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Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyklischen Benzamidderivaten und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer heterocyklischer Benzamide der folgenden Formel
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in welcher :
A und R unabhängig voneinander Allyl- oder niedrige Alkylradikale,
X ein niedriges Alkylradikal oder eine Hydroxygruppe,
Y ein Halogen, wie Cl, Br, F, m und n unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, in Form der Racemate oder der optischen Isomeren, sowie der mit anorganischen oder organischen Säuren ge- bildeten Salze und der quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.
Die Erfindung bezieht sich demnach auch auf : die Herstellung von Salzen, die man aus den oben genannten Basen (I) unter Hinzufügung einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure oder Essigsäure, erhält ; oder von quaternären Ammoniumsalzen, die man erhält, wenn man die oben genannten Basen (I) mit einem aliphatischen oder aromatischen alkylierenden Mittel reagieren lässt, wie z. B. Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat oder Methyl-p-toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf ; die Erfindung umfasst sowohl die Herstellung der entsprechenden Racemate als auch der optischen Isomeren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie z. B. als antiemetische, spasmolytische oder analgetische Wirkungen.
Im folgenden werden einige nicht einschränkend zu verstehende Beispiele zur erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen (I) sowie zur Herstellung der Ausgangsstoffe angegeben ("Rt."bedeutet die Ausbeute, bezogen auf die theoretische Ausbeute) :
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Beispiel1 :N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzamid.
Stufe A 2-Hydroxy-4-methyl-5-chloracetophenon.
In einen Kolben von 11 gibt man 194 g (1 Mol) 2-Chlor-5-acetoxy-toluol und 150 g wasserfreies i Aluminiumchlorid. Es zeigt sich eine lebhafte Erhitzung und die Bildung einer pastösen Masse. Man bringt die Mischung 1 1/2 h lang auf 10oC. Man kühlt dann ab und fügt in kleinen Portionen 1, 5 l war- mes Wasser hinzu. Man säuert mit Salzsäure an, und es bildet sich ein gelbes Öl, welches dekantiert und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Man wäscht die organische Lösung mit Salzsäure, verdünnt und trocknet über Kalziumchlorid. Man treibt das Methylenchlorid im Vakuum aus und destilliert den Rück- stand. Man erhält 173 g (Rt. 72%) 2-Hydroxy-4-methyl-5-chloracetophenon.
Stufe B 2- Methoxy-4-methyl- 5- chloracetophenon.
In einen Kolben von 21. der mit einem Rührwerk, einem Kühler und einem Thermometer ausge- rüstet ist, gibt man 153 g (0, 82 Mol) 2-Hydroxy-4-methyl-5-chloracetophenon und 600 ml Aceton.
Man erwärmt auf 400C und fügt 103 g (0, 82 Mol) Dimethylsulfat und 115 g Kaliumcarbonat hinzu.
Man hält die Mischung 2 h lang unter Rückfluss und treibt das Aceton aus. Man verdünnt mit l, 5 l Was- ser. Das gebildete 2-methoxy-4-methyl-5-chloracetophenon kristallisiert. wird ausgeschleudert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 107 g (Rt. 64ego) des Produkts (F. : 80-bis 810C).
Stufe C 2- Methoxy- 4-methyl- 5- chlorbenzoesäure.
In einen Kolben von 5 l gibt man 450 ml 30 gew.-% ige Natronlauge und 1800 ml Wasser. Man kühlt auf OOC und leitet 118 g Chlor in die Mischung ein. Man fügt dann das in Stufe B gewonnene Pro- dukt in kleinen Portionen hinzu. Sodann erhitzt man 1 h lang auf 600C. Man beobachtet die Auflösung der Mischung und die anschliessende Bildung eines reichlichen Niederschlages des Natriumsalzes der ge- bildeten Benzoesäure. Man löst diesen Niederschlag wieder in der Wärme in 3, 5 l Wasser auf. Man lei- tet die Lösung über Tierkohle und fällt die gebildete 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoesäure durch
Hinzufügung von verdünnter Salzsäure aus. Man schleudert den gebildeten Niederschlag aus, wäscht ihn mit Wasser und trocknet.
Man erhält 62 g (Rt. 69%) des Produkts (F. : 133 bis 1340C).
Stufe D
2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid.
In einem Kolben von 500 ml, der mit einer Kühlvorrichtung ausgerüstet ist, führt man 87 g Thionyl- chlorid und etwa 31 g 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoesäure ein und erwärmt im Wasserbad auf 300C. Es tritt eine praktisch sofortige Auflösung ein und anschliessend eine erneute Ausfällung. Man fügt
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Man treibt dann unter Vakuum im Wasserbad das überschüssige Thionylchlorid aus. Man erhält 79 g (Rt. 990/o) 2-Methoxy-4-methyl-5-chlorbenzoylchlorid (F. : 106 bis 1070C).
