AT335436B - Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie ihrer physiologisch verträglicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (I) bedeuten : R1 ein Chlor- oder Fluoratom und
B die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder die Aminogruppe.
Die Buttersäuren, Ester oder Amide der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
EMI1.2
Alkoxy-oderkönnen in vorteilhafter Weise und in guter Ausbeute dadurch erhalten werden, dass man ein 1- (4-Biphenylyl) - l-halogen-äthan der allgemeinen Formel
EMI1.3
in der R1 wie oben definiert ist und Hal ein Halogenatom bedeutet, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, darstellt, mit einem Triphenylphosphin-alkoxy-oder-aralkoxy-carbonyl-methylen der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der R7 einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, zunächst zu einem 1-[(4-Biphenylyl)-1-äthyl]-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.5
in der R1 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
umsetzt und diese anschliessend in eine Säure
<Desc/Clms Page number 2>
oder Ester der allgemeinen Formel (I) überführt.
In den Formeln (III) und (IV) umfassen Alkylgruppen vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-und Pentylgruppe, Aralkylgruppen die Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 4-Biphenylylmethyl-, 2- (4-Biphenylyl)-äthylgruppe.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ni) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) erfolgt durch Erhitzen in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z. B. in Essigester, Tetrahydrofuran oder Toluol, zweckmässigerweise auf Temperaturen zwischen 60 und 120 C. Man setzt dabei vorteilhaft die doppelte Molmenge der Verbindung der Formel (III), berechnet auf die Molmenge der Verbindung der Formel (II), ein.
Im Verlauf der Reaktion fällt der Carboxymethyl-triphenyl-phosphoniumhalogenidester der allgemeinen Formel
EMI2.1
aus, welcher anschliessend abgesaugt wird. Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) verbleibt im Filtrat. Das Filtrat wird eingeengt, mit einer starken Base, vorzugsweise einer Alkalilauge, erhitzt und daraufhin angesäuert. Hiebei entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet. Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) jedoch mit Wasser an Stelle einer Base erhitzt, so isoliert man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der B die Bedeutung eines Alkoxy- oder Aralk- oxyrestes besitzt, je nachdem, welche dieser Bedeutungen der Rest R7 in der Verbindung der allgemeinen Formel (III) innehatte.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), soweit sie nicht aus optisch aktiven Zwischenprodukten hergestellt wurden, fallen als Racemate an, die sich leicht mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten auftrennen lassen. Besonders bewährt hat sich hiebei die Racematspaltung mit Chinin.
Erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B die Alkoxygruppe bedeutet, so lassen sich diese gewünschtenfalls anschliessend durch Verseifung, z. B. mit einer Alkalilauge, in die Säuren (B = Hydroxyrest) bzw. in deren Salze der allgemeinen Formel (I) überführen. Aus den gegebenenfalls so erhaltenen Salzen können die freien Säuren durch Ansäuern mit einer Mineralsäure in Freiheit gesetzt werden. Die Verseifung lässt sich auch sauer katalysieren.
Erhältmannachdemoben angegebenen Verfahren eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), so lässt sich diese gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
Die Säuren der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, können gewünschtenfalls in Salze, z. B. in solche mit anorganischen oder organischen Basen, übergeführt werden. Als organische Basen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzungwird zweckmässigin einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel (I) jedoch auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der B ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid, mit Ammoniak zur Reaktion bringt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können leicht durch Reduktion von Ketonen der
<Desc/Clms Page number 3>
allgemeinen Formel
EMI3.1
mit komplexen Metallhydriden, insbesondere mit Natriumborhydrid, und anschliessende Umsetzung der so entstandenen Hydroxyverbindungeninansichbekannter Weise durch Behandeln z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, einem Phosphorhalogenid oder Thionylhalogenid erhalten werden.
DieKetonederallgemeinenFormel (VI)werdenbeispielsweiseaus3'-Halogen-4'-amino-acetophenonen durch Diazotierung und anschliessende Umsetzung mit Benzol in Gegenwart von Natronlauge oder Natriumacetat bereitet. So wurde beispielsweise 4-Acetyl-2-chlor-biphenyl vom Schmelzpunkt 42 bis 440C und Siedepunkt o m g 134 bis 1420C hergestellt. Man kann diese Ausgangsverbindungen jedoch auch durch Umsetzung von Methylmagnesiumhalogeniden mit geeigneten 4-Cyan-2-halogen-biphenylen und nachfolgende Hydrolyse der entstehenden Ketiminmagnesiumhalogenide synthetisieren. In dieser Weise wurde z. B. 4-Acetyl- 2-fluor-biphenyl vom Schmelzpunkt 97 bis 98 C erhalten.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Methoden herstellen, vgl. Isler et al., Helv. chim. ActaBd. 40 [1957], S. 1243.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Verträg-
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tät nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
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[1954],Männliche FW49-Rattenin einem Gewichtvon 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemm-
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Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l% igen Losung von Carrageenin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
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Gewicht zwischen 130 und 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wurde auf Ulcera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp.
Therap. Bd. 96 [1949], S. 99) die ED 50 berechnet. d) Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW-49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD und WILCOXON aus dem Prozent-
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satz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. e) Die therapeutischen Indices als Mass für die therapeutische Breite wurden durch Bildung des Quotienten aus ED50 für die Ulcerogenität bzw. der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinodem-und CarrageeninSdem-Test) an der Ratte ermittelten ED 35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistisehen Wirkung.
