AT334887B - Schaltungsanordnung für die zündung und den betrieb von gasentladungslampen - Google Patents
Schaltungsanordnung für die zündung und den betrieb von gasentladungslampenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Biphenylylbuttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten :
R ein Halogenatom und
EMI1.2
EMI1.3
Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Es wurde gefunden, dass sich Biphenylylbuttersäuren und deren Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Hydroxygruppe oder Alkoxy- oder Aralkoxyrest bedeutet, vorteilhaft und in sehr guten Ausbeuten dadurch erhalten lassen, dass man ein 1-(4-Biphenylyl)-1-halogen-äthan der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der
EMI1.5
R1Brom- oder Jodatom, bedeutet, zunächst mit einem Alkalisalz eines Acetessigesters der allgemeinen Formel CH-CO-CBT-COOR, (IV)
EMI1.6
EMI1.7
EMI1.8
in der
R7 einen beliebigen Alkylrest oder Aralkylrest bedeutet, umsetzt.
Die Alkalisalze der Enolform der Acetessigester sind bekannte Verbindungen. Zu ihrer Herstellung lässt man einen Acetessigester in an sich bekÅannter Weise mit der Lösung eines Alkalialkoholats reagieren. Bevorzugt verwendet wird der Acetessigsäureäthylester als Natriumderivat, welches ein billiges Handelsprodukt darstellt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) wird im allgemeinen in einem Carbinol als Lösungsmittel vorgenommen, zweckmässig in dem Carbinol, mit dem die Acetessigsäure verestert ist.
Zur Beschleunigung der Reaktion erwärmt man. Hiebei scheidet sich das Alkalihalogenid ab, das nach dem Erhalten durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat enthält die neuen ss-Ketocarbonsäureester der Formel (III), die destillierbar sind.
Die ss-Ketocarbonsäureester der Formel (Ill) werden anschliessend einer Spaltung zu den Estern der all- gemeinden Formel (I) unterworfen. Diese Spaltung erfolgt unter dem Einfluss starker Alkalien. Bevorzugt
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wird jedoch die Methode der Alkoholyse angewendet. Hiebei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkoxydes, wle z. B. Natriumäthylat, in einem wasserfreien Carbinol, wie Äthanol, wobei man erwärmt und das entstehende Gemisch aus Essigester und dem Carbinol als Azeotrop laufend abdestilliert. Hiebei entstehen die Ester der allgemeinen Formel (I).
Die Bildung von Ketonen als Nebenprodukte, wie sie bei der Spaltung des Esters der allgemeinen Formel (ici) mit Alkalilaugen auftreten, wird dabei praktisch vermieden und die Ausbeute an den Estern der allgemeinen Formel (I) ist ausgezeichnet.
Die Ester der allgemeinen Formel (I) sind durch alkalische oder saure Verseifung in die freien Säuren der allgemeinen Formel (I) überführbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hierbei dieRacematspaltung mit Chinin.
Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeu-
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ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxy-Gruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Ba-
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Morpholin, Cyclohexylamineinem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (11) können leicht durch Reduktion von der allgemeinen Formel
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dersonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Absohwächung der Schwellung führte (ED35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proe. Soc. exp. Biol. Med.
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05NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmendenwirkung wurde der 3h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolidenödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED36 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogisti- schen Wirkung.
Da die Toxizität nicht parallel zur antiphlogistischen Wirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen des Phenylbutazons in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
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Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert. <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Terapeut. <SEP> Index
<tb> Substanz <SEP> ED25 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toxischer
<tb> 95%iger <SEP> Wahrschein- <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> lichkeit <SEP> LD50/ED25
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 19 <SEP> 10,5 <SEP> 14,8 <SEP> 540 <SEP> 422 <SEP> - <SEP> 691 <SEP> 36,5
<tb> B <SEP> 18, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 16, <SEP> 8 <SEP> 745 <SEP> 596-931 <SEP> 44, <SEP> 3 <SEP>
<tb> C <SEP> 21 <SEP> 16, <SEP> 5 <SEP> 18, <SEP> 8 <SEP> 587 <SEP> 462-745 <SEP> 31,
<SEP> 2 <SEP>
<tb>
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Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : Beispiel1 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid Man erwärmt 24 g (0, 093 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure (Fp. 97 bis 990C) mit 45 g Thio-
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saugt den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 15 g (67, 5% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 151 bis 1520C (aus Methanol).
Auf dieselbe Weise wird aus 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure das Amid vom Fp. 116 bis 1170C gewonnen. Ausbeute : 68% der Theorie.
