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Verfahren zur Herstellung von neuen Thionaphthenderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Thionaphthenderivaten der allgemeinen Formel
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worin A ein Mono- (niederalkyl)-amino- oder Di- (niederalkyl)-aminoradikal, dessen Alkylgruppen zu einem Ring mit oder ohne Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel verbunden sein können, wobei bei Anwesenheit eines Stickstoffatoms im Ring dieses an eine nieder-Alkylgruppe gebunden sein kann und derartige Ringe insbesondere Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Imidazolidinyl, Piperazino, Morpholino oder Thiazolidinyl sind, oder ein heterocyclisches Radikal der allgemeinen Formel
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in der R ein nieder-Alkylradikal oder ein Allylradikal und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, und worin B für ein nieder-Alkylradikal oder ein Allylradikal,
n für eine ganze Zahl von 1 bis 3, p für 0 oder 2, und Ri und Rz unabhängig voneinander je für Wasserstoff, eine nieder-Alkoxygruppe, ein Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, oder eine Nitro- oder Aminogruppe stehen, gegebenenfalls in Form der Racemate oder der optisch aktiven Isomeren, sowie von den pharmakologisch verwendbaren Salzen und den quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen.
Das Verfahren ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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durch Einwirkung eines Alkalialkoholates, wie z. B. Natriummethylat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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cyclisiert, diese, direkt oder nach Überführung in die entsprechende 3-Chlorverbindung, mit einem nieder-Alkylierungsmittel, z. B. Dimethylsulfat oder p-Toluolsulfonsäureäthylester, oder einem Allylierungsmittel in die Verbindung der allgemeinen Formel
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überführt, letztere-gegebenenfalls nach Verseifung der entsprechenden Carbonsäure und allenfalls Überführung in ein reaktionsfähiges Derivat einer solchen, z.
B. das Carbonsäurechlorid - mit einem Amin der allgemeinen Formel HN- (CH -A, (V) das gegebenenfalls als Racemat oder optische aktive Form vorliegt, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - gegebenenfalls in Form von Racematen oder optisch aktiven Isomeren - umsetzt, woran man gewünschtenfalls einen oder-in beliebiger Reihenfolge - beide der folgenden Schritte anschliesst : a) falls 1\ und/oder R, für eine Nitrogruppe steht :
Reduktion zur entsprechenden Verbindung, in der 1\ und/oder R, für eine Aminogruppe steht ; b) Bildung von Säureadditions- oder quaternären Ammoniumsalzen.
Falls die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen, fällt dementsprechend auch die Herstellung der rechtsdrehenden und linksdrehenden Modifikationen unter die Erfindung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere als antiemetische Mittel sowie als Mittel zur Beeinflussung des zentralen Nervensystems.
Im folgenden sind einige nicht einschränkend zu verstehende Beispiele zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen (1) sowie zur Herstellung der Ausgangsstoffe angegeben ("Rt"bedeutet die Ausbeute, bezogen auf die theoretische Ausbeute) :
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versehen ist, führt man 135 g (1 Mol) Anthranilsäure, 200 ml Wasser und 105 ml konzentrierte Salzsäure ein. Man erhitzt die Mischung bis zur vollständigen Auflösung und fügt dann nochmals 105 ml konzentrierte Salzsäure hinzu. Das Chlorhydrat der Anthranilsäure fällt in Form einer sehr dicken Masse aus.
Man kühlt auf OOC ab und gibt in die pastöse Mischung tropfenweise eine Lösung von 69 g (1 Mol) Natriumnitrit in 140 ml Wasser hinzu. Die Temperatur wird zwischen 0 und 50C gehalten.
Man erhält eine braune Lösung, die man für eine weitere Stunde unter Umrühren zwischen 0 und 50C hält. Die überschüssige Salzsäure wird durch Hinzufügung von 150 g Kaliumacetat neutralisiert, so dass man einen PH-Wert in der Nähe von 4 erhält.
Die so erhaltene Diazolösung wird tropfenweise in eine Lösung gegeben, die 320 g Kaliumxanthogenat (2 Mol) in 440 ml Wasser enthält. Dies wird zwischen 75 und 800C durchgeführt. Der Stickstoff wird rasch freigesetzt und die Lösung trübt sich. Nach erneuter Abkühlung fällt man das Produkt durch Zugabe von 160 ml Salzsäure aus. Das ausgefällte Produkt wird ausgeschleudert und auf dem Filter mit Wasser gewaschen. Man suspendiert das Produkt wieder in 400 ml Wasser, fügt 200 ml Natronlauge hinzu und erwärmt die Mischung 2 h lang im Wasserbad. Der Feststoff löst sich auf und ergibt eine braunrote Lösung. Dieser Lösung wird tropfenweise eine Lösung von 132 g (0,9 Mol + 5 Olo Überschuss) Chloressigsäure in 100 ml Wasser hinzugefügt, der man 140 ml 30% igue Natronlauge hinzufügt.
Die so erhaltene Lösung wird 2 h lang unter Rückfluss erwärmt, wobei man den pH-Wert im Bereich von 3 hält, Man kühlt dann ab und fügt 16 ml 35% igue Natronlauge hinzu, um den pH-Wert auf 7 bis 8 zu bringen. Die Lösung wird filtriert und über Kohle geleitet und die Säure wird mit 150 ml Salzsäure ausgefällt. Man erhält 153 g (Rt : 72%) 2-Carboxy-methylthiobenzoesäure (F : 214 bis 2150C).
Stufe B : 2-Carbomethoxymethyl-thiobenzoesäuremethylester
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In einen Kolben von 2 l, der mit einem Rückflusskühler versehen ist, führt man 450 g Methylalkohol und dann in kleinen Portionen unter Abkühlung 232 g lo oige Schwefelsäure und anschliessend 128 g 2-Carbomethylthiobenzoesäure (0,6 Mol) ein. Man erhält eine rote Suspension, die sich in der Wärme auflöst. Man hält die Mischung 9 h lang unter Rückfluss. Danach destilliert man einen Teil des Alkohols ab und gibt die verbleibende Lösung in 4l Wasser, die 254 g Natriumcarbonat enthalten. Der 2-Carbomethoxymethyl-thiobenzoesäuremethylester fällt aus. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfationen gewaschen und mit Luft getrocknet.
Man erhält 113 g des Produktes (F : 49 bis 500C ; Rt : 6ff'/o).
