DE1695835B2 - 2-Benzyloxybenzamide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-Benzyloxybenzamide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Description

COX
OCH2C6H5
(D
COX
OCH2QH5
(H)
in der X ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Diäthylaminoäthylamin oder l-Äthyl-2-aninomethylpyrrolidin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit Säuren in ein Dharmazeutisch vorträgliches Additionssalz überführt.
Die Erfindung betrifft 2-Benzyloxybenzamidc der allgemeinen Formel I
(I)
in der A die Diäthylaminoälhyl- oder die 1-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyIgruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mit Säuren. Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel, die aus einer der genannten Verbindungen ι nd üblichen pharmazeutischen Trägern bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die 2-Benzyloxybenzamide der Erfindung sind pharmazeutisch wertvoll und können als Lokalanästhetika verwendet werden.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, indem man ein Derivat
OCH2C6H5
(H)
IO
in der A die Diäthylatninoäthyl- oder die 1-ÄthyI-2-pyrrolidinylmethylgruppe bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze mil Säuren.
2. Arzneimittel, bestehend aus einem 2-Benzyloxybenzamid nach Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägern.
3. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzyloxybenzamide nach Anspruch 1, dadurch jiekennzeichnet, daß man ein Derivat einer 2-Berzyloxybenzoesäure der allgemeinen Formel II in der X ein Chloratom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Diäthylaminoäthylarnin oder l-Äthy5-2-aminomethylpyrrolidin umsetzt.
Mit Mineralsäuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure und Methansulfonsäure ergeben die Verbindungen der Erfindung Säur<: additionssalze.
Die die Verbindungen der Erfindung als Salze en haltenden Arzneimittel der Erfindung können ; Form von Compretten, Ampul'en, Pomaden oo Aerosolen angewendet werden.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen / ·: Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
N-(Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-3.5-dichlorbenzamid
In einen mit einem Rückflußkühler versehen;. 500-ml-Kolben bringt man 129 g (0,36 Mol > Thionylchlorid und 53,5 g (0,18 Mol) 2-Benzylo. 3,5-dichlorbenzoesäure ein.
Man erwärmt im Wasserbad bis zur Lösun. (2 Stunden und 45 Minuten). Man kühlt die Mischim ab und versetzt sie dann mit weiteren 53,5 g 2-Benzy; oxy-S^-dichlorbenzoesäure. Man erwärm· 2 Stundci: lang auf 40 bis 45°C und danach 2 Stunden auf 70 (
überschüssiges Thionylchlorid wird abdestilliert. Ma; erhält 115 g 2-Benzyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid.
In einen mit Rührer, Thermometer und Tropl trichter versehenen 1-1-Kolben bringt man 43 l (0,365 Mol) in 110 ml Methyläthyiketon gelöstes Diäthylaminoäthylamin ein. Während man die Temperatur im Innern des Kolbens zwischen 0 und 5"C hüll. setzt man unter Rühren das in 90 ml Methyläthyiketon gelöste Säurechlorid tropfenweise zu. Zur Herstellung des Oxalats des gebildeten N-(Di äthylaminoäthyl)-2-benzy!oxy-3,5-dichlorbenzamids setzt man 500 ml Wasser und 37 ml 20%iges Ammoniak zu. Man extrahiert die Base mit Methylenchlorid, trocknet über Kaliumcarbonat und destilliert das Lösungsmittel auf dem Wasserbad ab. Die gewonnenen 70 g (0,1775 Mol) der Base werden dann in 250 ml absoluten Alkohols gelöst. Man fügt 19 g Oxalsäure (0,1775 Mol + 20% Überschuß) zu. Das Oxalat des N-(Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorbenzamids kristallisiert aus. Der farblose Feststoff wird abgesaugt, auf dem Filter mit Alkohol gewaschen und getrocknet (Schmelzpunkt: 74"C).
Beispiel 2
N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmcthy!)-2-benzyloxy-3,5-dichlorbenzamid
2-Benzyloxy-3,5-dichlorbenzoylchlorid unter Beispiel 1 angegeben hergestellt.
wird
In einen rait Rührer, Thermometer und Tropftrichter versehenen 500-mI- Kolben gibt man 21 g (0,158 Mol) l-Athyl-2-aminomethylpyrrolidin, gelöst in 40 ml Methyläthylketon. Während man die Temperatur im Innern des Kolbens zwischen 0 und 5 C hält, setzt man tropfenweise unter Ruhten 50 g (0,158 Mol) des in 30 ml Methyläthylketon gelösten Säurechlorids zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man noch 3 Stunden weiter und läßt die Temperatur ansteigen. Man verdünnt mit 400 ml Wasser und destilliert das Methyläthylketon ab.
Die gewonnene Lösung wird mit 2 g Tierkohle filtriert. Die Base wird durch Ammoniak ausgefällt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet und das Methylenchlorid auf dem Wasserbad bis zum konstanten Gewicht abdestillierl. Man erhält N-(l-Äihyl-2-pyrrolidinylm^tliyl)-2-benzyloxy-3,5-dichlorbenzamid in Form von farblosen Kristallen (Schmelzpunkt: 74"C).
Im folgenden wird über Versuche zur Bestimmung der therapeutischen Wirksamkeit der Verbindungen der Erfindung in der tronculären Anästhesie berichtet. Die Verbindungen sind mit A un;J B gekennzeichnet. Es bedeutet:
A = N-(Diäthylaminoäthyl)-2-benzyloxy-
3,5-Jichlorbenzamid.
B = N-(l-Äthyl-2-pyrrolidinylmethyl)-
2-benzy!oxy-3 5-dich' jrbenzamid.
Die tronculäre Anästhesie wurde durch intramuskuläre Injektion des zu testenden Produktes in die Hüftgegend einer Ratte bewirkt. Als Kriterium für die Anästhesie galt, daß die Hinterpfote beim Kneifen der Zehen mit einer Klemme ohne Zähne nicht zurückgezogen wurde.
Es wurden drei Reihen zu je zehn Rattenmännchen mit wachsenden Konzentrationen der zu testenden Verbindung behandelt. Dabei wurde in jeder Reihe der Prozentsatz von Tieren, die nicht auf das Kneifen der Pfote reagierten, gemessen. Dadurch ließ sich die wirksame Dosis DE50 bestimmen. Die Versuche wurden mit Lidocain als Vergleichsverbindung durchgeführt. Die erhaltenen DE30- sowie die DL50-Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
Verbindung
Lidocain
A
B
DE,,, img mil
3.0 —3,8
0,68 — 1
1,8 —1.9
DL411 (i.V.. mg kg|
19,4
14,5—15
12 —13.5
Die Verbindungen der Erfindung weisen somit einen günstigeren therapeutischen Index als die Verglcichsverbindung auf.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-Benzyloxybenzamide der allgemeinen Formel I
CONHA
einer 2-Benzyloxybenzoesäure der allgemeinen Formel II
DE1695835A 1967-04-03 1968-02-23 2-Benzyloxybenzamide, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1695835C3 (de)

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DE1695835A1 DE1695835A1 (de) 1972-03-09
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