AT334350B - Verfahren zur herstellung von neuen 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-   (4-Biphenylyl)-buttersäuren,   deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten :
R ein Halogenatom und 
 EMI1.2 
   Aralkoxygruppein welcher R3 undR die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome, den  
Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-oder
Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Zur Herstellung von 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxylgruppe bedeutet, wird eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 in der 
R wie oben definiert ist und
Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt, mit Kohlendioxyd umgesetzt. 



   Als Lösungsmittel für die Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel (II) dient vorzugsweise ein   Äther wie   z. B. Diäthyläther. Die von Magnesiumresten befreite ätherische Lösung wird dabei vorteilhafter- weise auf festes, zerkleinertes Kohlendioxyd gegossen. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Kohlen- dioxyds wird das so gebildete buttersaure Magnesiumhalogenid mit einer Mineralsäure zersetzt, die Äther- phase abgetrennt und aus dieser die Säure der allgemeinen Formel (1) (B = Hydroxygruppe) isoliert. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten Hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe) lässt sich gewünschtenfalls 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man ausgehend von einem 2- (4-Biphe-   nylyl)-l-propyl-halogenid   der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der Hal ein Halogenatom, bevorzugt ein Jod- oder Bromatom ist, durch Überführung in eine Grignardverbindung. Die Umsetzung erfolgt in einem Äther wie Diäthyläther oder Dioxan bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Verbindungen der Formel (III) sind beispielsweise wie folgt herstellbar : Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit Oxalsäuremonoäthylesterchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2- (4-Biphenylyl)-glyoxylsäureester, der mit 1 Mol Methylmagnesiumbromid eine 2- (4-Biphenylyl)-2-hydroxy-propionsäure ergibt. Nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, z.

   B. mittels Jodwasserstoffsäure in Essigsäure, lässt sich daraus die entsprechende 2-   (4-Biphenylyl)-propionsäure erhalten ;   die Reduktion dieser Säure mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt dann zu einem 2-   (4-Biphenylyl)-propanol   der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z. B. mit Phosphortribromid in die entsprechen- de Verbindung der allgemeinen Formel (III) überführbar ist. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure = A  
3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure = B   und
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid = C   
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht :

   a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :  
Die Auslösung des Ödems   erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4,     [1954],   S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer   10% gen   Suspension von Kaolin in 0, 85%iger   NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Aller-    gy Immunol. 12   [1958],   S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 



  5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte   (ED).   b) Carrageeninödem der   Rattenhinterpfote :  
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proe. Soc. exp. Biol. Med. 



  111   [1962],   S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 1%igen Lösung von Carrageenin in 0, 85%iger   NaCl-Lösung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 e) Akute   Toxizität :  
Die   LD     50 wurde   nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 



   Die Berechnung der LD erfolgte soweit möglich nach   Litchfield a. Wilcoxon   aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistisehen Wirkung. 



   Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des   Phenylbutazons in einem therapeutischen   Index um den Faktor 2 oder mehr. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



  Tabelle : 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin-Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr.

   <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toxischer
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> scheinlichkeit <SEP> Wirkung
<tb> LD50 <SEP> /ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher   erläutern :     Beispiel l :

     3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   2,     1 g   (0,086 g-Atom) Magnesium werden mit einer Lösung von 24,6 g (0,084 Mol) 2-   (2'-Fluor-4-bi-   
 EMI5.1 
 wa 50 g festes zerkleinertes Kohlendioxyd. Nach dem Verdampfen des überschüssigen Kohlendioxyds wird mit Salzsäure zersetzt, die Ätherphase abgetrennt und die wässerige Lösung erschöpfend ausgeäthert. Der aus den vereinigten Ätherlösungen erhaltene Trockenrückstand wird in Essigester aufgenommen und mit Cy- clohexylamin versetzt ; man erhält 14,4 g des Cyclohexylaminsalzes entsprechend 47% der Theorie mit dem
Schmelzpunkt 160 bis 1620C. 