Stufe C: 3-Hydroxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester
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In einem Kolben von 500 ml, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, löst man 9 g Natrium in 81 ml Methylalkohol auf. Man kühlt die Mischung und fügt in kleinen Portionen 95 g (0,40 Mol) des 2-Carbomethoxymethyl-thiobenzoesäuremethylesters hinzu. Man beobachtet keine Auflösung, sondern die sofortige Umwandlung des Esters in ein Natriumsalz des Thionaphthens, das sich in Form eines dichten gelben Niederschlages bildet. Wenn der Zugabevorgang abgeschlossen ist, lässt man die Mischung weitere 4h lang bei Raumtemperatur reagieren. Der Niederschlag wird durch Hinzufügen von 1, 8 1 Wasser wieder aufgelöst. Man filtriert die Lösung und lässt sie über Aktivkohle laufen.
Der 3-Hydroxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester wird dann durch Hinzufügung von 50 ml Essigsäure ausgefällt. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 73 g des Produktes (Rt : 897"; F : 105 bis 106 C).
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Stufe D: 3-Methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester
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In einem Kolben, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 50 g (0,24 Mol) des 3-Hydroxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylesters in 250 ml Aceton bei etwa 400C auf. Man fügt dann 33 g Dimethylsulfat und anschliessend 33 g Kaliumcarbonat hinzu. Man erhält eine Suspension, die man 3 h lang unter Rückfluss hält. Man destilliert dann einen Teil des Acetons ab und nimmt den Rückstand durch Zugabe von 500 ml Wasser auf. Der 3-Methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester fällt aus. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 250 g des Produktes (Rt 99% ; F : 66 bis 670C).
Stufe E: 3-Methoxy-thionahthen-2-carboxylsäure
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In einem Kolben von 250 ml, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, löst man 52 g (0,23 Mol) des 3-Methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylesters in 75 ml 95% igem Alkohol auf. Man fügt 24 ml 35% igue Natronlauge hinzu und hält das Ganze im Wasserbad unter Rückfluss. Das gebildete Natriumsalz der Thionaphthencarboxylsäure fällt aus und wird schon bei Beginn der Erwärmung in Mengen erhalten. Man hält den Rückfluss 2 h lang aufrecht und nimmt dann den Niederschlagmit 750ml Wasser auf.
Die erhaltene Lösung wird filtriert und über Aktivkohle geleitet. Sodann wird die 3-Methoxy-thio- naphthen-2-carboxylsäure mit 25 ml Salzsäure ausgefällt. Man schleudert das Produkt aus, wäscht es mit Wasser bis zur Eliminierung der Chlorionen und trocknet bei 500C. Man erhält 46 g des Produktes (Rt : 96% ; F : 182 bis 1830C).
Stufe F : 3-Methoxy-thionaphthen-2-carbonylchlorid
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In einen Kolben von 250 ml, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, führt man 50 g Thionylchlorid und 44 g (0,21 Mol) 3-Methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäure ein. Man erwärmt die Mischung im Wasserbad auf 500C bis zur vollständigen Auflösung. Der Überschuss des Thionylchlorids wird dann unter Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird mit 50 ml Petroläther aufgenommen. Das 3-Meth- oxy-thionaphthen-2-carbonylchlorid wird ausgeschleudert, mit Petroläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 47 g des Produktes. (Rt ; 99% : F : 93 bis 940C).
Stufe G : N-(Diäthylaminäthyl)-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid
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In einen Kolben von 500 ml, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgerüstet ist, führt man 24 g (0,205 Mol) ss-Diäthylaminoäthylamin und 150 ml Methyläthylketon ein. Man kühlt auf 50C und fügt dann in kleinen Portionen das 3-Methoxy-thionaphthen-2-carbonylchlorid hinzu. Nach 2 h erhält man eine teilweise Kristallisation des gebildeten Chlorhydrates des Thionaphthencarboxamides. Man nimmt das Ganze mit 500 ml Wasser auf.
Die erhaltene Lösung wird filtriert und die Base durch Zugabe von 30 ml Ammoniak ausgefällt. Sie wird dekantiert und die wässerige Lösung mit Äther extrahiert. Die erhaltene organische Lösung, im
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Verein mit der dekantierten Base, wird mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Der Äther wird dann im Vakuum vollständig abdestilliert. Man erhält 46 g N- (Diäthylaminoäthyl)-3-meth- oxy-thionaphthen-2-carboxamid (Rt : 840/0) in Form einer orangeroten Flüssigkeit.
Stufe H :
Die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Base wird in 40 ml absolutem Alkohol aufgelöst. Man fügt dann 16 g 85% igue Phosphorsäure, die ebenfalls in 40 ml absolutem Alkohol aufgelöst sind, hinzu.
Das Phosphat des N-(Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamids fällt aus. Es wird ausgeschleudert, mit 50 ml absolutem Alkohol gewaschen und bei 600C getrocknet. Es handelt sich um
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Diese wird ausgeschleudert, in 150 ml Benzol suspendiert, erneut filtriert und auf dem Filter mit Benzol gewaschen. Man erhält 191 g des Produktes (Rt : 930/0 ; F : 161 bis 162 C).
StufeB :2-(Carbomethoxymethylsulfonyl)-benzoesäuremethylester.
In einen Kolben von 2 l, der mit einem Rückflussrührwerk ausgerüstet ist, gibt man 585 g Methyl-
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alkohol und fügt dann in kleinen Portionen 310 g 10%oigne Schwefelsäure hinzu. Man fügt ferner 191 g (0, 78 Mol) 2-CarboxymethylsuIfonyl-benzoesäure hinzu. Man hält die Mischung 9 h lang unter Rückfluss. Nach dem Austreiben eines Teils des Alkohols unter Vakuum gibt man den Rückstand in 5 1 Wasser, die 335 g Natriumcarbonat enthalten. Der gebildete Ester fällt aus. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfationen gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhält 169 g (Rb 800/0) 2-(Carbomethoxymethyl-sulfonyl)-benzoesäuremethylester (F: 102 bis 1030C).
