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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamiden der allgemeinen Formel
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worin 1\ und R4 gleich oder verschieden sind und je Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen oder die Aminogruppe bedeuten, R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet und R, entweder Wasserstoff darstellt, wobei in diesem Falle m und q jeweils 0 und n und p 2 oder 3 bedeuten, oder Rg Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen darstellt, wobei in diesem Fall m 2,3 oder 4 und n, p und q jeweils 1 bedeuten, und ihren Salzen.
Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 7 C-Atomen, die geradkettig als auch verzweigt sein können, sind Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Hexyl-, Heptylgruppen usw. In jedem Fall ist die Methylgruppe bevorzugt. Eine Acylaminogruppe ist beispielsweise die Acetamino-, Propionylamino-, Benzamino- oder eine durch Alkyl oder Halogen substituierte Benzaminogruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Rz. t und n obige Bedeutung haben und R'Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carbalkoxy- oder Carbobenzyloxyaminogruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin m, q, p, R2 und Rg obige Bedeutung haben und R4 I Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Halogen, eine Acylamino-, Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo-, Hydrazido-, Carbalkoxyamino- oder
Carbobenzyloxyaminogruppe, welche mit R1, gleich oder etwas verschieden sein kann, bedeutet, umsetzt,
nötigenfalls anschliessend aus Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppen R'bzw. R die Aminogruppe freisetzt bzw. Nitro-, Nitroso-, Azo-, Hydrazo- oder Hydrazidogruppen Rbzw. R. tzr Aminogruppe reduziert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditions salz umwandelt bzw. aus einem solchen freimacht.
Die erfindungsgemässe Kondensation wird zweckmässig bei einer Temperatur zwischen etwa 60 und 150 C, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines niederen Alkanols wie Methanoloder Äthanol, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs wie Benzol oder Toluol oder eines halogenierten Kohlenwasserstoffs mit einem Siedepunkt über 60 C, wie Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt.
Aus einer im Reaktionsprodukt enthaltenen Acylamino-, Carbalkoxyamino- oder Carbobenzyloxyaminogruppe wird sodann die Aminogruppe freigesetzt. So kann man die Acylgruppe einer Acylaminogruppe durch Erhitzen in einem wässerigen alkalischen oder sauren Medium entfernen. Eine N-Benzylgruppe kann in Gegenwart einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoff, und eines Palladiumkatalysators, vorzugsweise Palladium auf Aktivkohle, abhydriert werden.
Die Ausgangsverbindungen können, soweit sie nicht bekannt sind, auf an sich bekannte Art hergestellt werden. Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II setzt man z. B. ein Arylsulfonsäurechlorid der Formel
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mit einem Aminoalkohol der Formel
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um. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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kann durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel II überführt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel III kann aus einer Ver-
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze besitzen cardioaktive Eigenschaften und können zur Verhinderung der myocardialen Necrose und der durch Sauerstoffmangel verursachten Veränderungen im Herzmuskel verwendet werden. Zusätzlich sind sie gegen Tachycardie und Arrhythmie sowohl auriculärer als auch ventriculärer Genese wirksam. Sie können oral in Dosen zwischen etwa 2, 5 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht und parenteral in Dosen zwischen etwa 1 und 50 mg/kg Körpergewicht unter Anpassung an die Art des zu behandelnden Lebewesens und der individuellen Erfordernisse verabreicht werden. Die Verbindungen sind mit üblichen pharmazeutischen Excipientien kompatibel und können oral oder auf dem Injektionswege, z. B. intravenös in Kombination mit üblichen bekannten Arznzeimittelträgern verabreicht werden.
Die folgenden präparative Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1-20g (0, 072Mol) N- (4-Aminobutyl)-p-toluolsulfonamidhydrochloridwerdenzu24, 4g 3- (p-Toluolsulfonamido) -propyl-jodid und Natriumäthoxyd zugesetzt, welches man aus 1, 65 g Natrium in 50 ml Äthanol erhält. Die Reaktionsmischung wird 4 h zum Rückfluss erhitzt und sodann in 100 ml Eiswasser gegossen. Man stellt mit 10 ml konzentriertem Ammoniak leicht alkalisch. Das ausgeschiedene Öl wird mit 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Man fällt ein Oxalat des Reaktionsproduktes durch Zusatz von 8 g Oxalsäure (wasserfrei) gelöst in 200 ml Äthylacetat. Das Oxalat kristallisiert allmählich in voluminösen, nadelförmigen Kristallen.
