AT336591B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihren Estern und Amiden der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie von ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R1 ein Chlor- oder Fluoratom und
B die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder die Aminogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Es wurde gefunden, dass sich Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B eine Hydroxygruppe, oder einen Alkoxyrest bedeutet, vorteilhaft und in sehr guten Ausbeuten dadurch erhalten lassen, dass man ein 1-Halogen-l- (4-biphenylyl)-äthan der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der
Ri die oben angeführten Bedeutungen aufweist und
Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet, zunächst mit einem Alkalisalz eines Acetessigesters der allgemeinen Formel
EMI1.3
zu einem 2-Acetyl-3- (4-biphenylyl)-buttersäureester der allgemeinen Formel
EMI1.4
in denen
R7 einen beliebigen Alkylrest oder Aralkylrest gedeutet, umsetzt.
Die Alkalisalze der Enolform der Aoetessigester sind bekannte Verbindungen. Zu ihrer Herstellung lässt nan einen Acetessigester in an sich bekannter Weise mit der Lösung eines Alkalialkoholats reagieren. Berorzugt verwendet wird der Acetessigsäureäthylester als Natriumderivat, welches ein billiges Handelsprolukt darstellt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (H) wird im allgemeinen in einem Carbinol als Lösungsnittel vorgenommen, zweckmässig in dem Carbinol, mit dem die Acetessigsäure verestert ist.
Zur Beschleunigung der Reaktion erwärmt man. Hiebei scheidet sich das Alkalihalogenid ab, das nach lem Erkalten durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat enthält die neuen ss-Ketocarbonsäureester der Fornel (III), die destillierbar sind. Bei vorhandensein eines Überschusses an Alkalisalzen von Verbindungen
<Desc/Clms Page number 2>
der Formel (IBa) oder von Alkalien wird ein Teil der ss-Ketocarbonsäureester direkt zu den Estern der all- gemeinen Formel (I) gespalten.
Die ss-Ketocarbonsäureester der Formel (III) werden anschliessend einer Spaltung zu den Estern der all- gemeinen Formel (I) unterworfen. Diese Spaltung erfolgt unter dem Einfluss starker Alkalien. Bevorzugt wird jedoch die Methode der Alkoholyse angewendet. Hiebei arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart katalytischer
Mengen eines Alkoxydes wie z. B. Natriumäthylat, in einem wasserfreien Carbinol, wie Äthanol, wobei man erwärmt und das entstehende Gemisch aus Essigester und dem Carbinol als Azeotrop laufend abdestilliert.
Hiebei entstehen die Ester der allgemeinen Formel (I).
Die Bildung von Ketonen als Nebenprodukte, wie sie bei der Spaltung des Esters der allgemeinen For- mel (III) mit Alkalilaugen auftreten, wird dabei praktisch vermieden und die Ausbeute an den Estern der all- gemeinen Formel (I) ist ausgezeichnet.
Die ss-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) können jedoch auch durch die Einwirkung von
Säuren, z. B. einer Mineralsäure wie Salzsäure, verdünnter Schwefelsäure zu den Verbindungen der allge- meinen Formel (I), in der B eine Hydroxygruppe bedeutet, gespalten werden.
Die Ester der allgemeinen Formel (I) sind durch alkalische oder saure Verseifung in die freien Säuren der allgemeinen Formel (I) überführbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B = Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhält man nach dem oben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel (I) jedoch auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der B ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid, mitAmmoniakzurReaktionbringt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), können leicht durch Reduktion von Ketonen der allgemeinen Formel
EMI2.1
mit komplexen Metallhydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid, erhalten werden, wobei die zunächst entstehendenHydroxyverbindungen in an sich bekannterWeise durch Behandeln z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, einem Phosphorhalogenid oder Thionylhalogenid in die Verbindungen der Formel (II) überführt werden.
Die Ketone der allgemeinen Formel (IV) werden beispielsweise aus 3'-Halogen-4'-amino-acetophenonen durch Diazotierung und anschliessende Umsetzung mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge oder Natriumacetat bereitet. So wurde beispielsweise 4-Acetyl-2-chlor-biphenyl vom Schmelzpunkt 42 bis 440C und Sdp. 0, 1 mm Hg 134 bis 1420C hergestellt. Man kann diese Ausgangsverbindungen jedoch auch durch Umsetzung von Methylmagnesiumhalogeniden mit geeigneten 4-Cyan-2-halogen-biphenylen und nachfolgende Hydrolyse der entstehenden Ketiminmagnesiumhalogenide synthetisieren. In dieser Weise wurde z. B. 4-Ace- tyl-2-fluor-biphenyl vom Schmelzpunkt 97 bis 980C erhalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
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Es wurden unterBerücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischenwirksamkeit undihrerverträglich- keit z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
EMI3.1
und 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid = G
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre Uleerogenität und ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht.
EMI3.2
:Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch.
Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1958J, S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Sehlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35% igen Abschwächung der
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b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proe. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einerl%igen Lösung von Carrageenin in 0, 85%iger NaCI-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmendenwirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Mess- wert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. o) Uleerogene Wirkung :
Die Prüfung auf eine ulcerogene Wirkung erfolgte an FW 49-Ratten beiderlei Geschlechtes (l : l) in einem Gewicht zwischen 130 und 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine uleerogene Wirkung zu prü- fenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per
Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und
Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp.
Therap. Bd. 96 [1949J, S. 99) die ED 50 berechnet. d) Akute Toxizität :
Die LD 50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49-Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose ver- abreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD und WILCOXON aus dem Pro- zentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotien- ten aus ED50 für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der""
Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistisehen Wirkung.
Die Toxizität und Uleerogenität dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentich günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere thera- teutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist.