Stufe C : l, l-Dioxyd-3-hydroxythionaphthen-2-carboxylsäuremethylester
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In einen Kolben von 1 l, der mit einem Rührwerk und einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, löst man 14 g Natrium (0, 72 Mol) in 500 ml Methylalkohol auf. Der erhaltenen Natriummethylatlösung fügt man 169 g (0,62 Mol) 2-(Carbomethoxymethylsulfonyl)-benzoesäuremethylester hin zu. Das Produkt löst sich fortschreitend auf. Man setzt jedoch das Umrühren 4 1/2 h lang bei Raumtemperatur fort. Man fügt dann 5 1 Wasser hinzu. Der 1,1-Dioxyd-3-hydroxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester wird dann durch Hinzufügen von Salzsäure ausgefällt. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung aller Chlorionen gewaschen und bei normaler Temperatur getrocknet.
Man erhält 126 g (Rt 84, 5go) des Produktes, das bei 189 bis 1900C schmilzt.
Stufe D : 1,1-Dioxyd-3-chlor-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester.
In einen Kolben von 500 ml, der mit einem Rückflusskühler versehen ist, führt man 132 g (0,55 Mol) 1,1-Dioxyd-3-hydroxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester und anschliessend 264gThionylchlorid und 5,5 ml Pyridin ein.
Man erhält einen Brei, den man unter Rückfluss im Wasserbad erwärmt. Man setzt die Erwärmung 4 h lang fort. Anschliessend treibt man das überschüssige Thionylchlorid aus. Es verbleiben 216 g eines gelben kristallisierten Produktes, das mit 400 ml Petroläther aufgenommen, geschleudert, mit 350 ml Petroläther gewaschen und dann rasch getrocknet wird. Dieses Produkt, nämlich der l, 1-Dioxyd- -3-chlor-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester, wird sofort entsprechend der folgenden Verfahrensstufe zur Reaktion gebracht.
Stufe E: 1,1-Dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester.
In einem Kolben von 11, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 32 g (2,5 X 0,35 Mol) Natrium in 400 ml Methylalkohol auf. Man fügt dann das Produkt der Stufe D hinzu, wobei man vermeidet, dass die Temperatur über 200C ansteigt Man erhält einen orangefarbenen festen Stoff. Man fügt dann nach 4 h Ruhe 41 Wasser hinzu. Das ausgefällte Produkt wird geschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 30 g (Rt : 21go) 1,1-Dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester (F: 162 bis 1630C).
Stufe F: N-(Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid
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In einen Kolben von 500 ml, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, führt man 33 g (0, 13 Mol) 1,1-Dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester und 165 ml Äthylenglykol ein.
Man erhitzt auf IIOOC, um eine Auflösung des Produktes zu erhalten, und lässt die Temperatur wieder auf 30 C absinken. In diesem Augenblick fügt man durch den Tropftrichter tropfenweise 18 g (0, 15 Mol) ss-Diäthylaminoäthylamin hinzu. Die Reaktion ist heftig. Die Temperatur steigt rasch auf 45 bis 50 C. Nach beendeter Zugabe setzt man das Umrühren 1 h lang bei 250C fort, fügt dann 600 ml Wasser hinzu und schleudert das erhaltene Produkt aus. Dieses Produkt wird in 100 ml absolutem Alkohol rekristallisiert.
Man erhält 39 g (Rt 81%) N-(Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen- - 2-carboxamid (F : 135 bis 1360C).
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N- (Diäthylaminoäthyl)-1, 1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid-chlorhydrat.In einen Kolben von 2 l, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, führt man 113 g (0,54 Mol) 3, 4-Dimethoxy-6-amino-benzoesäuremethylester, 215 ml Wasser und 107 ml konzentrierte Salzsäure ein. Man erhält eine dichte Suspension, die man bis zur vollkommenen Auflösung erwärmt und dann bis OOC abkühlt, so dass das gebildete Chlorhydrat kristallisiert. Man führt dann tropfenweise eine Lösung von 37 g Natriumnitrit in 275 ml Wasser ein, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 50C hält.
Der Niederschlag löst sich fortschreitend auf. Man erhält eine klare Lösung, die man durch Hinzufügung von 18 g Kaliumcarbonat neutralisiert, so dass der pH-Wert auf 4 eingestellt wird.
In einem Kolben von 2 l, der mit einem Rührwerk, einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist, löst man 128 g Kaliumxanthogenat in 220 ml Wasser auf. Man erwärmt die Lösung auf
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750C und giesst dann tropfenweise die vorher erhaltene Diazolösung ein. Der gebildete Xanthogenester sondert sich in Form einer ölartigen Schicht ab. Man lässt abkühlen und extrahiert das organische Pro- dukt mit Äther. Die Ätherlösung wird mit Soda und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält 160 g des Xanthogenderivates (Rt 940to).
Man fügt dann dem Xanthogenderivat eine alkoholische Lösung hinzu, die man durch Auflösung von 130 g Kalium in einer Mischung von 415 ml Alkohol und 70 ml Wasser erhält. Man erwärmt unter Rückfluss und kühlt dann ab. Man verdünnt die Lösung mit 3 1 Wasser und fällt die Säure mit 180 ml konzentrierter Salzsäure aus.
Nach Abkühlung wird diese ausgeschleudert und mit Wasser gewaschen, bis die Chlorionen verschwinden. Das so erhaltene rohe und feuchte Produkt wird sogleich zur Reaktion mit Natriumchloracetat gebracht. Durch Hinzufügung des Produktes zu 48 g Chloressigsäure, die in 36 ml Wasser und 50 ml Natronlauge gelöst sind, und Erwärmen der erhaltenen Mischung unter Rückfluss während 3 h erhält man eine trübe Lösung, die man mit 2 1 Wasser verdünnt, über Aktivkohle leitet und filtriert. Die gebildete 2-Carboxymethylthio-4, 5-dimethoxy-benzoesäure wird dann durch Zugabe von 70 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Sie wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Chlorionen gewaschen und bei Normaltemperatur getrocknet. Man erhält 111 g des Produktes (Rt 77% ; F : 227 bis 2280C).
Stufe D : 2- (Carbomethoxymethylthio)-4, 5-dimefhoxy-benzoesäuremethylester.
In einen Kolben von l L der mit einem Rückflusskühler versehen ist, gibt man 300 g Methylalkohol und fügt in kleinen Portionen 164 g 100% igue Schwefelsäure hinzu. Man fügt dann 110 g 2-Carboxy- methylthio-4, 5-dimethoxy-benzoesäure hinzu. Die organische Säure löst sich allmählich auf, und nach einer anschliessenden 3stündigen Erwärmung beginnt der Ester zu kristallisieren. Man hält den Rückfluss 9 h lang aufrecht. Die Reaktionsmischung wird dann in 3 1 Wasser, die 195 g Natriumcarbonat enthalten, gegeben.
