AT267499B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen

Info

Publication number
AT267499B
AT267499B AT244566A AT244566A AT267499B AT 267499 B AT267499 B AT 267499B AT 244566 A AT244566 A AT 244566A AT 244566 A AT244566 A AT 244566A AT 267499 B AT267499 B AT 267499B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
hydrogen
carbon atoms
alkyl
mol
general formula
Prior art date
Application number
AT244566A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Application granted granted Critical
Publication of AT267499B publication Critical patent/AT267499B/de

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   1\   und R4 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen oder die Aminogruppe bedeuten,   R,   Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und   R,   entweder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem Falle m und q jeweils 0 und n und p 2 oder 3 bedeuten, oder   Rg   Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, wobei in diesem Fall m 2,3 oder 4 und n, p und q jeweils 1 bedeuten, und ihren Salzen. 



   Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, die geradkettig als auch verzweigt sein können, sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Hexyl-, Heptylgruppen usw. In jedem Fall ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine Acylaminogruppe ist beispielsweise die Acetamino-,   Propionylamino-,   Benzamino- oder eine durch Alkyl oder Halogen substituierte Benzaminogruppe. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in der   Rz.     t   und n obige Bedeutung haben und   R'Wasserstoff,   Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carbalkoxy- oder Carbobenzyloxyaminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 worin m, q, p, R2 und   Rg   obige Bedeutung haben und   R4 I Wasserstoff,   Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-,   Nitroso-,   Azo-,   Hydrazo-,   Hydrazido-, Carbalkoxyamino- oder
Carbobenzyloxyaminogruppe, welche mit R1, gleich oder etwas verschieden sein kann, bedeutet, umsetzt,

   nötigenfalls anschliessend aus Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppen   R'bzw. R   die Aminogruppe freisetzt bzw. Nitro-,   Nitroso-,   Azo-, Hydrazo- oder Hydrazidogruppen   Rbzw. R.    tzr Aminogruppe reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditions salz umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht. 



   Die erfindungsgemässe Kondensation wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und   150 C,   gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,   z. B.   eines niederen Alkanols wie Methanoloder Äthanol, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt über 60 C, wie Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt. 



  Aus einer im Reaktionsprodukt enthaltenen   Acylamino-, Carbalkoxyamino-   oder Carbobenzyloxyaminogruppe wird sodann die Aminogruppe freigesetzt. So kann man die Acylgruppe einer Acylaminogruppe durch Erhitzen in einem wässerigen alkalischen oder sauren Medium entfernen. Eine N-Benzylgruppe kann in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff, und eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle, abhydriert werden. 



   Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Art hergestellt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II setzt man z. B. ein Arylsulfonsäurechlorid der Formel 
 EMI2.2 
 mit einem Aminoalkohol der Formel 
 EMI2.3 
 um. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 kann durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel II überführt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel III kann aus einer Ver- 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre   Säureadditionssalze   besitzen cardioaktive Eigenschaften und können zur Verhinderung der myocardialen Necrose und der durch Sauerstoffmangel verursachten Veränderungen im Herzmuskel verwendet werden. Zusätzlich sind sie gegen Tachycardie und Arrhythmie sowohl auriculärer als auch ventriculärer Genese wirksam. Sie können oral in Dosen zwischen etwa 2, 5 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht und parenteral in Dosen zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht unter Anpassung an die Art des zu behandelnden Lebewesens und der individuellen Erfordernisse verabreicht werden. Die Verbindungen sind mit üblichen pharmazeutischen Excipientien kompatibel und können oral oder auf dem Injektionswege, z. B. intravenös in Kombination mit üblichen bekannten Arznzeimittelträgern verabreicht werden. 



   Die folgenden präparative Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. 