   Die freie 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt bei 97 bis 98 C. 



   In derselben Weise wurden die folgenden Verbindungen. hergestellt :
3-   (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure,  
Fp. 141 bis   1430C   (Äthanol) ; 
3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure,  
Fp.   128 bis 1290C ;   
3-   (3'-Chlor-4-biphenylyl) -buttersäure,  
Fp. 106 bis   1080C.   



   Beispiel2 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man erwärmt 24 g (0,093 Mol) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   (Fp. 97 bis 990C) mit 45 g Thionylehlorid in 150 ml Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des   überschüssigen   Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 90 ml   l 1, 2-Dimethoxyäthan gelöst   und unter Rühren und Kühlen in 200 ml mit Ammoniakgas gesättigtes 1,   2-Dimethoxyäthan   getropft. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab. 



   Man erhält 15 g (67, 5% der Theorie) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid   vom Fp. 151 bis 152 C (aus Methanol). 



   In analoger Weise wurde aus 3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure   das 3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-   buttersäureamid vom Fp. 116 bis   1170C   in 68%iger Ausbeute hergestellt. 



   Beispiel3 :3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichtern gleichzeitig 13,8 g (0,05 Mol) 3- (2'- -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4 g (0, 1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3,75 g (0,05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 hbei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um. 



   Man erhält 7 g (44, 6% der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp.   153   bis 154 C. 



   Beispiel 4 : 3-   (2'- Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid   
 EMI5.2 
    -buttersäureDimethoxyäthan   gelöst wird. Diese Lösung tropft man unter Rühren in eine Suspension von 7,7 g (0,07 Mol) p-Aminophenol in 70 ml Dimethoxyäthan. Nach beendigter Zugabe rührt man noch 1 h bei Raumtemperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den   Rückstand   aus   Essigester/Diisopropyläfuer   um.

   Man erhält 3,3 g 3-   (2'-   -Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amidvomFp.164 C. 



   Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid   und o-Aminophenol das
3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 131 C (aus   Cyclohexan/Essigester).   



   Ausbeute : 49% der Theorie. 



   Aus 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid   und o-Toluidin das
3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (2-methylphenyl)-amid   vom Fp. 117 bis   1180 C   (aus   Petroläther/Essigester).   



   Ausbeute : 46% der Theorie. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



   Beispiel 5 : 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid  
Eine Lösung von 13 g (0, 047 Mol) 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxy- äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in   l, 5 l   Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um. 



   Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid   vom Fp. 112 bis 113 C. 
 EMI6.1 
 hält. 



   Ausbeute : 5, 5 g. 



   Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch 4mal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird. 



   Man erhält die linksdrehende 3-   (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   vom Fp. 85 bis   870C   (aus Cyclohe- 
 EMI6.2 
    g.Man erhitzt unter Rühren 13, 7 g (0, 05 Mol)   3- (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure und 23,9 g (0,2 Mol) Thionylchlorid in 100 ml Benzol 1 h unter Rückfluss und destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum ab. 



  Das zurückbleibende Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung umgesetzt. b) 3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid  
Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50   ml1, 2-Dimethoxyäthan   wird unter Rühren zu 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min A mmoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 1   l   Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus   Cyclohexan/Essigester   umkristallisiert. 



   Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3-   (2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamidvomFpJ. 16bisll7 ;.   



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, deren Estern und A miden der allgemeinen Formel EMI6.3 in der R ein Halogenatom und EMI6.4 EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7> atome, den Carboxymethylrest, einen niederen Alkylrest oder einen gegebenenfalls durch eine Hy- droxy- oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R wie oben definiert ist und Hal ein Halogenatom bedeutet,

   in einem Lösungsmittel mit Kohlendioxyd umgesetzt und das gebildete buttersaure Magnesiumhalogenid mit einer Mineralsäure zersetzt wird und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und gewünschtenfalls erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe oder ein Säurehalogenid einer EMI7.2 EMI7.3