Der gebildete 2-Carbomethoxymethylthio-4, 5 -dimethoxy- benzoesäuremethylester wird
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In einem Kolben von 11, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem
Thermometer ausgerüstet ist, löst man 8 g Natrium in 315 ml Alkohol auf und fügt dann in kleinen Portionen 105 g (0, 35 Mol) 2-Carbomethoxymethylthio-4, 5-dimethoxy-benzoesäuremethylester hinzu. Der Ester beginnt sich aufzulösen, anschliessend fällt das Natriumsalz ziemlich schnell aus.
Nach beendeter Zugabe erhitzt man unter Rückfluss 3 h lang. Der Niederschlag wird dann in 3 1 Wasser wieder aufgelöst. Es verbleibt ein gelatineartiger unlöslicher Rückstand, der abfiltriert wird. Der gebildete 3-Hydroxy-5, 6-dimethoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester wird durch Zugabe von 70 ml Essigsäure ausgefällt. Der Niederschlag wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet. Man erhält 82 g des Produktes (Rb 83% ; F : 184 bis 1850C).
Stufe F : 3, 5, 6-Trimethoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester.
In einen Kolben von 2 l, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 82 g (0,305 Mol) Methyl-3-hydroxy-5, 6-dimemoxy-thionaph- then-2-carboxylat, 575 ml Aceton und 42 g Kaliumcarbonat ein. Man fügt dann in kleinen Portionen 42 g Dimethylsulfat hinzu. Man erhitzt das ganze unter Rückfluss 5 h lang. Man destilliert dann das Aceton ab und nimmt den Rückstand mit 2 l Wasser auf. Der gebildete 3, 5, 6-Trimethoxy-thionaph- then-2-carboxylsäuremethylester fällt aus. Es wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und mit Luft getrocknet. Man erhält 83 g des Produktes, das bei 132 bis 1330C schmilzt (Rt : 950/0).
Stufe G : N-(Diäthylaminäthyl)-3,5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid.
In einen Kolben von 250 ml, über dem eine Vigreux-Kolonne von 40 cm angeordnet ist, führt man 32 g (0, 113 Mol) 3,5, 6-Trimethoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester, 90 ml Xylol, 20 g Di- äthylaminoäthylamin und 5,7 g Aluminiumisopropylat ein. Man erhält eine Suspension, die man sanft erwärmt, so dass der Alkohol in Form des azeotropen Gemisches mit Xylol abdestilliert. Die Gesamtdauer der Reaktion ist 11/2 h. Nach Abkühlung nimmt man die Lösung mit 400 ml Wasser und 30 ml konzentrierter Salzsäure auf.
Das gebildete N- (Diäthylaminoäthyl)-3, 5, 6-trimethoxythionaphthen-2-carboxamid geht in die wässerige Lösung in Form des Chlorhydrates. Die wässerige Lösung wird filtriert und das Amin mit 35 ml Soda ausgefällt bis zum Phenolphthalein-Umschlag.
Nach Abkühlung wird ausgeschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Chlorionen gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhält 23 g (Rt: 56%) N-(Diäthylaminoäthyl)-3,5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid (F : 128 bis 1290C).
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Be is pie 1 6 : N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) -3, 5, 6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid.
Die Stufen A bis F sind identisch mit den im Beispiel 5 beschriebenen.
Stufe G: N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3,5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid.
In einen Kolben von 11, über dem eine Vigreux-Kolonne von 40 cm angeordnet ist, führt man 85 g (0, 3 Mol) 3, 5,6-Trimethoxy-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester, 250 ml Xylol, 46 g 1-Äthyl- - 2-aminomethyl-pyrrolidin und 15, 5 g Aluminiumisopropylat ein. Man erhitzt den Kolben sanft derart, dass der Alkohol in Form seines azeotropen Gemisches mit dem Xylol abdestilliert. Die Reaktion dauert etwa 1 h. Die erhaltene Lösung wird nach Abkühlung mit 60 ml Wasser und 85 ml konzentrierter Salzsäure aufgenommen. Die wässerige Lösung wird dekantiert und die Xylolschicht zweimal mit verdünnter Salzsäure gewaschen.
Nach Filtrierung über Aktivkohle vereinigt man die wässerigen Lösungen, und die Base wird mit 120 ml Natronlauge ausgefällt. Es handelt sich um eine Flüssigkeit, die dekantiert wird. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird dann abdestilliert, zum Schluss im Vakuum, bis ein konstantes Gewicht erreicht ist. Der Rückstand wird in 60 ml Isopropylalkohol rekristallisiert, Man erhält 29 g (Rt 30"7o) N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) -3, 5, 6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid (F : 113 bis 1140C).
Beispiel 7 : N- (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen-2-carboxamid.
Stufe A : 2-Carboxymethylthio-5-nitro-benzoesäure
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In einen Kolben von 5 l, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 146 g (0,72 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 2200 ml Äthylenglykolmonoäthyläther ein. Man erhält eine Lösung, der man 181 g Natriumbicarbonat und 66 g Thioglykolsäure hinzufügt, Man hält die Mischung unter Rückfluss. Es stellt sich sehr schnell eine Ausfällung des gebildeten Natriumsalzes der Carboxymethylthiosäure ein. Nach 3 1/2 h Rückfluss beendet man die Erwärmung, kühlt ab und schleudert das Natriumsalz aus, das auf dem Filter mit 200 ml Äthy- lenglykolmonoäthyläther gewaschen wird.
Das Salz wird anschliessend in Wasser wieder aufgelöst, und die Säure wird mit 145 ml konzentrierter Salzsäure ausgefällt. Man schleudert aus, wäscht mit Wasser
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: 86%)In einen Kolben von 2 l, der mit einem Rückflusskühler ausgerüstet ist, führt man 465 g Methylalkohol und 250 g Schwefelsäure, u. zw. letztere in kleinen Portionen, ein. Man fügt dann 159 g (0, 62 Mol) 2-Carbomethoxymethylthio-5-nitrobenzoesäure hinzu. Man hält das ganze 9 h lang unter Kuckfluss. Man kühlt ab und gibt die Reaktionsmischung in 6 1 Wasser, die 270 g Natriumcarbonat enthalten.
Der gebildete 2-(Carbomethoxymethylthio)-5-nitrobenzoesäuremethylester wird geschleudert, mit Wasser bis zur Eliminierung der Sulfationen gewaschen und bei 40 C getrocknet. Man erhält 170 g des Produktes (Rt 96% ; F : 116 bis 1200C).
StufeC :3-Hydroxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester.
In einem Kolben von 3 1 mit zwei Anschlussstutzen löst man 13,7 g Natrium in 510 ml Methylalkohol auf. Danach setzt man auf diesen Kolben ein abgedichtetes Rührwerk, einen Rückflusskühler und
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(0, 6thio-5-nitrobenzoesäuremethylester ein.
Man rührt 5 h lang. Man fällt dann das gebildete Thionaphthen durch Zugabe von 5 1 Wasser und 300 ml Essigsäure aus. Das gebildete Produkt wird geschleudert, mit Wasser bis zur Neutralität gewa- schen und bei 500C getrocknet. Man erhält 58 g (rut : 98%) 3-Hydroxy-5-nitro-thionaphthen-2-carb- ) xylsäuremethylester (F : 2150C).
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Man fügt dann nach 12stündiger Erwärmung 9 1 Wasser hinzu, die die Mineralsalze auflösen. Der so gebildete 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 400C getrocknet. Man erhält 130 g (Rt 96%) des Produktes, das bei 1630C schmilzt.
Stufe E : N- (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-5 -nitro-thionaphthen-2-carboxamid.
In einen Kolben, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man 106 g (0, 4 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester, 630 ml Äthylenglykol und 30 g ss -Diäthylaminoäthylamin ein. Man erhält eine dichte, schwer zu rührende Masse. Man hält die Reaktionsmischung 24 h lang auf 60 C. Der Niederschlag wird dann mit 3 l Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Essigsäure gelöst. Es verbleibt ein geringfügiger unlöslicher Rückstand, der abfiltriert wird. Die Lösung wird dann mit 200ml 24%igem Ammoniak behandelt. Das N- (Diäthylaminoäthyl) -3-meth- oxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxamid wird filtriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ist ein weisser fester Stoff (F : 175 C).
Stufe F : N-(Diäthylaminoäthyl)-5-amino-3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid.
Das in Stufe E gewonnene nitrierte Produkt wird in einem Autoklaven zusammen mit 300 ml Tetrahydrofuran und 2 Kaffeelöffeln Raney-Nickel unter Druck gesetzt. Die Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur von 400C und ist nach etwa 1 h beendet.
Nach Abkühlung wird die Tetrahydrofuranlösung filtriert, um sie vom Raney-Nickel zu trennen, und im Wasserbad konzentriert. Das erhaltene Produkt wird durch Zugabe von 350 ml Wasser ausgefällt. Es präsentiert sich in Form von blassgelben Kristallen (F : 1040C). Das entsprechende Chlorhydrat dieser Base ist ein weisser, fester Stoff, der bei 1850C schmilzt.
Beispiel8 :N-(Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen-2-carboxamid.
Die Stufen A bis D entsprechen denen des Beispiels 7.
EMI10.1
In einen Kolben von 2 l, der mit einem Rückflusskühler versehen ist, führt man 140 g (0,545 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester, 425 ml Alkohol, 425 ml Wasser und 60 ml Natronlauge (0,545 Mol + 100/0 Überschuss) ein. Man erwärmt die Mischung im Wasserbad 4 h lang. Das Natriumsalz fällt aus. Man fällt die Säure aus, indem man langsam 60 ml konzentrierte Salzsäure hinzugibt. Die erhaltene gelatineartige Masse wird mehrere Stunden lang umgerührt, bis man ein gut kristallisiertes Produkt erhält. Die 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxylsäure wird geschleu- dert, mit Wasser gewaschen und bei 600C getrocknet (Rt 98% ; F : 262 bis 2650C).
Stufe F : 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carbonylchlorid.
In einen Kolben von 500 ml, der mit einem Rückflusskühler versehen ist, führt man 174 g Thionylchlorid (4 X 0,366 Mol) und sodann die Hälfte der zur Reaktion zu bringenden organischen Säure, d. h.
93 g (0,366 Mol) ein. Man beobachtet eine teilweise Auflösung derSäure nach 11/2 h. Nach Abkühlung fügt man die zweite Hälfte hinzu. Man erwärmt bis auf 800C. Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Thionylchlorid unter Vakuum abdestilliert. Man erhält 98 g (991o) 3-Methoxy-5-nitto- - thionaphthen-2-carbonylchlorid (F : 167 bis 1700C).
Stufe G : N-(Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxamidchlorhydrat,
In einen Kolben von 11, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man 470 ml Chloroform und 50 g ss-Dimethylaminoäthylamin ein. Man kühlt auf eine Temperatur zwischen 5 und 100C und führt in kleinen Bruchteilen, um die Temperatur aufrechtzuerhalten, 110 g 3-Methoxy- - 5-nitro-thionaphthen-2-carbonylchlorid hinzu. Diese Zugabe dauert etwa 2 h. Man lässt eine Nacht lang bei Raumtemperatur umrühren. Am folgendenMorgen filtriert man einen geringfügigen unlöslichen Rückstand ab und fügt der Chloroformlösung 30 ml konzentrierte Salzsäure zu.
Das N- (Dimethylamino- äthyl) -3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxamid-chlorhydrat fällt in Form eines gelben Produktes aus, das man ausschleudert und bei 500C trocknet (Rt-661o, F : 1860C).
EMI10.2
: N- (Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen-2-carboxamid-dichlorhydrat.xamid-chlorhydrat in 410 ml Wasser in Gegenwart von 2 Kaffeelöffeln Raney-Nickel bei einer Temperatur von 600 C. Nach Filtrieren des Nickels wird die Lösung mit 50 ml 30% igem Ammoniak alkalisch gemacht. Die Base fällt aus. Sie wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 70 g des Produktes.
Man löst das Produkt in 375 ml absolutem Alkohol wieder auf, filtriert über Pflanzenkohle und @äuert die Lösung mit einer alkoholischen Salzsäurelösung an. Das so gebildete N- (Dimethylamino- @thyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen-2-carboxamid-dichlorhydrat wird geschleudert, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Man erhält 60 g (Rt 61%) von weissen Kristallen (F : 2100C).