    Beispiel 1-20g (0, 072Mol) N- (4-Aminobutyl)-p-toluolsulfonamidhydrochloridwerdenzu24, 4g      3- (p-Toluolsulfonamido) -propyl-jodid   und Natriumäthoxyd zugesetzt, welches man aus 1, 65 g Natrium in 50 ml Äthanol erhält. Die Reaktionsmischung wird 4 h zum Rückfluss erhitzt und sodann in 100 ml Eiswasser gegossen. Man stellt mit 10 ml konzentriertem Ammoniak leicht alkalisch. Das ausgeschiedene Öl wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Man fällt ein Oxalat des Reaktionsproduktes durch Zusatz von 8 g Oxalsäure (wasserfrei) gelöst in 200 ml   Äthylacetat. Das Oxalat kristallisiert   allmählich in voluminösen, nadelförmigen Kristallen. 



  Nach dem Stehenlassen in einem Kühlschrank während 24 h wird das Reakdonsprodukt abgenutscht und aus 65 ml Äthanol umkristallisiert (20 g). Um es in das Hydrochlorid überzuführen. wird es mit 100 ml 
 EMI3.1 
 



   Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden : a) 165 g   (0,'2   Mol)   3-Aminopropanol   werden in einem 2 l-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer mit 190, 5 g   (1   Mol)   p-Toluolsulfonylchlorid   portionsweise derart   versetzt, dass   die rasch steigende Temperatur 1300C nicht übersteigt, wozu etwa 20 bis 30 min erforderlich sind. Die Temperatur von 1300C wird sodann weitere 30 min aufrecht erhalten und der erhaltene Sirup anschliessend auf   1000C   abkühlen gelassen. Man giesst in   11   Wasser und nimmt das ausgeschiedene wasserunlösliche Öl durch dreimaliges Extrahieren mit je   200 ml   Äthylacetat auf.

   Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl von 3-p-Toluolsulfonamidopropanol   (180g ; 79 o)   wird in einen Dreihalskolben gebracht, welcher mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüstet ist und sich in einem heizbaren Wasserbad befindet. Durch den Tropftrichter setzt man unter Rühren bei 50 bis 700C allmählich 134 g (1, 12 Mole) Thionylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zu, als es die HCl-und   SO-Entwicklung   gestattet. Nach beendigtem Zusatz wird die Reaktionsmischung 2 h auf 90 bis   1000C   erhitzt und sodann in Eiswasser gegossen. Unter Rühren tritt Ausscheidung des Reaktionsproduktes ein.

   Das feste   (3-[p-Toluo1sulfonamidoJ-propylchlorid)   wird durch Filtration abgetrennt ; man erhält ein leicht braun gefärbtes Produkt vom Schmelzpunkt 530C. Ausbeute 186   g ; 82%.   Zur Reinigung wird das Pulver in einer Reibschale mit Heptan verrieben und abgenutscht. 



  (Ausbeute 175g ; 71%.) Eine Probe wird aus Toluol/Heptan umkristallisiert und schmilzt bei 54 bis   55 C.   



   84 g   Natriumjodid,   124 g   3-p-Toluolsulfonamidopropylchlorid   und 500 ml Aceton werden 10 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann in   2, 5 l   Eiswasser gegossen. Der ölige Niederschlag kristallisiert sofort nach Beimpfung. Das feste   3-p-Toluolsulfonamidpropyljodid   wird durch Filtration abgetrennt, in einer Reibschale mit kaltem Wasser gemahlen und abermals abfiltriert. Man erhält ein braun gefärbtes kristallisiertes Pulver vom Schmelzpunkt 49 bis   54 C,   das als solches für jie anschliessenden Reaktionen eingesetzt wird. Eine Probe wird aus   Benzol/Heptan umkristallisiert und   liefert farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 55 bis 570C.

   Die Ausbeute an rohem p-Toluolsulfonamidopropyljodid beträgt 148   g entsprechend 87%.   b) 68 g   p-Toluolsulfonamidopropyljodid,   680 ml Alkohol und 14 g Kaliumcyanid werden unter   führen   20 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird nit 200 ml Wasser versetzt und das unlösliche Material mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt   vird   zweimal mit Wasser gewaschen und sodann mit Tierkohle behandelt. Der Äther wird abgedampft und der ölige Rückstand in einem Vakuumexsiccator kristallisieren gelassen. Der Rückstand von 4-p-To- 
 EMI3.2 
    Schmelzpunkt47 bis) 0 C.   Ausbeute 45   g ; 95%.   