Stufe E
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versehen ist, gibt man 46 g (0, 36 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin und 45 ml Methyläthylketon.
Indem man die Temperatur der Mischung bei 50C hält, gibt man tropfenweise 79 g (0, 36 Mol) 2-Meth-
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ton gewaschen und mit Luft getrocknet wird. Man erhält 114 g (Rt 91 o) desProduktsin Form von weissen Kristallen (F. : 162 bis 1630C).
Beispiel2 :N-(1-Äthyl-2-pyrrolidyimethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid.
Stufe A Methyl- 2- hydroxy-4- benzyloxybenzoat.
In einen Kolben von 3 l, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem Thermometer versehen ist, führt man 251 g (l, 5 Mol) Methyl-2, 4-dihydroxybenzoat und 1100 ml Aceton ein. Man erhält eine Lösung, welcher man 20 g Benzylchlorid hinzufügt. Man erwärmt auf 400C und fügt langsam 220 g Kaliumcarbonat hinzu. Man beobachtet eine leichte Erwärmung, wobei die Temperatur bis auf etwa 520C ansteigt. Man fügt dann 21 g Natriumjodid hinzu. Man erwärmt dann
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unter Rückfluss 13, 5 h lang. Nach beendeter Reaktion destilliert man 800 ml Aceton ab und behandelt den Rückstand mit 3, 5 l Wasser. Die Mineralsalze lösen sich und das Benzylderivat fällt aus.
Es wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 382 g (Rt 99go) Methyl-2-hydroxy- - 4-benzyloxybenzoat (F. : 1030C). i Stufe B Methyl-2-methoxy-4-benzyloxybenzoat In einem Kolben von 3 l, der mit einem abgedichteten Rührwerk, einem Rückflusskühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, löst man 299 g (1, 2 Mol) Methyl-2-hydroxy-4-benzyloxybenzoat in 800 ml Aceton in der Wärme auf und fügt 190 g Dimethylsulfat, 191 g Kaliumcarbonat und 17 g Natriumjodid hinzu. Man erhitzt unter Rückfluss,'bis 0, 2 ml der klaren Lösung, in 2 ml Alkohol verdünnt, nur eine sehr schwache Färbung mit einer Spur von Eisenchlorid oder überhaupt keine Färbung ergeben. Die Reaktion dauert 4 11.
Man destilliert dann 600 ml Aceton ab und nimmt den Rückstand mit 2 l Wasser auf. Die Mineralsalze lösen sich, und der methylierte Ester kristallisiert. Er wird ausgeschleudert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 283 g (Rt 90go) Methyl-2-methoxy-4- benzyloxybenzoat (F. : 910C).
Stufe C M ethyl- 2-methoxy- 4- hydroxy benzoa t.
Das in Stufe B erhaltene Produkt wird in einem Autoklaven in Alkohol mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert Die Hydrierung wird bei 500C durchgeführt und dauert 2 1/2 11. Man kühlt ab, schleudert das Nickel aus und treibt den Alkohol unter Vakuum aus, Das gebildete Methyl-2-methoxy-4-hydroxybenzoat kristallisiert und wird in dieser Form für die folgende Stufe verwendet.
Stufe D Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat In einen Kolben von 1 l, der mit einem Rührwerk und einem Thermometer ausgerüstet ist, führt man 55 g (0, 3 Mol) Methyl-2-methoxy-4-hydroxybenzoat und 300 ml Essigsäure ein. Man erwärmt auf 60 bis 70 C, um alles aufzulösen, und kühlt auf 350C ab : Der Ester rekristallisiert. Man fügt dann 40 g N-Chlorsuccinimid in Portionen hinzu und erwärmt dann auf 50 bis 550C. Es löst sich alles auf, und anschliessend kristallisiert der chlorierte Ester. Die Mischung wird etwa 20 h lang auf 50 bis 550C gehalten. Es bleiben dann nur noch Spuren des Chlorsuccinimids in Lösung, Man kühlt ab, fügt 31 Wasser hinzu, schleudert aus, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 59 g (Rt. 90je) Methyl-2-methoxy- -4-hydroxy-5- chlorbenzoat.
