AT334351B

AT334351B - Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, ihrer tert. alkylester und salze

Info

Publication number: AT334351B
Application number: AT837974A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1973-08-14
Filing date: 1974-10-18
Publication date: 1976-01-10
Also published as: ATA837974A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuen   3-   (4-Biphenylyl)-buttersäuren und ihrer tert. Äthylester der allgemeinen Formel 
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 sowie ihren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hyi droxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (1) bedeuten :
Rein Halogenatom und B die Hydroxylgruppe, oder eine tert. Alkoxygruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen der allgemeinen
Formel 
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 in der   R', R ", R 11 "   die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste darstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Ester der allgemeinen Formel   (1),   in der der Rest B eine tertiäre Alkylgruppe ist, erhält man aus Halogeniden der allgemeinen Formel 
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 in der    R   wie eingangs definiert ist und Hal ein Halogenatom bedeutet, durch Umsetzung mit metallierten   Essigsäure-tert.   alkylestern der allgemeinen Formel 
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 zugt Lithium-N-isopropylcyclohexylamid, in Tetrahydrofuran   bei-78 C,   oder noch besser durch Einwirkung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak erzeugt. Besonders günstige Ergebnisse erzielt man bei Verwendung von 2 Mol Alkaliamid und 2 Mol Essigsäure-tert. alkylester pro Mol Halogenid der allgemeinen Formel   (il).   



   Will man aus den so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (1),   in der B eine tertiäre Alkoxygruppe ist, Verbindungen der allgemeinen Formel   (t)   herstellen, in der B die Hydroxygruppe bedeutet, so unterwirft man diese Verbindungen beispielsweise der Pyrolyse. 

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   Die Pyrolyse wird bei Temperaturen zwischen 150 und 2500C durchgeführt, wobei ein Isoalkylen frei- gesetzt wird. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze 5 mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel   (t)   (hierin be- deutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester   überführen.   



  Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze,   z. B.   in solche mit anorganischen oder organischen Basen,   übergeführt   werden. Als organische
Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), in der Hal ein Halogenatom bedeutet, können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel 
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 Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr. 

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<tb> 



  Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> ED
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antischeinlicbkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50 <SEP> / <SEP> ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16,8 <SEP> 745 <SEP> 596 <SEP> - <SEP> 931 <SEP> 44,3
<tb> 
 

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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :

     Beispiel l :   Trennung von racemischer 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven Komponenten
77, 5 g (0, 3 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in   l, 5 l Äthanol gelost und mit einer   Lösung von 97, 2 g (0, 3 Mol) Chinin (zur Racematspaltung "Merck") in 1,5 1 Äthanol versetzt. Man erhält einen farblosen Niederschlag A der abgesaugt wird und das Filtrat B. 



   Der Niederschlag A wird 15mal aus Äthanol (insgesamt 30   1)   umkristallisiert, wobei man die rechts- 
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   Ausbeute   5, 5 g.   



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird. 



   Man erhält die linksdrehende 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 85 bis 87 C (aus Cyclo- 
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 niak, tropft man unter Einhaltung einer Reaktionstemperatur von -400C 18,   6 g (0, 16   Mol) wasserfreien   Essigsäure-tert. butylester,   wonach man weitere 45 min bei der genannten Temperatur rührt. Dann tropft man, weiterhin unter Einhaltung einer Innentemperatur   von -400C,   die Lösung von 23, 6 g (0, 085 Mol) 1-Brom-1-   (2'-fluor-4-biphenylyl)-äthan   in 30 ml wasserfreiem Äther zu und hält abschliessend weitere 2 h unter Rühren   bei -400C.   Alle diese Operationen werden zweckmässig unter einer Atmosphäre von trockenem Reinststickstoff ausgeführt. 



   Man zersetzt durch portionsweise Zugabe von 10, 7 g (0, 2 Mol) Ammoniumchlorid, verdünnt den Ansatz mit 200 ml Äther und   lässt   das Ammoniak über Nacht abdampfen. Dann rührt man in 300 ml Wasser ein, trennt die Phasen und zieht die wässerige Schicht erschöpfend mit Äther aus. Die vereinigten Ätherphasen werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (18, 0 g) wird säulenchromatographisch an insgesamt 1 kg Kieselgel unter Verwendung einer   Benzol-Petroläther-Mischung   im Volumverhältnis   1 : 1   als Eluens gereinigt und anschliessend zweimal aus Petroläther umkristallisiert.

   Man erhält so 8, 0 g (30% der Theorie) des gesuchten 3-   (2'-Fluor-4-bi-   
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Eine Mischung von 1500 mg (0, 00477 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-tert. butylester, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 6 ml Dioxan wird 5 h unter Rückfluss gekocht. Man lässt erkalten, verdünnt mit 50 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden zweimal mit wenig Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand wird in heissem Aceton gelöst und durch Behandlung mit einer äquimolaren Menge Cyclohexylamin ins entsprechende Salz   übergeführt. Schmelzpunkt :   162 bis 1630C. Die aus dem Cyclohexylammoniumsalz frei gesetzte Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 98 bis   990C.   



   Ausbeute : 900 mg (73% der Theorie). c) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure     2000mg (0, 00636   Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-tert. butylester werden 2 h lang auf 2000C erhitzt. Nach dieser Zeit ist in einer entnommenen Probe   dünnschichtchromoatgraphisch   Ausgangsmaterial nicht mehr nachzuweisen. Nach dem Erkalten nimmt man das Reaktionsprodukt in 50 ml Äther auf, wäscht die Lösung einmal mit 20 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft ein. Man reinigt den verbleibenden   Rückstand - wie vorstehend - übers   Cyclohexylammoniumsalz (Schmelzpunkt : 163 bis 164 C). 



  Die freie Säure schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 98 bis   99 C.   



   Die Ausbeute beträgt 1300 mg   (79%   der Theorie). 



   In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt : 
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Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel   (I),   in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren und ihrer tert. Alkylester der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R ein Halogenatom und B die Hydroxygruppe, eine tert. Alkoxygruppe mit insgesamt 4 bis 10 Kohlenstoffatomen der allgemei- nen Formel EMI6.2 bedeutet, in der R', R'', und R''', die gleich oder voneinander verschieden sein kännen, Alkylgruppen darstellen, und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Halogenid der allgemeinen Formel EMI6.3 in der R und Hai Halogenatome sind, mit einem metallierten Essigsäure-tert. alkylester der allgemeinen Formel EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 meinen Formel (t)

der Pyrolyse bei Temperaturen zwischen 150 und 2500C unter Bildung einer Säure der allgemeinen Formel (1) unterworfen wird, und gegebenenfalls erhaltene Racemate der allgemeinen Formel (1) mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven <Desc/Clms Page number 7> Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (t), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden.