AT336004B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, ihrer ester, amide und salze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-   (4-Biphenylyl)-buttersäurender allgemei-   nen Formel 
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 und ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch. 



   In der obigen Formel (I) bedeuten :
R1 ein Chlor- oder Fluoratom und
B die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder die Aminogruppe. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen ;
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe darstellt, können durch Entschwefelung von 2-   [l- (4-Blphenylyl)-l-äthyl]-l, 3-dithian-Z-carbonsäuren   oder deren Estern der allgemeinen Formel 
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 in der 
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 darstellt, erhalten werden. 



   Zur Entschwefelung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) hat sich die Einwirkung von Silbersalzen, besonders von Silbernitrat in Alkoholen bei erhöhten Temperaturen, bewährt. Bevorzugt wird die Entschwefelung mit fein verteiltem Nickel, z. B. Raney-Nickel, oder mit Nickelborid, das bei der Reduktion von Nickel (II)-salzen mit Natriumborhydrid erhalten wird, durchgeführt. Die Entschwefelung wird in geeigneten Solventien, bevorzugt in niederen Alkoholen wie Äthanol, Propanol und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin. 



   Die Ester der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, lassen sich   gewünschtenfalls   anschliessend durch Verseifung,   z. B.   mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B=Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel   (I)   überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren. 



   Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können   gewünschtenfalls   in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt. 



   Will man Amide der allgemeinen Formel   (I)   erhalten, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säure- 

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 amide der allgemeinen Formel (I) jedoch auch dadurch erhalten, dass man ein Säurehalogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (I) mit Ammoniak zur Reaktion bringt. 
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 in der
R einen Alkylrest bedeutet, mit Halogenverbindungen der allgemeinen Formel 
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 (X = Halogen) in Gegenwart von Metallierungsmitteln. 



   Als Metallierungsmittel kommen Metallorganyle und Metallhydride von Metallen der 1. und 2. Hauptgruppe und Alkali-dialkylamide in Betracht. Als Lösungsmittel werden dipolare, aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, gegebenenfalls im Gemisch mit Äthern oder Kohlenwasserstoffen, wie Pentan, Benzol, Xylol, verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen-50 und   +100OC,   bevorzugt zwischen Zimmertemperatur und   +100 C,   durchgeführt. Besonders bewährt hat sich die Verwendung von Natriumhydrid als Metallierungsmittel und das Arbeiten in einer Mischung von wasserfreiem Dimethylformamid und Benzol. 



   Die erforderlichen 1,   3-Dithian-2-carbonsäureester   der allgemeinen Formel (III) sind nach der Methode von   E. L. Eliel et al., J. org.   Chem. 37 [1972], S. 505 aus 1,3-Propandithiol und einem Dialkoxyessigester leicht zugänglich. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung. 



   Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit z. B. die folgenden Substanzen untersucht : 
3-   (2-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure   = A
3-   (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester   = B und
3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-butyramid = C. 



   Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem 
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 zität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der   Rattenhinterpfote :  
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4   [1954],   S. 607 durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer   10% eigen   Suspension von Kaolin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int. Arch. Allergy Immunol. 12   [1958],   S. 89) angegebenen Technik vorgenommen. 



   Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozen-   tualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED). 



  35   b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 

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  111   [1962],   S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer   l% igen Losung   von Carrageenin in 0, 85%iger   NaCl-Losung.   Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt. 



   Für die   Bewertungderödemhemmenden   Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung   gewonnene Messwert   
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 einem Gewicht zwischen 130 und 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach   Litchfield   und Wilcoxon (J.

   Pharmacol. exp.   Thera. p. 96 [1949l,   S. 99), die 
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 d) Akute   Toxizität :     Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in   einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht. 
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 ED berechnet. 



   Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. 



   Die Toxizität und Ulcerogenität dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich günstigeren therapeutischen Indices lassen für die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist. 

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  Tabelle I : 
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<tb> Substanz <SEP> Kaolinssdem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> ED35
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzem <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toxischer
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> scheinlichkeit <SEP> LD50/ED35
<tb> Phenylbeutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63m,5 <SEP> 864 <SEP> 793- <SEP> 924 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9,3 <SEP> 10,1 <SEP> 970 <SEP> 740-120 <SEP> 96
<tb> B <SEP> 10,5 <SEP> 9,4 <SEP> 9,95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98,5
<tb> C <SEP> 26,0 <SEP> 26,0 <SEP> 26,0
<tb> 
 Tabelle II :