<Desc/Clms Page number 11>
Beispiel 9 : Racemisches N- (2-Ähyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen- - 2-carboxamid.
Die Stufen A bis D entsprechen denen des Beispiels 7.
Stufe E : N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxamid.
In einen Kolben von 2 l, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man 106 g (0, 4 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxylsäuremethylester, 640 ml Äthylenglykol und 64 g l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin ein. Man lässt die Mischung 10 Tage lang bei 600C ruhen.
Danach wird der Niederschlag mit 2,5 bis 3 1 Wasser aufgenommen und durch Zugabe von Essigsäure
EMI11.1
(l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxamid (Rt : 45, 5'%; F : 96 C).- 2-carboxamid, die in 140 ml Tetrahydrofuran gelöst sind, in Gegenwart von zwei Kaffeelöffeln Raney-Nickel bei einer Temperatur von 60 C. Nach Filtrierung des Nickels wird das Tetrafuran abdestilliert und es verbleiben 68 g N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen- - 2-carboxamid, die mit 100 ml Methylenchlorid aufgenommen werden.
Das Methylenchlorid wird über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum bis zur Erreichung eines konstanten Gewichtes destilliert. Die erhaltene Base wird dann in heissem Alkohol gelöst, und man fügt eine Lösung von 14 ml wasserfreiem Chlorwasserstoff in 100 ml absolutem Alkohol hinzu. Das gebildete Dichlorhydrat des N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-arnino-thionaphthen- - 2-carboxamids fällt aus. Es wird bei niedriger Temperatur geschleudert, gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet.
Man erhält weisse Kristalle (F : 195 C).
EMI11.2
10 : Linksdrehendes N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaph-then-2-carboxamid.
Die Stufen A bis F entsprechen denen des Beispiels 8.
Stufe G : Linksdrehendes N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-nitro-fhionaphthen-2-carb- oxamid.
In einen Kolben von l L der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man 55 g (0,427 Mol) linksdrehendes l-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 470 ml Chloroform ein. Man erhält eine Lösung, der man 116 g (0,427 Mol) 3-Methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carbonylchlorid in Pulverform in einzelnen Bruchteilen bei 10 bis 120C hinzufügt. Nach beendeter Zugabe lässt man die Temperatur wieder ansteigen und rührt noch einige Stunden lang um. Nach Zugabe von 200 ml Wasser destilliert man die gesamte Menge des Chloroforms ab. Das Chlorhydrat kristallisiert. Man fügt noch 250 ml Wasser hinzu und erwärmt bis zur vollständigen Auflösung. Es verbleibt ein unlöslicher Rückstand, der in der Wärme filtriert wird (9 g). Durch Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat.
Man löst es in der Wärme wieder auf und fügt 43 ml Natronlauge hinzu. Die Base fällt aus. Nach Abkühlung wird sie ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 143 g (Rt : 92%) links- drehendes N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) -3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carboxamid (F : 105 bis 106 C).
Stufe H : Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen- - 2-carboxamid.
EMI11.3
Salzsäure gelöst sind, in Gegenwart von zwei Kaffeelöffeln Raney-Nickel bei einer Temperatur von 550C. Nach Filtrierung des Nickels wird die aminierte Base mit 60 ml Ammoniak ausgefällt und mit Methylenchlorid aufgenommen. Die wässerige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die organische Lösung über Kaliumcarbonat getrocknet, Das Methylenchlorid wird dann unter Vakuum destilliert. Die erhaltene Base wird in Acetonitril und anschliessend in Dioxan rekristallisiert. Die erhaltene Base wird gereinigt, indem sie in das Dichlorhydrat und anschliessend wieder in die freie Base umgewandelt wird.
Man erhält 47, 5 g (Rt 40je) linksdrehendes N- (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) - - 3-methoxy-5-amino-thionaphthen-2-carboxamid (F : 101 bis 1020C) ; [a] D =-45 (5%oige Lösung in Dimethylformamd).
Beispiel11 :RechtsdrehendesN-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaph- : hen - 2- carboxam id.
Die Stufen A bis F entsprechen denen des Beispiels 8.
<Desc/Clms Page number 12>
Stufe G: Rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carb- oxamid.
In einen Kolben von 11, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer versehen ist, führt man
46 g rechtsdrehendes 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 400 ml Chloroform ein und kühlt auf 50C ab. Man fügt in Bruchteilen unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen 5 und 100C das 3-Meth- oxy-5-nitro-thionaphthen-2-carbonylchlorid ein. Nach beendeter Zugabe lässt man das Ganze über
Nacht stehen. Nach Zugabe von 675 ml Wasser destilliert man das Chloroform. Der Rückstand wird dann in der Wärme auf Aktivkohle filtriert. Durch Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat. Es wird ausge- schleudert, mit Wasser gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält 135 g des Produktes, das bei
145 bis 1500C schmilzt.
Das Chlorhydrat wird in 600 ml siedendem Wasser gelöst, die Lösung auf Aktivkohle filtriert und mit 50 ml Ammoniak alkalisch gemacht. Die zunächst flüssige Base wird fest.
Man schleudert, wäscht mit Wasser und trocknet dann bei 50 C. Man erhält 107 g des Produktes, das bei 105 bis 1080C schmilzt.
EMI12.1
: Rechtsdrehendes N- (1-Ämyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen-- 2-carboxamid.
Man hydriert unter Druck 96 g (0,261 Mol) rechtsdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)- -3-methoxy-5-nitro-thionaphthen-2-carobxamid in 285 ml Wasser und 21,6 ml konzentrierter Salzsäure in Gegenwart von 2 Kaffeelöffeln Raney-Nickel unter Umrühren. Nach Abkühlung filtriert man das Nickel und fällt die Base durch Zugabe von Ammoniak aus. Sie wird dann ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und bei 40 C getrocknet. Die erhaltene Base wird gereinigt durch Umwandlung in das Dichlorhydrat und anschliessend wieder in die freie Base. Man erhält das rechtsdrehende N- (1-Äthyl- -2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-5-amino-thionaphthen-2-carboxamid mit einer Ausbeute von 4310 (F : 104 bis 106 C) : [a]D =+450 (50/0ige Lösung in Dimethylformamid).