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<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageeninödem <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> ED35per <SEP> os <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> bei <SEP> 95%iger <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiWahrscheinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793-942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9,3 <SEP> 10,1 <SEP> 970 <SEP> 740-1270 <SEP> 96
<tb> B <SEP> 10,5 <SEP> 9,4 <SEP> 9,95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98,5
<tb> C <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35
<tb> ED50 <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> bei <SEP> 95%iger <SEP> ulcerogene <SEP> und <SEP> antiWahrscheinlichkeit <SEP> exsudativer <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/ED
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63,5 <SEP> 106 <SEP> 1,67
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 28,0 <SEP> 15,38- <SEP> 50,96 <SEP> 2,77
<tb> B <SEP> 9,95 <SEP> 27,0 <SEP> 15,88- <SEP> 45,90 <SEP> 2,71
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81,0 <SEP> 64,80-101, <SEP> 25 <SEP> 3,12
<tb>
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern :
Beispiel l : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Man erwärmt 15, 0 g (0, 0582 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure mit 30, 0 g Thionylchlorid (0, 252 Mol) in 150 ml absolutem Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 200 ml wasserfreiem
EMI5.2
setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in1500 mlWasser ein und nutscht den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 13,0 g (87% der Theorie) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 2120C (aus Äthanol).
Beispiel 2 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester und 2-Acetyl-3- (2-fluor-4-biphenylyl)- - buttersäureäthylester
Man tropft zu einer Lösung von 5,80 g (0,252 Mol) Natrium in 150 ml absolutem Äthanol unter Rühren 32,7 g (0, 252 Mol) Acetessigsäureäthylester, setzt das Rühren noch 30 min fort, tropft dann die Lösung von 61,0 g (0,259 Mol) 1-Chlor-1-(2-fluor-4-biphenylyl)-äthan in 150 ml absolutem Äthanol zu und erwärmt anschliessend 12 h unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen filtriert man vom entstandenen Natriumchlorid und destilliert aus dem Filtrat das Lösungsmittel im Vakuum ab. Den verbleibenden Rückstand versetzt man mit 500 ml Wasser und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei ein flüssiger Rückstand verbleibt, den man im Vakuum destilliert.
Das in einer Ausbeute von 60 g erhältliche, uneinheitliche Produkt wird säulenchromatographisch an 2 kg Kieselgel unter Verwendung von anfangs Petroläther, später einem Gemisch von Petroläther und Methylen-
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stehende Äthanol/Essigestergemisch tropfenweise über eine 10 cm-Vigreux-Kolonne übergeht. Nach etwa 2 1/2 h fügt man nochmals 4,00 g absolutes Äthanol zu. Die Reaktion ist nach 5 h beendet. Nach dieser Zeit wird das überschüssige Äthanol abdestilliert, der verbleibende Rückstand mit 150 ml 5% iger Salzsäure versetzt und in Äther aufgenommen.
Aus der mit Wasser ausgewaschenen Ätherlösung wird das Lösungsmittel abdestiliert.Dim verbleibenden Rückstanddestilliert man im Feinvakuum und erhält 8, 42 g (82% der Theorie) an 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester vom Kp. 0, 1 mm Hg 150 bis 1700C ; Schmelzpunkt : 56 bis
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Claims (1)
- EMI7.2 <Desc/Clms Page number 8> in der Ri ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen 5 Basen, dadurch gekennzeichnet, dass ein I-Halogen-l- (4-biphenylyl) -äthanderallgemeinen Formel EMI8.1 in der Ri die oben angeführten Bedeutungen aufweist und Hal ein Halogenatom bedeutet, zunächst mit einem Alkalisalz eines Acetessigesters der allgemeinen Formel EMI8.2 zu einem 2-Acetyl-3- (4-biphenylyl) -buttersäureester der allgemeinen Formel EMI8.3 in der R7 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, in einem Lösungsmittel umgesetzt,wobei bei Vorhandensein von überschüssigem Alkali der entstehende ss-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) sofort beim Erhitzen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zu einem Ester der allgemeinen Formel (I) gespalten oder anschliessend der entstandene ss-Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel (III) durch Erhitzen bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mittels starker Alkalien in katalytischen Mengen zu einem Ester der allgemeinen Formel (I) oder in Gegenwart von Säuren zu den 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren der allgemeinen Formel (I) gespalten wird, und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls,erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I) (B =Alkoxygruppe) zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) (B = Hydroxygruppe) verseift und gewünschtenfalls, so erhaltene Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) (B = Hydroxygruppe) in andere Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I) (B = Alkoxygruppe) oder ein Säurehalogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (I) mit Ammoniak umgesetzt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3- (4-Biphenylyl)-buttersäureestern der allgemeinen Formel (I),dadurchgekennzeichnet,dassdiess-KetocarbonsäureesterderallgemeinenFormel(III) in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkoxydes in einem wasserfreien Carbinol der Formel R70H, in der R7 wie im Anspruch 1 erwähnt, definiert ist, bis auf Rückflusstemperatur erwärmt werden, wobei das entstehende Gemisch aus dem Carbinol der allgemeinen Formel R OH und dessen Essigsäureester abdestilliert wird.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT448975A AT336591B (de) | 1973-08-16 | 1975-06-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732341507 DE2341507A1 (de) | 1973-08-16 | 1973-08-16 | Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung |
| AT577674A AT331235B (de) | 1973-08-16 | 1974-07-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
| AT448975A AT336591B (de) | 1973-08-16 | 1975-06-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4- biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Publications (2)
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|---|---|
| ATA448975A ATA448975A (de) | 1976-09-15 |
| AT336591B true AT336591B (de) | 1977-05-10 |
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