Beispiel2 :3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-carboxymethyl-amid
Man tropft unter Rühren aus zwei verschiedenen Tropftrichter gleichzeitig 13, 8 g (0, 05 Mol) 3- (2'- Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd in 7 ml Wasser zu einer Lösung von 3, 75 g (0, 05 Mol) Glycin in 15 ml Wasser. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 1 h bei Raumtemperatur fort, trägt das Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an, saugt den Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Cyclohexan/Essigester um.
Man erhält 7 g (44, 6% der Theorie) des oben genannten Amids vom Fp. 153 bis 1540C.
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temperatur weiter, trägt dann das Reaktionsgemisch in etwa 11 Wasser ein und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterlösung schüttelt man mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und anschliessend mit Ammoniak zur Entfernung von unumgesetzten Ausgangsprodukten aus. Aus der Essigesterlösung dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester/Diisopropyläther um. Man erhält 3, 3 g 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure- (4-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 1640C.
Auf dieselbe Weise wurden gewonnen :
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Aminophenol das 3 (2'-Fluor-4-biphenylyl)- buttersäure-(2-hydroxyphenyl)-amid vom Fp. 129 bis 1310C (aus Cyclohexan/Essigester).
Ausbeute : 49% der Theorie.
Aus 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid und o-Toluidin das 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-(2-methylphenyl)-amid vom Fp. 117 bis 1180C (aus Petroläther/Essigester).
Ausbeute : 46% der Theorie.
Beispiel 4 : 3- (2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure-methylamid
Eine Lösung von 13 g (0, 047 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäurechlorid in 50 ml Dimethoxy- äthan tropft man unter Kühlung in 200 ml mit Methylamingas gesättigtes Dimethoxyäthan und leitet während der Zugabe weiter Methylamin ein. Nach beendigter Zugabe setzt man das Rühren noch 30 min bei Raumtemperatur fort, trägt dann das Reaktionsgemisch in 1, 5 1 Wasser ein, saugt den entstandenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Petroläther/Essigester um.
Man erhält 7 g (55% der Theorie) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäuremethylamid vom Fp. 112 bis 1130C.
Beispiel5 :a)2-[1-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-acetessigsäure-äthylester
Man tropft zu einer Lösung von 2, 53 g Natrium in 70 ml absolutem Äthanol unter Rühren 14, 3 g
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dann in Äther auf. Die Ätherlösung wird anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt, dan man im Vakuum destilliert.
Man erhält den oben genannten Ester als farblose Flüssigkeit vom Kp. 0 2 1650C in einer Ausbeute von 24, 5 g (75% der Theorie).
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Der verbleibende feste Rückstand wird in 200 ml Aceton/Essigester (1 : 1) gelöst und bis zur alkalischen
Reaktion mit Cyclohexylamin versetzt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt und mit Essigester ge- waschen. Das Cyclohexylaminsalz (15 g = 80% der Theorie) schmilzt bei 180 bis 182 C.
Die daraus erhaltene 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt nach der Umkristallisation aus i Cyclohexan bei 128 bis 1300C.
Beispiel8 :a)2-[1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-acetessigsäure-äthylester
Man tropft zu einer Lösung von 22, 8 g (0, 15 Mol) Natriumacetessigsäure-äthylester in 70 ml absolutem Äthanol unter Rühren 23, 4 g (0, 1 Mol) 1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-chlor-äthan (Rohprodukt) in 60 ml Benzol zu und erwärmt 30 min unter Rückfluss. Nach demAbkühlen saugt man das entstandene Natriumohlorid ab und destilliert aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit
250 ml Wasser und nimmt ihn dann in Äther auf. Die Ätherlösung wird anschliessend mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 28 g (85, 5% der Theorie) Rohprodukt erhält.
Der farblose 2- [1-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-1-äthyl]-acetessigsäure-äthylester geht bei 172 C und 0, 15 mm Druck über. b) 3- (4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure
Man arbeitet wie im Beispiel 7b beschrieben, jedoch unter Verwendung von 16, 4 g (0, 05 Mol) 2-[1- (4'-
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Man erhält 14 g (78, 5% der Theorie) Cyclohexylaminsalz vom Fp. 182 bis 1840C. Die daraus freigesetzte 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure schmilzt nach der Umkristallisation aus Äthanol bei 141 bis 1430C.
In analoger Weise wurde auch die Verbindung 3-(3'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure, Fp. 1060C, hergestellt.
