AT336592B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern,   Amiden der allgemeinen Formel 
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 und deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel   (I)   bedeuten :   Rj   ein Halogenatom und 
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 niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methylgruppe substituierten
Phenylrest darstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel   (1),   in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe bedeutet, durch Reduktion von 3- (4-Biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäuren oder deren Estern der allgemeinen Formel 
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 in der   R1   wie oben definiert ist und   B'die Hydroxy-oder   eine Alkoxygruppe bedeutet. 



   Die Reduktion lässt sich mit Jodwasserstoff, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geringen Menge von ro-   tem Phosphor   und gegebenenfalls in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels wie z. B. Eisessig, bei erhöhten Temperaturen durchführen, wobei die freien Säuren anfallen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven rechtsdrehenden oder linksdrehenden Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Eine nach dem oben angegebenen Verfahren erhaltene Säure der allgemeinen Formel (I)   (hierinbedeu-   tet B die Hydroxygruppe) lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in ihre Ester   tiberfiihreil.   



   Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen,   übergeführt   werden. Als organische Ba- 
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 einen Ester der allgemeinen Formel 
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 in der   B"eineAlkoxygruppe darstellt, mit einem primären oder sekundärenAmin um. Die Umsetzung wird zweck-    mässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwas- 

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 zur Reaktion bringt. Es entstehen in diesen Fällen die Buttersäureamide der allgemeinen Formel 
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 in der   l,     R   und R4 wie oben definiert sind. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel   (H)   erhält man beispielsweise dadurch, dass man ein Keton der allgemeinen Formel 
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 zwischen 20 und 600CDie Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach   LITCHFIELD   a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die   beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons   in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 
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<tb> 



  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert <SEP> 
<tb> mg/kg <SEP> EDgs <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> scheinlichkeit <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18,5 <SEP> 15 <SEP> 16,8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44,3
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,

   <SEP> 2 <SEP> 
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 hält. 



   Ausbeute : 5,5 g. 



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des   Methanols verblei-   benden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Nieder- 
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    -Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureBeispiel 7 :

     3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersärueamid a) 3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid Man erhitzt unter Rühren 13,7 g (0,05 Mol) 3- (2'-chlor-4-biphenylyl)-buttersäure und 23,9 g (0,2 Mol) 
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 zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung umgesetzt.   b)   3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersärueamid
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird unter   Rührenzu   150   ml l, 2-Dimethoxyäthan,   welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus   Cyclohexan/Essig-   ester umkristallisiert. 



   Man erhält so 8 g (58,5% der Theorie) 3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom. Fp.116 bis   1170C.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI5.4 in der Rt ein Halogenatom und EMI5.5 EMI5.6 stituierten Phenylrest darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass eine 3- (4-Biphenylyl)-3-hydr- oxy-buttersäure oder deren Ester der allgemeinen Formel EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> in der Rt wie oben definiert ist und B'die Hydroxy-oder eine Alkoxygruppe bedeutet mit Jodwasserstoffsäure zu einer Buttersäure der allgemeinen Formel (t), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, reduziert wird,

   und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven links-bzw. rechtsdrehenden Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls erhaltene Buttersäuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester oder Säurehalogenid der allgemeinen Formel EMI6.1 in der B"eHieAlkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt, mit einem primären oder sekundären Amin zu. einem Buttersäureamid der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R1,R3und R4 wie oben erwähnt definiert sind, umgesetzt wird.