Nach dem Stehenlassen in einem Kühlschrank während 24 h wird das Reakdonsprodukt abgenutscht und aus 65 ml Äthanol umkristallisiert (20 g). Um es in das Hydrochlorid überzuführen. wird es mit 100 ml
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Die Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden : a) 165 g (0,'2 Mol) 3-Aminopropanol werden in einem 2 l-Dreihalskolben mit Rührer und Thermometer mit 190, 5 g (1 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid portionsweise derart versetzt, dass die rasch steigende Temperatur 1300C nicht übersteigt, wozu etwa 20 bis 30 min erforderlich sind. Die Temperatur von 1300C wird sodann weitere 30 min aufrecht erhalten und der erhaltene Sirup anschliessend auf 1000C abkühlen gelassen. Man giesst in 11 Wasser und nimmt das ausgeschiedene wasserunlösliche Öl durch dreimaliges Extrahieren mit je 200 ml Äthylacetat auf.
Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl von 3-p-Toluolsulfonamidopropanol (180g ; 79 o) wird in einen Dreihalskolben gebracht, welcher mit Rührer, Rückflusskühler und Tropftrichter ausgerüstet ist und sich in einem heizbaren Wasserbad befindet. Durch den Tropftrichter setzt man unter Rühren bei 50 bis 700C allmählich 134 g (1, 12 Mole) Thionylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit zu, als es die HCl-und SO-Entwicklung gestattet. Nach beendigtem Zusatz wird die Reaktionsmischung 2 h auf 90 bis 1000C erhitzt und sodann in Eiswasser gegossen. Unter Rühren tritt Ausscheidung des Reaktionsproduktes ein.
Das feste (3-[p-Toluo1sulfonamidoJ-propylchlorid) wird durch Filtration abgetrennt ; man erhält ein leicht braun gefärbtes Produkt vom Schmelzpunkt 530C. Ausbeute 186 g ; 82%. Zur Reinigung wird das Pulver in einer Reibschale mit Heptan verrieben und abgenutscht.
(Ausbeute 175g ; 71%.) Eine Probe wird aus Toluol/Heptan umkristallisiert und schmilzt bei 54 bis 55 C.
84 g Natriumjodid, 124 g 3-p-Toluolsulfonamidopropylchlorid und 500 ml Aceton werden 10 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird sodann in 2, 5 l Eiswasser gegossen. Der ölige Niederschlag kristallisiert sofort nach Beimpfung. Das feste 3-p-Toluolsulfonamidpropyljodid wird durch Filtration abgetrennt, in einer Reibschale mit kaltem Wasser gemahlen und abermals abfiltriert. Man erhält ein braun gefärbtes kristallisiertes Pulver vom Schmelzpunkt 49 bis 54 C, das als solches für jie anschliessenden Reaktionen eingesetzt wird. Eine Probe wird aus Benzol/Heptan umkristallisiert und liefert farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 55 bis 570C.
Die Ausbeute an rohem p-Toluolsulfonamidopropyljodid beträgt 148 g entsprechend 87%. b) 68 g p-Toluolsulfonamidopropyljodid, 680 ml Alkohol und 14 g Kaliumcyanid werden unter führen 20 h am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird nit 200 ml Wasser versetzt und das unlösliche Material mit 300 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt vird zweimal mit Wasser gewaschen und sodann mit Tierkohle behandelt. Der Äther wird abgedampft und der ölige Rückstand in einem Vakuumexsiccator kristallisieren gelassen. Der Rückstand von 4-p-To-
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Schmelzpunkt47 bis) 0 C. Ausbeute 45 g ; 95%.
82g p-Toluolsulfonamidobutyronitril in 1200 ml Äthanol werden mit 13 g Raney-Kobalt in Gegen-
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wart von 13 g Triäthylamin und einem Druck von 5, 1 at und bei einer Temperatur zwischen 70 und 800C während 5 h hydriert. Sodann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der sirupöse Rück- stand scheidet beim Stehen etwas kristallisiertes Material ab, das man nach Aufschlämmen mit Isopro- panol zurückgewinnt. Das Filtrat wird mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert, worauf eine weitere Menge des kristallisierten Beiproduktes ungelöst zurückbleibt.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand, welcher im Verlaufe von mehrere Stunden kristallisiert, aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält N- (4-Aminobutyl)- p-toluol- sulfonamid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 107 bis 108 C (Ausbeute 40 bis 45 g ; 43 bis 47%).