Beispiel 9 : Trennung von racemischer 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure in die optisch aktiven
Komponenten
77, 5 g (0, 3 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 1, 51 Äthanol gelöst und mit einer Lö- sung von 97, 2 g (0, 3 Mol) Chinin (zur Racematspaltung"Merck") in 1, 5 1 Äthanol versetzt. Man erhält einen farblosen Niederschlag A der abgesaugt wird und das Filtrat B.
Der Niederschlag A wird 15 mal aus Äthanol (insgesamt 30 l) umkristallisiert, wobei man die rechtsdrehende 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 87 bis 880C (aus Cyclohexan) [ ]20 : + 34, 50, erhält.
Ausbeute : 5, 5 g.
Das Filtrat B wird vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in 500 ml heissem Methanol aufgenommen. Beim Erkalten scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt und verworfen wird. Das Filtrat wird noch viermal in derselben Weise mit Methanol behandelt. Den dann beim Eindampfen des Methanols verbleibenden Rückstand löst man in 500 ml warmem Essigester und erhält beim Stehenlassen einen Niederschlag, der abgesaugt und aus etwa 500 ml Essigester umkristallisiert wird.
Man erhält die linksdrehende 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure vom Fp. 85 bis 870C (aus Cyclohe-
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Eine Lösung des nach a) erhaltenen Säurechlorids in 50 ml1, 2-Dimethoxyäthan wird unter Rühren zu 150 ml 1,2-Dimethoxyäthan, welches in der Kälte mit Ammoniakgas gesättigt wurde, zugetropft. Man leitet in die Lösung während des Zutropfens und noch weitere 30 min Ammoniakgas ein, trägt dann den Reaktionsansatz in 11 Wasser ein und saugt den entstandenen Niederschlag ab, den man aus Cyclohexan/Essigester umkristallisiert. Man erhält so 8 g (58, 5% der Theorie) 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Fp. 116 bis 1170C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer (3- (4-Biphenylyl-buttersäuren, ihrer Salze, Ester oder Amide der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 in der R ein Halogenatom und EMI8.2 EMI8.3 Li. 3droxy-oder Methylgruppe substituierten Phenylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1-(4-Biphenylyl)-1-halogen-äthan der allgemeinen Formel EMI8.4 in der R1 die oben angeführten Bedeutungen aufweist und Hal ein Halogenatom bedeutet, zunächst mit einem Alkalisalz eines Acetessigesters der allgemeinen Formel CH-CO-CH-COOR, (IV) in der Reinen Alky1- oder Aralkylrest bedeutet, zu einem 2- [1-(4-Biphenylyl)-1-äthyl]-acetessigsäure- ester der allgemeinen Formel EMI8.5 in der R1 und R7 wie oben definiert ist, in einem Lösungsmittel, gegebenenfalls in einem Carbinol der allge- meinen Formel RDH, in der R7 wie oben definiert ist, umgesetzt und anschliessend der ss-Keto-carbonsäureester der allgemeinen Formel (m) mittels starker Alkalien bzw.Al- kalialkoholaten bei Rückflusstemperatur zu einer Biphenylylbuttersäure oder ihren Estern der Formel (I) gespalten wird und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzel- komponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, zu Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hy- droxygruppe darstellt, verseift und, gewünschtenfalls, erhaltene Säuren der allgemeinen For- mel (I), in der B die Hydroxygruppe ist, in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorgani- scher Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester oder ein Säurehalogenid EMI8.6 EMI8.7 EMI8.8 primärenoxygruppe bedeutet, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass die ss-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkalialkoxyds der allgemeinen Formel MeOR, in der Me ein Alkalimetallatom bedeutet und R wie oben definiert ist, in einem wasserfreien Alkohol der allgemeinen Formel R OH, in der Rwie oben definiert ist, auf Rückflusstemperatur erwärmt <Desc/Clms Page number 9> werden, wobei das entstehende Gemisch aus Essigester der allgemeinen Formel CH-COOR und dem Alkohol der allgemeinen Formel ROH, in der R7 wie oben definiert ist, abdestilliert wird, wobei als Rückstand ein Ester der allgemeinen Formel (I), worin Beine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, verbleibt.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT838374A AT334887B (de) | 1973-01-05 | 1974-10-18 | Schaltungsanordnung für die zündung und den betrieb von gasentladungslampen |
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| AT711273A AT328427B (de) | 1972-08-17 | 1973-08-14 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren ester, amide, deren optisch aktiven isomeren und salze |
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| ATA838374A ATA838374A (de) | 1976-06-15 |
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- 1974-10-18 AT AT838374A patent/AT334887B/de active
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