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen und klinischen Untersuchungen mit dem Ziel, einerseits ihre Unschädlichkeit und anderseits ihre antiemetische und psychotrope Wirksamkeit festzustellen.
Die akuten Toxizitäten, die an Mäusen studiert wurden, zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine Toxizität aufweisen, die mit einer therapeutischen Verwendung durchaus verträglich sind. Beispiele sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
EMI12.2
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> DL. <SEP> Base <SEP> mg/kg
<tb> i. <SEP> V. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> s. <SEP> c. <SEP> p. <SEP> c. <SEP>
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthe <SEP> n- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 25, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 29, <SEP> 5 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 114 <SEP> 164 <SEP> - <SEP> 168 <SEP> 273 <SEP> - <SEP> 286 <SEP>
<tb> N- <SEP> (Diäthy <SEP> laminoäthyl) <SEP> - <SEP>
<tb> -3-methoxy-5-amino-
<tb> - <SEP> thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 49, <SEP> 9-52, <SEP> 6 <SEP> 109 <SEP> - <SEP> 112 <SEP> 125 <SEP> 242 <SEP> - <SEP> 273 <SEP>
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-trirnethoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 36, <SEP> 4-37-54-61, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dito <SEP> Base <SEP> mg/kg
<tb> i. <SEP> v. <SEP> i. <SEP> p. <SEP> s. <SEP> c. <SEP> p. <SEP> o. <SEP>
<tb>
N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) <SEP> -3-methoxy- <SEP>
<tb> - <SEP> thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 18, <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 193 <SEP> 124 <SEP> -134 <SEP> 159 <SEP> 306 <SEP> - <SEP> 333 <SEP>
<tb> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> 5 <SEP> -amino <SEP> -thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 31, <SEP> 4- <SEP> 33,4 <SEP> 91, <SEP> 9- <SEP> 92, <SEP> 3 <SEP> 86, <SEP> 4- <SEP> 94, <SEP> 2 <SEP>
<tb> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 36, <SEP> 9 <SEP> 70-76 <SEP> 60-65 <SEP>
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-
<tb> -1,1-dioxyd-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 88 <SEP> 257 <SEP> - <SEP> 260 <SEP> 447 <SEP> - <SEP> 451 <SEP> 1106
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,
<SEP> 1-dioxyd- <SEP>
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thio- <SEP>
<tb> naphthen-2-carboxamid <SEP> 45,3 <SEP> 149-159 <SEP> 253-281 <SEP>
<tb>
Die antiemetische Wirkung der Verbindungen auf die Brechreizzentren wurde am Hund mit Hilfe von Apomorphin nach dem Verfahren von Chen und Ensor, das von Ducrot und P. Decourt wieder aufgenommen wurde, studiert. Es wurde an Gruppen von vier Hunden gearbeitet.
Das Apomorphin wurde auf subkutanem Wege in einer Dosis von 0,10 mg/kg zugeführt. Die zu prüfenden Verbindungen wurden 30 min vorher ebenfalls auf subkutanem Wege zugeführt. Das Erbrechen wurde innerhalb der der Einspritzung des Apomorphins folgenden 30 min ausgezählt.
Die nachfolgenden Zahlen wurden aus den experimentellen Ergebnissen für mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ausgewählt.
EMI13.2
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Schutz <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Dosis
<tb> von <SEP> 250 <SEP> y/kg <SEP> der <SEP> Base
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy- <SEP>
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> N- <SEP> (Dimethylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> 5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100% <SEP>
<tb> .
<SEP> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> 5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100% <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Schutz <SEP> bei <SEP> einer <SEP> Dosis
<tb> von <SEP> 250 <SEP> y/kg <SEP> der <SEP> Base
<tb> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyriolidylmethyl)- <SEP>
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> Racemisches <SEP> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidyl)methyl)-3-methoxy-5-amino-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> Linksdrehendes <SEP> N- <SEP> (I-Äthyl-2-pyrroli- <SEP>
<tb> dylmethyl-3-methoxy-5-amino-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> Rechtsdrehendes <SEP> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)
<SEP> -3-methoxy-5-amino-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 100% <SEP>
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-dioxyd-3-methoxy- <SEP>
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100%
<tb>
Die andern pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen wurden mit Hilfe von verschiedenen Tests gezeigt, die insbesondere die ausgezeichnete Modifikationswirkung auf das zentrale Nervensystem deutlich machen. Diese Tests sind in den folgenden Tabellen für mehrere der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zusammengefasst.
EMI14.2
<tb>
<tb>
Kataleptische <SEP> Wirksamkeit <SEP> bei <SEP> Ratten
<tb> Verbindung <SEP> DE <SEP> Base
<tb> mg/kg/s. <SEP> c.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -thioaphthen-2-carboxamid <SEP> 15,9 <SEP> (7 <SEP> h) <SEP>
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl) <SEP> -3, <SEP> 5, <SEP> 6-trirnethoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen-2-carboxamid <SEP>
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> (6 <SEP> h)
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 17,3 <SEP> (7 <SEP> h)
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3,5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 8 <SEP> (7 <SEP> h) <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
<tb>
<tb> Kataleptische <SEP> Wirksamkeit <SEP> bei <SEP> Ratten
<tb> (Fortsetzung)
<tb> Verbindung <SEP> DE50 <SEP> Base
<tb> mg/kg/s.
<SEP> c.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP>
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,1-dioxyd-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 13,6 <SEP> (7 <SEP> h) <SEP>
<tb> Beeinflussung <SEP> der <SEP> Motilität <SEP> von <SEP> Mäusen
<tb> (Test <SEP> von <SEP> Winter <SEP> und <SEP> Flataker)
<tb> Verbindung <SEP> DF-Base
<tb> mg/kg/i. <SEP> p. <SEP>
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 14, <SEP> 1
<tb> N- <SEP> (Diäthylamino)-3-methoxy-5-amino-
<tb> - <SEP> thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 8,6
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3,5,6-trimethoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamidN- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 1,9- <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 2, <SEP> 9- <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP>
<tb> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 31 <SEP> - <SEP> 34
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-3-methoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 97,5
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -1,1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 76,
<SEP> 1 <SEP> - <SEP> 78, <SEP> 8
<tb> Beeinflussung <SEP> der <SEP> Motilität <SEP> von <SEP> Mäusen
<tb> (Activographie <SEP> nach <SEP> Krauthammer)
<tb> Verbindung <SEP> DEso <SEP> Base
<tb> mg/kg/i. <SEP> p.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 6, <SEP> 4- <SEP> 6, <SEP> 8
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3,5,6-trimethoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 17,8
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
<tb>
<tb> Beeinflussung <SEP> der <SEP> Motilität <SEP> von <SEP> Mäusen
<tb> (Activographie <SEP> nach <SEP> Krauthammer)
<tb> (Fortsetzung)
<tb> Verbindung <SEP> DE50 <SEP> Base
<tb> mg/kg/i. <SEP> p.
