AT333265B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-(4-Biphenylyl)-buttersäiren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
und ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken Insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R1 ein Halogenatom und
EMI1.2
EMI1.3
Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
DieSäurenund Ester der allgemeinen Formel (I), in der Beine Hydroxy-, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, können in vorteilhafter Weise und in guter Ausbeute dadurch erhalten werden, dass man ein 1-(4-Biphenylyl)-1-halogen-äthan der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der Ri und Hal Halogenatome bedeuten, wobei Hal vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit einem (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.5
in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, zunächst zu einem [l- (4-Biphenylyl)-l-äthyl]- (trlphenyl- phosphoranyliden)
-essigsäureester der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in der Rt und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und diesen anschliessend in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1) überführt.
In den Formeln (Ill) und (IV) umfassen Alkylgruppen vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Pentylgruppe, Aralkylgruppen die Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 4-Biphenylyl- methyl-, 2- (4-Biphenylyl)-äthylgruppe.
Die Umsetzung eines 1- (4-Biphenylyl) -1-halogen-äthans der allgemeinen Formel (II) mit einem (Tri- phenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel (ni) zu einem l- (4-Blphenylyl)-l-äthyL- (triphenylphosphoranyl1den) -essigsäureester der allgemeinen Formel (IV) erfolgt durch Erhitzen in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z. B. in Essigester, Tetrahydrofuran oder Toluol, zweckmässigerweise
EMI2.2
Im Verlauf der Reaktion fällt der Carboxymethyl-triphenyl-phosphoniumhalogenidester der allgemeinen Formel
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aus, welcher anschliessend abgesaugt wird. Der Ester der allgemeinen Formel (IV) verbleibt Im Filtrat. Das Filtrat wird eingeengt, mit einer starken Base, vorzugsweise einer Alkalilauge bis zur Rückflusstemperatur erhitzt und daraufhin angesäuert. Hiebei entsteht eine Säure der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet. Wird der Ester der allgemeinen Formel (IV) jedoch mit Wasser an Stelle einer Base auf Temperaturen bis 1000C erhitzt, so isoliert man einen Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Bedeutung eines Alkoxy-oder Aralkoxyrestes besitzt, je nachdem, welche dieser Bedeutungen R7 in der Verbindung der allgemeinen Formel (III) inne hatte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man Ester der allgemeinen Formel (1), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B = Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (1) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (1) (hierin bedeu- : et B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls
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in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
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einebuttersäurehalogenid mit einem primären oder sekundären Amin um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (n) können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
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mit komplexen Metallhydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid, und anschliessende Umsetzung der so entstandenen Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, einem Phosphorhalogenid oder Thionylhalogenid erhalten werden. Die Ketone der allgemeinen Formel (VI) können in einfacher Weise aus einem entsprechend substituierten Biphenyl durch Umsetzung mit Acetylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid gewonnen werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (ici) sind literaturbekanntoder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen, vgl. Isler et al. Helv. chim. Acta Bd. 40 [1957], S. 1243.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A
3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure = B und 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid = C
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht : a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
DieAuslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch.
Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Rat-
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per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Abschwächung der Schwellung führte (ED 35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Blol.
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050, 85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die LD 50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW-49 Ratten in einemmittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der Lu 50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD a. WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD 50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED 35 berechnet.
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Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr,
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr.
<SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP>
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 540 <SEP> 422-691 <SEP> 36, <SEP> 5 <SEP>
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP>
<tb>
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EMI5.1
:überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml1, 2-Dimethoxyäthan gelöst und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1, 2-Dimethoxyäthan getropft.
Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren nach 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 15 g (67, 5% der Theorie) 3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 151 bis 152 C (aus Methanol).
EMI5.2
von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
EMI5.3
40 ml Dimethoxyäthan gelöst werden. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7, 7 g (0, 07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 1 h bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester.
Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammo-
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Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Aminophenol das
3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 1310C (aus Cyclo- hexan/Essigester).
Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlord und o-Toluidin das
3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 1180C (aus Petroläther/ Essigester).
Ausbeute : 46% der Theorie.
Beispiel4 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid
Eine Lösung von 13 g (0, 047 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxy- äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch In 11/21 Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl¯-buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel 5 : Trennung von racemischer 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten
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g (0, 3hält.
Ausbeute : 5, 5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen, Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird.
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Man erhält die linksdrehende 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 85 bis 87 C (aus Cyclohexan) [al B : - 33, 50, in einer Ausbeute von 2, 3 g.
EMI6.1
Amid vom Fp. 116 bis 1170C.
Ausbeute : 68% der Theorie.
EMI6.2
b) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 mll, 2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren zu 150 ml 1,2-dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält so 8 g (58,5% der Theorie) 3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C.
Beispiel 8 : a) [1- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-4-äthyl]-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-ätylester 69, 7 g (0, 2 Mol) (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-äthylester (Fp. 123 bis 1250C) werden mit
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EMI6.4
600 ml Wasser und schüttelt zweimal mit je 200 ml Äther aus. Die Ätherlösung wird verworfen. Die wässerige Lösung wird dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Niederschlag in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält 12 g (46, 5% der Theorie) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure; thr in Aceton gefälltes Cyclohexylaminsalz schmilzt bei 161 bis 1630C unter Zersetzung, die daraus freigesetzte Säure schmilzt bei loooc.
Beispiel 9 :
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wie in Beispiel 8a beschrieben auf und erhält den oben genannten Ester als halbfestes Produkt, welches ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird. b) 3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man setzt den nach Beispiel 9a erhaltenen rohen Ester ein und arbeitet in derselben Weise wie in Beispiel 8b beschrieben, wobei man das cyclohexylaminsalz der 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 179 bis 1810C in einer Ausbeute von 39, 3% der Theorie erhält. Die freie Säure schmilztbei 128 bis 129 C.
Beispiel10 :3-(4'-Fluor-4-biphenylyly)-buttersäure
Aus dem 1- (41-Fluor-4-biphenylyl)-1-brom-äthan und (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäure-äthyl- ester wurde in völlig analoger Weise zu Beispiel 8 die 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure, Fp. 141 bis 1430C (Äthanol) hergestellt.
In analoger Weise wurde auch die Verbindung 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure, Fp. 106 bis 108 C, hergestellt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (1), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen <Desc/Clms Page number 7> Formel EMI7.1 in der R1 ein Halogenatom und EMI7.2 EMI7.3 stoffatome, den Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet,dassein1- (4-Biphenylyl)-1-halogenäthanderallgemeinenFormel EMI7.4 in der R1 und Hal Halogenatome bedeuten, mit einem (Triphenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel EMI7.5 In der R7 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, durch Erhitzen auf 60 bis 120 C in einem wasserfreien,inerten Lösungsmittel zu einem [1-(4-Biphenylyl)-1-äthyl]-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel EMI7.6 in der R1 und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen umgesetzt und anschliessend entweder der [1- (4- Biphenylyl)-1-äthyl]-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel (IV) mit einer starken Base bis zur Rückflusstemperatur erwärmt wird, wobei nach Ansäuern eine Säure der allgemeinen Formel (1) isoliert wird, Inder der Rest B die Hydroxygruppe bedeutet, oder der Ester der allgemeinen Formel (IV) mit Wasser auf Temperaturen bis 1000C erhitzt wird, wobei ein Ester der allgemeinen Formel (I) <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 tene Ester der allgemeinen Formel (1),in der B die Alkoxygruppe bedeutet, zu Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe darstellt, verseift und, gewünschtenfalls, erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden, oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I) EMI8.2 EMI8.3
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT838474A AT333265B (de) | 1973-02-28 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732309914 DE2309914A1 (de) | 1973-02-28 | 1973-02-28 | Neues verfahren zur herstellung von 3-(4-biphenylyl)-buttersaeuren |
| AT711273A AT328427B (de) | 1972-08-17 | 1973-08-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren ester, amide, deren optisch aktiven isomeren und salze |
| AT838474A AT333265B (de) | 1973-02-28 | 1974-10-18 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
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| ATA838474A ATA838474A (de) | 1976-03-15 |
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