   82g   p-Toluolsulfonamidobutyronitril   in 1200 ml Äthanol werden mit 13 g Raney-Kobalt in Gegen- 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 wart von 13 g Triäthylamin und einem Druck von 5, 1 at und bei einer Temperatur zwischen 70 und   800C   während 5 h hydriert. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der sirupöse Rück- stand scheidet beim Stehen etwas kristallisiertes Material ab, das man nach Aufschlämmen mit Isopro- panol   zurückgewinnt.   Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, worauf eine weitere Menge des kristallisierten Beiproduktes ungelöst zurückbleibt. 



   Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand, welcher im Verlaufe von mehrere Stunden kristallisiert, aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält   N- (4-Aminobutyl)- p-toluol-   sulfonamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 107 bis   108 C   (Ausbeute 40 bis 45   g ;   43 bis 47%). 



   Beispiel 2 : Man löst   2,     3g (0, lgAtom) Natrium in 100 ml absolutem Alkohol.   Die erhaltene
Lösung wird sodann mit 26, 5 g (0, 1 Mol)   N- (3-Aminopropyl) -p-toluolsulfonamid-hydrochlorid und an-   schliessend mit   38   g (0, 1 Mol)   p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropyljodid versetzt. Die   Reaktionsmischung wird 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in
1000 ml Wasser gegossen und die Lösung durch Zusatz von wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die freie Base, welche sich als dickes Öl abscheidet, wird in 450 ml Äthylacetat aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und kurz über Natriumsulfat getrocknet. 



   Das Oxalat wird durch Zusatz von 10 g (0, 11 Mol) wasserfreier Oxalsäure, gelöst in 125 ml Äthyl- acetat, zur Lösung der Base in Äthylacetat gefällt. Der weisse voluminöse Niederschlag wird abgetrennt und aus 100 ml Wasser umkristallisiert. 



   Das Hydrobromid der Base erhält man durch Behandeln des   Oxalats   mit 20 ml   48% figer   wässeriger
Bromwasserstoffsäure in Form eines bräunlich gefärbten kristallisierten Produktes. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das   4-tert. Butyl- N, N I- (iminoditrimethylen) -4 I-methyldibenzolsulfonamid-   hydrobromid bei 171 bis   1720C (Ausbeute   10 g). p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropyljodid kann wie folgt hergestellt werden :
Zu 78g (1, 03 Mol) 3-Aminopropanol setzt man 110 g (0, 47 Mol) p-tert.   Butylbenzolsulfonylchlorid   derart zu, dass eine Temperatur von 100 bis 110 C aufrecht erhalten wird. Anschliessend hält man die Reaktionsmischung 1/2 h bei 1000C und giesst sodann in kaltes Wasser. Das Reaktionsprodukt wird mit 400 bis 500 ml Äthylacetat extrahiert.

   Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das rohe, flüssige Reaktionsprodukt (127 g ; 0, 47 Mol) 4 h mit 84 g (0,70 Mol) Thionylchlorid erhitzt. Man giesst sodann die Reaktionsmischung auf Eis, wobei rohes p-tert.   Butylbenzolsulfonamidopropylchlorid   auskristallisiert. 



  (Ausbeute   127 g ;   93,   5%.) Durch   Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Heptan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 83 bis   84 C.   



   Man löst 67 g (0, 446 Mol) Natriumjodid in 400 ml Aceton und versetzt die Lösung mit 118 g (0, 408 Mol)   p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropylchlorid.   Die Reaktionsmischung wird 10 h zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend giesst man die Reaktionsmischung in kaltes Wasser, wobei das rohe p-tert.-   - Butylbenzolsulfonamidopropyljodid auskristallisiert. (Ausbeute   140   g ; 90%.)   Nach Umkristallisieren aus Heptan schmilzt die Verbindung bei 1130C. 