Stufe E
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57 g (0, 25 Mol) Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat, 200 ml Xylol und 67 g (2 x 0, 26 Mol) 1-Äthyl-2-aminomethylpyrrolidin ein. Nach vollständiger Auslösung beobachtet man eine leichte Rekristallisation. Man erwärmt und destilliert langsam bei 640C den mit dem Xylol in Form eines Azeotrops gebildeten Methylalkohol. In 1 h destilliert man 12 ml des azeotropen Gemisches und während einer weiteren Stunde bei 1300C ein wenig Xylol. Insgesamt hat man 47 ml Destillat, die 9 ml Alkohol enthalten. Das überschüssige Xylol und Amin werden dann unter Vakuum abdestilliert Man erhält 139 g einer braunen Flüssigkeit.
Das erhaltene Produkt wird in 150 ml warmem Wasser wieder aufgelöst und mit 65 ml konzentrierter HCl angesäuert Durch Abkühlung kristallisiert das Chlorhydrat Es wird bei etwa 100C ausgeschleudert und mit 30 ml Eiswasser gewaschen. Man erhält 80 g (Rt 98 go)
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benzamid.
Die Stufen A bis D sind identisch mit denen des Beispiels 2.
Stufe E
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löst sich alles auf. Man destilliert dann den Methylalkohol, der sich als azeotropes Gemisch Methanol-Xylol bildet, bei 61 bis 630C. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man ein wenig Xylol ab. In 90 min destilliert man 40 ml, die 7 ml Methylalkohol enthalten. Das überschüssige Xylol und Amin werden dann unter Vakuum destilliert Der Rückstand ist fest. Er wird mit 300 ml Wasser aufgenommen, ausgeschleudert, bis zur Neutralität gegen Phenolphthalein gewaschen und bei 600C getrock-
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net Man erhält 58 g (Rt. 100%) N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-4-hydroxy-5-chlorbenzamid in Form der Base, die man in Chlorhydrat umwandelt. Zu diesem Zweck löst man die Base in 200 ml absolutem Alkohol auf und gibt eine alkoholische Lösung von 14, 5 ml konzentrierter Salzsäure in 40 ml Alkohol hinzu.
Das Chlorhydrat kristallisiert, wird ausgeschleudert, mit Alkohol gewaschen und mit Luft ge- trocknet Es handelt sich um einen weissen festen Stoff (F.:228 C);M = +8 (5% Wasser).
Beispiel 4 : Linksdrehendes N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlor- benzamid.
Die Stufen A und D sind identisch mit denen des Beispiels 2.
Stufe E
In einen Kolben von 500 ml, der mit einer Vigreux-Kolonne von 40 cm ausgerüstet ist, führt man 32 g (0, 15 Mol) Methyl-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzoat, 120 ml Xylol und 23 linksdrehendes 1-Äthyl-2-amino-methylpyrrolidin ein und erwärmt sanft. Man erhält eine Lösung. Man destilliertdann den Methylalkohol, der sich als azeotropes Gemisch Methanol-Xylol bildet, bei'60 bis 620C etwa 1 h lang ab. Nach Beendigung der Reaktion destilliert man noch 10 ml Xylol bei 1350C ab. In dem Destillat gewinnt man 5 ml Alkohol gegenüber 6 ml in der Theorie.
Das überschüssige Xylol und Amin werden dann unter Vakuum destilliert. Der feste Rückstand wird mit 600 ml Wasser aufgenommen, ausgeschleudert, bis zur Neutralität gegen Phenolphthalein gewaschen und bei 450C getrocknet. Dieses Produkt wird in 130 ml absolutem Alkohol aufgelöst, und man gibt eine Lösung von 4, 9 g wasserfreier Salzsäure in 30 ml Alkohol und 4 ml Wasser hinzu. Das Chlorhydrat des linksdrehenden N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamids kristallisiert.
Es wird ausgeschleudert und mit Alkohol gewaschen. Es handelt sich um einen festen Stoff von weisser
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(Rt. 89%) (F. :18 g Methylbromid hinzu und lässt 84 h lang reagieren. Man findet dann in der Lösung 0, 185 Mol Br.
Man beobachtet einige gelatine artige Kristalle in Suspension. Die Gesamtmenge des Alkohols wird dann abdestilliert Der erhaltene Rückstand beginnt nach drei Tagen zu kristallisieren. Er wird dann mit50 ml absolutem Alkohol aufgenommen, ausgeschleudert, gewaschen und mit Luft getrocknet Man erhält einen weissen festen Stoff (F. : 185 bis 1860C), der das Brommethylat des N- (1- Äthyl-2-pyrrolidylme- thyl)-2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamids darstellt
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen waren Gegenstand von pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, um einerseits ihre Nichttoxizität und anderseits ihre antiemetische Wirksamkeit festzustellen.