Beispiel 2 : Man löst 2, 3g (0, lgAtom) Natrium in 100 ml absolutem Alkohol. Die erhaltene
Lösung wird sodann mit 26, 5 g (0, 1 Mol) N- (3-Aminopropyl) -p-toluolsulfonamid-hydrochlorid und an- schliessend mit 38 g (0, 1 Mol) p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropyljodid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in
1000 ml Wasser gegossen und die Lösung durch Zusatz von wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Die freie Base, welche sich als dickes Öl abscheidet, wird in 450 ml Äthylacetat aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und kurz über Natriumsulfat getrocknet.
Das Oxalat wird durch Zusatz von 10 g (0, 11 Mol) wasserfreier Oxalsäure, gelöst in 125 ml Äthyl- acetat, zur Lösung der Base in Äthylacetat gefällt. Der weisse voluminöse Niederschlag wird abgetrennt und aus 100 ml Wasser umkristallisiert.
Das Hydrobromid der Base erhält man durch Behandeln des Oxalats mit 20 ml 48% figer wässeriger
Bromwasserstoffsäure in Form eines bräunlich gefärbten kristallisierten Produktes. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das 4-tert. Butyl- N, N I- (iminoditrimethylen) -4 I-methyldibenzolsulfonamid- hydrobromid bei 171 bis 1720C (Ausbeute 10 g). p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropyljodid kann wie folgt hergestellt werden :
Zu 78g (1, 03 Mol) 3-Aminopropanol setzt man 110 g (0, 47 Mol) p-tert. Butylbenzolsulfonylchlorid derart zu, dass eine Temperatur von 100 bis 110 C aufrecht erhalten wird. Anschliessend hält man die Reaktionsmischung 1/2 h bei 1000C und giesst sodann in kaltes Wasser. Das Reaktionsprodukt wird mit 400 bis 500 ml Äthylacetat extrahiert.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das rohe, flüssige Reaktionsprodukt (127 g ; 0, 47 Mol) 4 h mit 84 g (0,70 Mol) Thionylchlorid erhitzt. Man giesst sodann die Reaktionsmischung auf Eis, wobei rohes p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropylchlorid auskristallisiert.
(Ausbeute 127 g ; 93, 5%.) Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Heptan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 83 bis 84 C.
Man löst 67 g (0, 446 Mol) Natriumjodid in 400 ml Aceton und versetzt die Lösung mit 118 g (0, 408 Mol) p-tert. Butylbenzolsulfonamidopropylchlorid. Die Reaktionsmischung wird 10 h zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend giesst man die Reaktionsmischung in kaltes Wasser, wobei das rohe p-tert.- - Butylbenzolsulfonamidopropyljodid auskristallisiert. (Ausbeute 140 g ; 90%.) Nach Umkristallisieren aus Heptan schmilzt die Verbindung bei 1130C.
Beispiel 3 : In einen 500 ml 3-Halskolben, der mit einem Rührer, einem Rückflusskühler und einem Heizmantel versehen ist, werden 27,5 g (0, 077 Mol) rohes N- (3- Iodpropyl) - p-chlorbenzolsulfon- amid, 20, 2 g (0,077 Mol) N- (3-Aminopropyl) -p-toluolsulfonamidhydrochlorid (hergestellt nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift), 21 g (0, 15 Mol) Kaliumcarbonat und 200 ml Äthanol gegeben. Das Gemisch wird 14 h am Rückfluss erhitzt und danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und über ein Filterschleimbett filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwischen-200 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid verteilt und die wässerige Schicht zweimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten Methylenchloridauszüge werden zweimal mit jeweils 75 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und mit 15 ml einer 8,5 n-methanolischen Salzsäure angesäuert. 25 ml Äther werden hinzugefügt, bis eine schwache Trübung auftritt. Die Kristalle,
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Das N- (3- Jodpropyl) -p-chlorbenzolsulfonamid kann wie folgt hergestellt werden :
Aus 75 g (1, 0 Mol) 3-Propanolamin in 400 ml Methylenchlorid, 211 g (1, 0 Mol) p-Chlorbenzolsul- fonsäurechlorid in 600 mlMethylenchlorid und 400 ml einer 10% igen Natriumhydroxydiösung erhält man nach Kristallisation des rohen Reaktionsproduktes aus 500 ml Methylenchlorid, 226g (91% d. Th.) N- (3-Hydroxypropyl)-p-chlorbenzolsulfonamid, das bei 88 bis 900C schmilzt.
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