   Beispiel 3 : In einen 500 ml   3-Halskolben,   der mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel versehen ist, werden 27,5 g (0, 077 Mol) rohes   N- (3- Iodpropyl) - p-chlorbenzolsulfon-   amid, 20, 2 g (0,077 Mol)   N- (3-Aminopropyl) -p-toluolsulfonamidhydrochlorid   (hergestellt nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 21 g (0, 15 Mol) Kaliumcarbonat und 200 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 14 h am Rückfluss erhitzt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein Filterschleimbett filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird   zwischen-200   ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verteilt und die wässerige Schicht zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert.

   Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden zweimal mit jeweils 75 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und mit 15 ml einer 8,5 n-methanolischen Salzsäure angesäuert. 25 ml Äther werden hinzugefügt, bis eine schwache Trübung auftritt. Die Kristalle, 
 EMI4.1 
 



   Das   N- (3- Jodpropyl) -p-chlorbenzolsulfonamid   kann wie folgt hergestellt werden :
Aus 75 g (1, 0 Mol) 3-Propanolamin in 400 ml Methylenchlorid, 211 g (1, 0 Mol)   p-Chlorbenzolsul-   fonsäurechlorid in 600 mlMethylenchlorid und 400 ml einer   10% igen Natriumhydroxydiösung   erhält man nach Kristallisation des rohen Reaktionsproduktes aus 500 ml Methylenchlorid,   226g (91%   d. Th.)   N- (3-Hydroxypropyl)-p-chlorbenzolsulfonamid,   das bei 88 bis   900C   schmilzt. 
 EMI4.2 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI5.2 worin P, und R4 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen oder die Aminogruppe bedeuten, Rz Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und R entweder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem Falle m und q jeweils 0 und n und p 2 oder 3 bedeuten, oder R3 Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, wobei in diesem Fall m 2, 3 oder 4 und n, p und q jeweils 1 bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzecihnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 EMI5.4 Wasserstoff, Allyleine Acylamino-, Nitro-.
    Mtroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.5 worin m, q, p, und Rs obige Bedeutung haben und R4' Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carbalkoxyamino- oder Carbo- EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> bzw. R4 I zur Aminogruppe reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionsalz umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N- (4-Aminobutyl)- - p-ToluolsuIfonamid mit 3- (p-ToluolsuIfonamido)-propyljodid umsetzt. EMI6.1
AT244566A 1965-03-19 1966-03-15 Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen AT267499B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US267499XA 1965-03-19 1965-03-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
AT267499B true AT267499B (de) 1968-12-27

Family

ID=21833573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT244566A AT267499B (de) 1965-03-19 1966-03-15 Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT267499B (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT363096B (de) Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen
DE2527937A1 (de) Benzcycloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind
CH616921A5 (de)
DE1795587A1 (de) Neue Nitrosoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AT267499B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
CH622807A5 (de)
DE2354931C2 (de) trans-2-Phenylbicyclooctan-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2351281B2 (de) Aminophenyl-äthanolamin-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE1645974A1 (de) Isonicotinsaeureamide enthaltende Arzneimittel
AT266078B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
AT266079B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
AT226710B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrochinoxalonen-(2) und von deren Salzen
DE1245365B (de) Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
AT266075B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonaniliden und deren Säureadditions- und Metallsalzen
AT244932B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyläthanolaminen und ihren Salzen
AT208867B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten heterocyclischen Säurehydraziden
AT243792B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Imidazolidon-Verbindungen
AT213864B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen analgetisch wirksamen α-Amino-β-oxybuttersäureamiden
DE1166782B (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten aromatischen Dicarbonsaeureimiden und deren Salzen
DE1670011C3 (de) Am Kohlenstoff des Heterocyclus alkylierte NJV&#39;-disubstituierte Diazacycloalkane und diese enthaltende Arzneimittel
AT288369B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Thionaphthenderivaten und ihren Salzen
AT284126B (de) Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyrimidine und deren Salze und optisch aktiven Isomere
AT366371B (de) Verfahren zur herstellung von neuen n-(4pyrazolidinyl)benzamiden, deren salzen und optischaktiven formen
AT251584B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4(3H)-Chinazolinon-Derivaten
AT300763B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 5-(1&#39;-Hydroxy-2&#39;-arylalkyl-oder -aryloxyalkylaminoäthyl)-salicylamiden und deren Säureadditionssalzen