen Formel
    >E H-N-CH <^ ν
    I ^E1
    (IV) (V)
    in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebinde mitteln reagieren läßt, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
    A1E und E die oben angegebene Bedeutung haben und B ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralyklgruppe be deutet, oder
    c) Amine der allgemeinen Formel
    CH2-CH2-NH A
    mit Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
    (VI)
    X-(CH. U-N-CH'
    '3I
    in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebin-
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    demitteln reagieren läßt, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
    A ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet,
    B, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    d) Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
    3H-CH2-CH2-X (VIII)
    mit Diaminender allgemeinen Formel
    .x R
    H-N-(CH0),-N-GH
    I 3 I
    AB
    η1
    in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebindemitteln reapieren läßt, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
    A ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-v oder Arylkylgruppe bedeutet,
    B, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder
    e) Diamine der allgemeinen Formel(II) mit Halogenid-Verbindungen der allgemeinen Formel
    X-CH ^ (X)
    in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln und Säurebindemitteln reagieren läßt, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
    A, R und R^ die oben angegebene Bedeutung haben, oder
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    f) Aldehyde der allgemeinen Formel
    !H-CH2-O
    (XI)
    mit Diamine«der allgemeinen Formel (IX) durch reduktive Kondensation in einer oder in zwei Stufen in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln reagieren läßt, in weichen Formeln
    A ein Wasserstoffatom bedeutet,
    B, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, oder g) Diphenylacetonitril der allgemeinen Formel
    (XII)
    mit Haiogenidverbindungen der allgemeinen Formel
    -(OH-),-N-OH B
    (XIII)
    in Gegenwart von Säurebindemitteln reagieren läßt, nachher wird die Nitrilgruppe auf ein Wasserstoffatom in dem entstandenen Produkt ausgetauscht, in welchen Formeln X ein Halogenatom bedeutet,
    A und B eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten, R und R1 die oben angegebene Bedeutung haben, oder
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    h) die Amine der allgemeinen Formel
    ^R B-CH0-CH0-N-(CH0) ,-N-CH":
    A B n oder deren Salze, oder deren 1-Phenyl-1,2-alkenyl-amin-De~ rivate durch einer Friedel-Crafts Reaktion mit Benzol, vorteilhafterweise warm reagieren läßt, in welchen Formeln Q eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, A und B ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten
    und in den auf diesel Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Gruppen A und/oder B ineinander umwandelt und/oder die erhaltenen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren in deren Salze umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Variante a) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) N-(3i3-Diphenylprbpyl)- -propylen-1,3-diamin oder F- ( 3,3-Diphenylpropyl) -N-acetyl- -propylen-1,3-diamin und als Verbindung der allgemeinen Formel (III) Phenylaceton oder Acetophenon, bzw. Cyklohexanon verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Variante f) des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (XI) 3,3-Diphenylpropionaldehyd und als Verbindung der allgemeinen Formel (H) N-(i-Fhenyl-propyl-2)-1,3-propylendiamin oder N-(1-Phenyl- -propyl-2)-N-acet;/Λ -propylen-1,3-diamin verwendet ·
  4. 4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1a , 1f , 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die reduktive Kondensation in 2 Stufen in der Weise ausführt, daß man die Kondensation in Gegenwart eines orga-
    309845/1176
    — 2ο —
    nischen Lösungsmittels, vorteilhaft-jrwei.se in Benzol oder Toluol ausführt und die gebildete Schiff-Base reduziert.
  5. 5- Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion durch Hydrierung, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Palladium-, Platin- oder Nickel-Katalysators, oder mit nascierendem Wasserstoff, vorteilhafterweise mit Aluminium-, Natriumamalgam, Lithiumaluminium-hydrid, Natriumborhydrid ausführt.
  6. 6. Verfahren nach irgendeinem, der Ansprüche 1a, 1f, 2 und 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die reduktive Kondensation in einerotufe in der Weise ausführt, daß die Kondensation im selben Gefäß als die Reduktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vor-; teilhafterweise in Äthylalkohol mit Palladium-Kohlenstoff-Katalysator ausgeführt wird.