   
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<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED
<tb> 35
<tb> ED <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> ulcerogener
<tb> mg/kg <SEP> 95% <SEP> iger <SEP> Wahrscheinlichkeit <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/ED35
<tb> Phenyl
<tb> butazon <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 106 <SEP> 1, <SEP> 67
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 28, <SEP> 0 <SEP> 15, <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 50, <SEP> 96 <SEP> 2, <SEP> 77 <SEP> 
<tb> B <SEP> 9,95 <SEP> 27,0 <SEP> 15,88- <SEP> 45, <SEP> 90 <SEP> 2, <SEP> 71 <SEP> 
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81,0 <SEP> 64,80-101,25 <SEP> 3,12
<tb> 
 

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Man erwärmt 15, 0 g   (0, 0582 Mol)   3- (2-Fluor-4-bipehnylyl)-buttersäure mit 30,0 g Thionylchlorid (0, 252 Mol)

   in 150 ml absolutem Benzol 60 min unter Rückfluss. Das nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 200 ml wasserfreiem Dioxangelöst und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakgas gesättigt. Nach beendigter Ammoniakeinleitung setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein undnutscht den abgeschiedenen Niederschlag ab. 



   Man erhält 13, 0 g   (87% der   Theorie) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 2120C (aus Äthanol). 



     Beispiel 2 :   3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
Eine Lösung von 10, 35 g (0, 0375 Mol) 3- (2-Fluor-4-bipehnylyl)-buttersäurechlord, erhalten wie im Beispiel   1,   in 40 ml Aceton wird bei einer Temperatur von   +10 C   unter Rühren zu 75 ml 30%iger wässeriger Ammoniaklösung getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 15 min, trägt anschliessend das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser ein, saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht gut mit Wasser nach. 



  Nun löst man das Rohprodukt in   Essigsäureäthylester/Diäthyläther     (1 :   1), trocknet und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7, 5 g   (78%   der Theorie) an 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C. 



   Beispiel3 :3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
In eine Schmelze von 4, 4 g (0, 017 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenyl)-buttersäure leitet man einen Strom von Ammoniak. Man erhitzt 3 h auf 120 bis 130 C, dann 4 h auf 180 bis 1900C und lässt erkalten. 



     Ausbeute : 3, 4   g   (78%   der Theorie). Schmelzpunkt : 120 bis 1210C (Äthanol). 



     Beispiel 4 :   3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
12, 9 g (0, 05 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure werden in 75 ml absolutem Tetrahydrofuran 
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    05bis -300C gekühlte   Lösung tropft man 5, 4 g (0, 05 Mol) Chlorameisensäureäthylester ein. Man rührt 15 min bei dieser Temperatur weiter, leitet trockenes Ammoniumgas bis zur deutlich ammoniakalischen Reaktion ein, rührt noch 4 h bei Zimmertemperatur und lässt 12 h stehen. Den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand nimmt man in Äther auf und schüttelt die   Ätherlösung nacheinander   mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus. Aus der Ätherlösung destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den verbleibenden festen Rückstand aus Äthanol um.

   Man erhält das gewünschte 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C in einer Ausbeute von 6, 8 g   (53%   der Theorie). 
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 zur Trockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigesterlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 4, 72 g   (80%   der Theorie) an 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis    1210C.   



   Beispiel6 :3-(2-Fluor-4-bipehnylyl)-buttersäureäthylester
25,83 g (0, 1 Mol) 3-   (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure   und 100   ml wasserfreies Äthanol werden   mit 1, 96 g   (0, 02 Mol)   konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Danach wird die Hauptmenge des überschüssigen Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und   der Destillationsrückstand   in die fünffache Menge Eiswasser gegeben. Man trennt die organische Schicht ab und äthert noch dreimal aus. Die vereinigten organischen Schichten werden mit konzentrierter, wässeriger Sodalösung entsäuert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert. 
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   :Beispiel 7 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25,83 g (0, 1 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 8, 06 g (0, 175 Mol) Äthanol, 0,5 g p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Chloroform werden am Wasserabscheider unter   Rückfluss   erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. 



   Nach Beendigung der Reaktion lässt man erkalten, wäscht die Katalysatorsäure mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und nochmals mit Wasser aus, destilliert das Schleppmittel ab, wobei   zugleich die Reste des Waschwassers übergehen, und destilliert den Rückstand im Feinvakuum, Kp. o i jcnmHa. 



  149 bis 168 C.   



   Schmelzpunkt : 44 bis   45 C   (aus   Petroläther).   Ausbeute : 21, 5 g   (75%   der Theorie). 