<tb>
N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 1, <SEP> 3
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> 5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP>
<tb> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 18
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP>
<tb> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-1,1-dioxyd- <SEP> 63, <SEP> 4
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 65,2
<tb> Drehstangentest <SEP> an <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> DE <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/i. <SEP> p.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 28 <SEP> (10 <SEP> mn)
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 31,2 <SEP> (10 <SEP> mn)
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 20 <SEP> mg/kg <SEP> :
<SEP>
<tb> Effekt <SEP> 5%
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 13-16, <SEP> 8 <SEP> (10 <SEP> mn)
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3-methoxy-5-amino-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 25, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 23, <SEP> 2
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-thionaphthen-
<tb> -2-carboxamid <SEP> 39,5 <SEP> (10 <SEP> mn)
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 17%
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -1,1-dioxyd-3-methoxy-
<tb> -thionphthen-2-carboxamid <SEP> 60 <SEP> mg/kg <SEP> :
<SEP>
<tb> Effekt <SEP> (Ylo
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
<tb>
<tb> Traktionstest <SEP> an <SEP> Mäusen
<tb> (Courvoisier <SEP> - <SEP> Julou) <SEP>
<tb> Verbindung <SEP> DF <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/s. <SEP> c.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 40, <SEP> 9
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 20%
<tb> N- <SEP> (Diäthylamino)-3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 30%
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 46
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-5-amino-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 0%
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> :
<SEP>
<tb> Effekt <SEP> 331o
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 100/0
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-3-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -1,1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 80 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 00/0
<tb> Einfluss <SEP> auf <SEP> die <SEP> Barbituratnarkose <SEP> an <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> DE50 <SEP> Base <SEP> * <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/i. <SEP> p.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> thionaphthen <SEP> - <SEP> 2- <SEP> carbox <SEP> am <SEP> id <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Index <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 18
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 31,2 <SEP> (30 <SEP> mn)
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-3,5, <SEP> 6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 20 <SEP> mg/kg:
<tb> Index <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 45
<tb>
<Desc/Clms Page number 18>
EMI18.1
<tb>
<tb> Einfluss <SEP> auf <SEP> die <SEP> Barbitaratnarkose <SEP> an <SEP> Mäusen
<tb> (Fortsetzung)
<tb> Verbindung <SEP> DE <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/i. <SEP> p.
<tb>
N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen-2-carboxam <SEP> id <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Index <SEP> = <SEP> 0,76
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3-methoxy-5-amino-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 78 <SEP> - <SEP> 86, <SEP> 4
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-uimethoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Index <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 06
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 181 <SEP> (30 <SEP> mn)
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -1,1-dioxyd-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> :
<SEP>
<tb> Index <SEP> = <SEP> 1, <SEP> 81
<tb>
* Dosis entsprechend dem Index 2 (Verdoppelung der Narkosedauer)
EMI18.2
<tb>
<tb> Apomorphintest <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Janssen)
<tb> Verbindung <SEP> DEso <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/s. <SEP> c.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> - <SEP> thionaphfhen-2-carboxamid <SEP> 30, <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 35, <SEP> 6
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 76, <SEP> 4-77, <SEP> 9
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 72
<tb> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 4,05- <SEP> 4,7
<tb> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolixylmethyl)- <SEP>
<tb> - <SEP> 3-methoxy-5-amino-thionaphthen- <SEP>
<tb> -2-carboxamid <SEP> 6-7, <SEP> 1 <SEP>
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 26, <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 30
<tb>
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
<tb>
<tb> Apomorphintest <SEP> bei <SEP> Ratten <SEP> (Janssen)
<tb> (Fortsetzung)
<tb> Verbindung <SEP> DE50 <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/s. <SEP> c.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> - <SEP> 3-m <SEP> ethoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 0%
<tb> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 200 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 0%
<tb> Morphintest <SEP> bei <SEP> Mäusen
<tb> Verbindung <SEP> DE50 <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/p. <SEP> o.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 42
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3-methoxy-5-amino-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 62,8
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> -2-carboxamid
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-1, <SEP> 1-dioxyd-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> -2-carboxamid <SEP> 400 <SEP> mg/kg <SEP> :
<SEP>
<tb> Effekt <SEP> 380/0
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Tremorintest bei Mäusen
EMI20.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> DEso <SEP> Base <SEP> Bemerkungen
<tb> mg/kg/i. <SEP> p.
<tb>
N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -thionaphthen-2-carboxam <SEP> id <SEP> 400 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 5%
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-3-methoxy-
<tb> -5-amino-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 80 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 28%
<tb> N-(Diäthylaminoäthyl)-3, <SEP> 5,6-trimethoxy-thionaphthen-2-carboxamid
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 40 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 1w, <SEP> to <SEP>
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -3-methoxy-5-amino-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 60 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 11%
<tb> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5, <SEP> 6-trimethoxy-thionaphthen-
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 30 <SEP> mg/kg <SEP> :
<SEP>
<tb> Effekt <SEP> 21%
<tb> N- <SEP> (Diäthylaminoäthyl)-1,1-dioxyd-
<tb> -3-methoxy-thionaphthen-2-carboxamid <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 16%
<tb> N- <SEP> (l-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -1, <SEP> 1-dioxyd-3-methoxy-thionaphthen- <SEP>
<tb> - <SEP> 2-carboxamid <SEP> 80 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP>
<tb> Effekt <SEP> 5%
<tb>
EMI20.2
Diese Behandlung, die bei der Pharmakodynamik entsprechenden klinischen Bedingungen durchgeführt wurden, haben keinerlei Anzeichen einer medikamentösen Intoleranz ergeben.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Form eines pharmakologisch unbedenklichen Salzes in Gestalt von Tabletten, Dragées, Injektionsampullen, Aerosolen, Zäpfchen, Zuckergranulaten, Sirupen od. dgl. verabreicht werden.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.