Die Versuche über die akute Toxizität, die an Mäusen durchgeführt wurden, zeigten, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine Toxizität aufweisen, die mit einer therapeutischen Anwendung durchaus verträglich ist Ergebnisse dieser Versuche sind in der nachfolgenden Tabelle beispielsweise angegeben :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> DE <SEP> o <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> der <SEP> Verbindung <SEP> als <SEP> Base
<tb> per <SEP> os <SEP> intravenös <SEP> intra-subkutan
<tb> peritoneal
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 2-methoxy-4-methyl-5-chlor- <SEP>
<tb> benzamid <SEP> 302-322 <SEP> 29, <SEP> 5-28, <SEP> 6 <SEP> 102-107 <SEP> 201-204 <SEP>
<tb> Racemisches <SEP> N-(1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl) <SEP> -2-methoxy-
<tb> - <SEP> 4-hydroxy-5-chlorbenzamid <SEP> 886-931 <SEP> 143-139 <SEP> 2019-280 <SEP> 448-470 <SEP>
<tb> Rechtsdrehendes <SEP> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylm <SEP> ethyl) <SEP> - <SEP> 2-methoxy- <SEP>
<tb> - <SEP> 4-hydroxy-5-chlorbenzamid <SEP> 113-122 <SEP>
<tb> Linksdrehendes <SEP> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyr- <SEP>
<tb> rolidylmethyl)
-2-methoxy-
<tb> - <SEP> 4-hydroxy-5-chlorbenzamid <SEP> 140-144 <SEP>
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamidbrommethylat <SEP> 60-61, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
Die antiemetische Wirkung der Verbindungen auf das Brechzentrum wurde am Hund mit Hilfe von
Apomorphin studiert gemäss der Technik von Chen und Ensor, die von Ducrot und P. Decourt wieder auf- genommen wurde. Man arbeitet mit Gruppen von vier Hunden.
Das Apomorphin wurde auf subkutanem Wege in einer Dosis von 0, 10 mg/kg zugeführt. Die zu prüfenden Verbindungen werden 30 min vorher ebenfalls auf subkutanem Wege zugeführt. Das Erbrechen wurde in den auf die Injektion des Apomorphins folgenden 30 min ausgezählt.
Die folgenden Zahlen wurden den Versuchsergebnissen für mehrere der erfindungsgemäss erhältli- chen Verbindungen entnommen :
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<tb>
<tb> Grad <SEP> des <SEP> Schutzes <SEP> bei
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> 250 <SEP> mg/kg <SEP> (Base)
<tb> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -2-methoxy-4-methyl-5-chlorbenzamid <SEP> 100%
<tb> Racemisches <SEP> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> -2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid <SEP> 100%
<tb> Rechtsdrehendes <SEP> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid <SEP> 100% <SEP>
<tb> Linksdrehendes <SEP> N- <SEP> (1-Äthyl-2-pyrrolidylmethyl)-
<tb> - <SEP> 2-methoxy-4-hydroxy-5-chlorbenzamid <SEP> 100% <SEP>
<tb>
Die Versuchsergebnisse wurden bestätigt durch klinische Versuche,
bei denen die Produkte in Form von Tabletten oder Ampullen eines pharmakologisch verträglichen Salzes zugeführt wurden.
Die Behandlungen haben unter klinischen Bedingungen, die der Pharmakodynamik entsprechen, keinerlei Anzeichen einer medikamentösen Intoleranz ergeben. Das Erbrechen nahm rasch ab und trat nach Beendigung der Behandlung nicht wieder auf.
Die antiemetischen Verbindungen, die gemäss der Erfindung erhältlich sind, können in Form eines
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pharmakologisch verträglichen Salzes als Tabletten oder Dragées, Injektionsampullen oder Aerosole, Zäpfchen, Zuckergranulat, Sirup od. dgl. verabreicht werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyklischen Benzamidderivaten der allgemeinen Formel
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in welcher
A und R unabhängig voneinander Allyl- oder niedrige Alkylradikale,
X ein niedriges Alkylradikal oder eine Hydroxygruppe,
Y ein Halogen, wie Cl. Br, F, m und n unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten, in Form der Racemate oder der optischen Isomeren, sowie der mit anorganischen oder organischen Säure gebil- deten Salze und der quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Säurechloride oder Ester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel
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in welcher X, Y und A die obige Bedeutung haben, mit Racematen oder optisch aktiven Formen von Aminen der allgemeinen Formel
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worin R,
m und n die obige Bedeutung haben, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) - in Form der Racemate oder der optischen Isomeren - umsetzt, wonach man sie gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze überführt.