   Beispiel 8 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25,83 g (0, 1 Mol) 3-   (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureuod   13,82 g (0,2 Mol) Äthanol, 100 ml Äthy- 

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 lenchlorid und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 10   h unter Rückfluss   und Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man die untere organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, gesättig- 
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1 mmHgAusbeute : 23, 0 g   (80%   der Theorie) Beispiel 9 : 3-   (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester   
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 buttersäurechlorid (hergestellt wie in Beispiel   1)   vorsichtig unter Eiskühlung versetzt. 



   Anschliessend wird 10 min auf dem Wasserbad erwärmt. Man giesst in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an. Der ölig abgeschiedene Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- 
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 tem Druck weitgehend ab und erwärmt nach Zugabe von weiteren 100 ml wasserfreiem Dimethylformamid 1 h auf 300C. Der Ansatz wird in 500 ml   1 Eiswasser eingerührt,   mit verdünnter Salzsäure angesäuert, das ausgefallene kristalline Produkt in Essigsäureäthylester aufgenommen. Die vereinigten Essigesterextrakte werden nacheinander mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. 



   Der verbleibende Rückstand, roher 2- [1-(2-Fluor-4-biphenyl)-1-äthyl]-1,3-dithian-2-carbonsäuremethylester, wird ohne weitere Reinigung mit 8, 9 g (0, 16 Mol) Kaliumhydroxyd und 200 ml Äthanol 15 h unter Rückfluss gekocht. Man destilliert etwa 2/3 des Äthanols ab, rührt die verbleibende Mischung in 1 1 Wasser ein und extrahiert die anfallende Lösung mehrfach mit Äther. Die Ätherextrakte werden verworfen. Die wässerig-alkalische Phasewird durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 3 gebracht und anschliessend mit Essigsäureäthylester erschöpfend extrahiert. Die vereinigten   Essigesterlösungen   werden mit Wasser mehrfach gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende gelbliche Öl kristallisiert nach dem Anreiben mit Petroläther.

   Die so erhaltene, rohe 2- [1-   (2-Fluor-4-biphenylyl)]-1, 3-dithian-2-     - carbonsäure   wird in 200 ml Äthanol gelöst und nach Zugabe von 144 g (etwa 2, 46 Mol) Raney-Nickel 16 h unter Rückfluss gekocht. Das Raney-Nickel wird abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand, ein gewöhnliches Öl, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und anschliessend   mehrfachausgeäthert.   



  Die Ätherauszüge werden verworfen. Die wässerig-alkalische Phase wird mit verdünnter   Salzsäure ange-   säuert, das ausgefallene Produkt in Äther aufgenommen. Diese Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den verbleibenden Rückstand reinigt man über Cyclohexyl-   ammoniumsalz (Schmelzpunkt : 173 bis 174 C nach dem Umkristallisieren aus Aceton). Die freie Säure schmilzt bei 96 bis 97 C (aus Petroläther/Cyclohexan im Volumverhältnis 1 : 1).   



   Ausbeute : 10,7 g (37% der Theorie). 



     Beispiel 11 :   3- (2-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
Hergestellt analog vorstehendem Beispiel aus   1-Brom-1-     (2-chlor-4-biphenylyl) -äthan   und 1, 3-Dithian-   - 2-carbonsäuremethylester.    



   Ausbeute : 32% der Theorie.   Schmelzpunkt : 117'bis 1180C   (Cyclohexan). 



   Dieselbe Verbindung wurde aus 2- [1- (3-Chlor-4-biphenylyl)]-1,   3-dithian- 2-carbonsäure in Äthanol   durch 20stündiges Kochen bei Rückflusstemperatur in Gegenwart von Nickelborid in einer Ausbeute von 22% der Theorie, in Äthanol durch 18stündiges Kochen mit Silbernitrat in Äthanol in einer Ausbeute von 8% der Theorie erhalten. Nach der Umsetzung wurde vom Rückstand abfiltriert, das Filtrat wurde, wie in Beispiel 10 beschrieben, aufgearbeitet. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, ge- 
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 zeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel EMI7.1 in der R ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die Hydroxy- gruppe bedeutet, EMI7.2 EMI7.3 anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass 2- [1-in der R wie oben definiert ist und R6 6 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, vorzugsweise einen Me- thyl-, Äthyl- oder Propylrest darstellt, durch die Einwirkung von Silbersalzen oder von fein verteiltem Nickel oder von Nickelborid in niederen Alkoholen als Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, entschwefelt werden,

   und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I) (B = Alkoxygruppe) zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) (B = Hydroxygruppe) verseift und, gewünschtenfalls, erhaltene Carbonsäuren der allgemeinen Formel (I) (B = Hydroxygruppe) in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischen oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I) (B = Alkoxygruppe) oder ein Säurehalogenid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (I), mit Ammoniak umgesetzt wird.