  7. 7· Verfahren nach Anspruch 1b, dadurch g e kenn ζ e ic h η et, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (IV) N-(3,3-Diphenyl-propyl)*-N-(3-chlor- -propyl)-benzylamin und als Verbindung der allgemeinen Formel (V) 1-Phenyl-2-amino-propan verwendet.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch Ic, dadurch g e k e η η ζ e i c h η e t , daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (VI) 3t3-Dipkenylpropylamin und als Verbindung der allgemeinen Formel (VII) N-(1-Phenyl-propyl-2)- -N»(3-chlor-propyl-i)-benzylamiii verwendet.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1<3, dadurch gekennzeichnet, daß man al-verbindung der allgemeinen Formel (IX) N-(1-Phenyl-propyl-2)-N-acetyl-propylen-1,3-diamin und als Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) 3,3-Diphenylpropylchlorid verwendet.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch. Ie, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) N-(3,3-Oiphenyl-propyl)-N-acetyl-propylen-1,3-diamin und als Verbindung der allgemeinen Formel
    30 98 45/1176
    (X) i-Phenyl-2-chlorpropan verwendet.
  11. 11. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1b, 1c, 1d, "te und 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel vorteilhaft erweise Alkohole, Aceton, Benzol oder Dimethylformamid verwendet·
  12. 12. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1b, 1c, 1d, 1e und 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel anorganische Basent vorteilhafterweise Kaliumkarbonat oder die im Überschuß gebrauchten Basen der allgemeinen Formel (V) verwendet·
  13. 13. Verfahren nach Anspruch Ig, dadurch gekennzeichnet , daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (XII) Diphenylacetonitril und als Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) N-Benzyl-N-(phenyl- -propyl-2)-Nl-benzyl-Nl-(2-chloräthyl-propylen-1,3-diamin verwendet.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1g oder 13» dadurch gekennzeichnet , daß man als Säurebindemittel und auch zur Eliminierung der Nitrilgruppe Natriumamid verwendet.
  15. 15· Verfahren nach Anspruch 1h, dadurch gekennzeichnet , daß man als Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) N-(3-Phenyl-3-hydroxy-propyl-1)-N·- -(1-phenyl-propyl-2)-propylen-1,3-diamin-hydrochlorid und als Katalysator Aluminiumchlorid verwendet.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindungen der allgemeinen formel (I) mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Nikotinsäure oder Fumarsäure reagieren läßt und dadurch in das entsprechende Salz umwandelt.
    ":
  17. 17. WeIcerentwicklung des Verfahrens nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 16, zur Herstellung therapeutischer Präparate, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), oder
    3 0 9 8 4 5/1176
    deren. Salz als Wirkstoff mit inerten, therapeutisch, geeigneten, festen oder flüssigen., anorganischen oder organischen Verdünnungsmitteln oder Trägern und gewünschtenfalls mit weiteren Zusätzen und gegebenenfalls mit anderen therapeutisch wirksamen Verbindungen vermischt und in einer für therapeutischer Anwendung geeigneten Form, vorteilhafterweise Tabletten, Kapseln, mit Filmüberzug versehene Tabletten, Dragoes, Enterosolvens-Drage'eB, Pillen, Lösungen, Suspensionen, Granulen oder Prämixe formuliert«
  18. 18. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), und deren Salze.
  19. 19»" N-(3,3-Diphenyl~propyl)-!!1 -d-phenyl-propyl-2)- -propylen-1,3-diamin und deren Salze, vorteilhafterweise das Dihydrochlorid- und Maleat-Salz#
  20. 20. N-(3,3-Diphenyl-propyl)-N'-(i-phenyl-äthyl)- -propylene-1,3-diamin und deren Salze, vorteilhafterweise das Dihydrochlorid-Salz·
  21. 21. N-(3,3-Diphenyi-propyl)-N»-cyklohexyl-propylen- -1,3-diamin und deren Salze, vorteilhafterweise das Dihydrochlorid-Salz ·
  22. 22. N-(3,3-Diphenyl-propyl)-Nl-acetyl-Nl-(1-phenyl-
    -propyl-2)-propylen-1,3-diamin und deren Salze.
  23. 23. N-(3i3-Dipehynl-propyl)-N-acetyl-Nl-(i-phenyl- -propyl-2)-propylen-1,3-diamin und deren Salze.
  24. 24. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), enthaltende therapeutische Präparate.
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