Die Toxizität und Meerogenität dieser Substanzen ist nicht in dem Masse verstärkt, wie es nach der Steigerung der antiphlogistischen Wirkung zu erwarten gewesen wäre. Die hieraus resultierenden wesentlich günstigeren therapeutischen Indices lassenfür die genannten Verbindungen eine deutlich günstigere therapeutische Breite erwarten, als sie für das Phenylbutazon bekannt ist.
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<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED <SEP> 35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toximg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> scher <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> scheinlichkeit <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63,5 <SEP> 864 <SEP> 793 <SEP> - <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 970 <SEP> 740 <SEP> - <SEP> 1270 <SEP> 96
<tb> B <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98, <SEP> 5 <SEP>
<tb> C <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
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<tb>
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35
<tb> ED50 <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> ulcerogener
<tb> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahrscheinlichkeit <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/EDgj,
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63,5 <SEP> 106 <SEP> 1,67
<tb> A <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 28,0 <SEP> 15, <SEP> 38 <SEP> - <SEP> 50, <SEP> 96 <SEP> 2,77
<tb> B <SEP> 9,95 <SEP> 27,0 <SEP> 15, <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 45, <SEP> 90 <SEP> 2,71
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81,0 <SEP> 64, <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 101, <SEP> 25 <SEP> 3,12
<tb>
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<Desc/Clms Page number 7>
an 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)
-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C.
Beispiel 5 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
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g (0, 017bis -30 C gekühlte Lösung tropft man 5, 4 g (0,05 Mol) Chlorameisensäureäthylester ein. Man rührt 15 min bei dieser Temperatur weiter, leitet trockenes Ammoniakgas bis zur deutlich ammonikalischen Reaktion ein, rührt noch 4h bei Zimmertemperatur und lässt 12 h stehen. Den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand nimmt man in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus. Aus der Ätherlösung destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den verbleibenden festen Rückstand aus Äthanol um.
Man erhält das gewünschte 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C in einer Ausbeute von 6, 8 g (53% der Theorie).
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7 :25, 83 g (0,1 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 100 ml wasserfreies Äthanol werden mit 1, 96 g (0, 02 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 hunter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Danach wird die Hauptmenge des überschüssigen Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand in die fünffache Menge Eiswasser gegeben. Man trennt die organische Schicht ab und äthert noch dreimal aus.
Die vereinigten organischen Schichten werden mit konzentrierter, wässeriger Sodalösung entsäuert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
KPO, l mm Hg 154 bis 1700C.
Schmelzpunkt : 44 bis 450C (aus Petroläther). Ausbeute : 22, 7 g (79% der Theorie).
Beispiel9 :3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25, 83 g (0,1 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 8,06 g (0, 175 Mol) Äthanol, 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure und 100 ml Chloroform werden am Wasserabscheider unter Rückfluss erhitzt, bis sich kein Wasser mehr abscheidet.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man erkalten, wäscht die Katalysatorsäure mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit Wasser aus, destilliert das Schleppmittel ab, wobei zu-
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10 min auf dem Wasserbad erwärmt. Man giesst in Eiswasser und säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an. Der ölig abgeschiedene Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhy- drogencarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Feinvakuum, Kp. 0,1 mm Hg 145 bis 170 C, und kristallisiert man abschliessend aus Petroläther um. 1, 45 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 44 bis 45 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl) -buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel EMI8.1 in der Ri ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxy- oder Aralkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die Hydroxygruppe bedeutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, da- durch gekennzeichnet, dass ein 1-(4-Biphenylyl)-1-halogen-äthan der allgemeinen Formel EMI8.2 in der R1 wie oben definiert ist, und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Triphenylphosphinalkoxy-oder-aralkoxy-carbonylmethylen der allgemeinen Formel EMI8.3 in der R7 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, zunächst zu einem 1-[(4-Biphenylyl)-1-äthyl]-(triphenylphosphoranyliden)-essigsäureester der allgemeinen Formel EMI8.4 in derR1 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Erhitzen in einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel bei 60 bis 120 C umgesetzt und anschliessend das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (IV) entweder mit einer starken Base auf Rückflusstemperatur erwärmt wird, wobei nach Ansäuern eine But- <Desc/Clms Page number 9> tersäure der allgemeinen Formel (I) isoliert wird (B = Hydroxygruppe) oder mit Wasser auf 100 C erhitzt wird, wobei ein Ester der allgemeinen Formel (I) entsteht (B=Alkoxy-oder Aralkoxygruppe) und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls,erhaltene Ester der allgemeinen Formel (I) (B = Alkoxygruppe) zu Buttersäuren der allgemeinen Formel (I) (B = Hydroxygruppe), verseift und, gewünschtenfalls, erhaltene Buttersäuren der allgemeinen Formel (B = Hydroxygruppe) in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I), in der B eine Alkoxygruppe darstellt oder ein Säurehalogenid einer Buttersäure der allgemeinen Formel (I) mit Ammoniak zu einem Amid der Formel (I) umgesetzt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT448875A AT335436B (de) | 1973-08-16 | 1975-06-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3-(4-biphenylyl)-buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732341507 DE2341507A1 (de) | 1973-08-16 | 1973-08-16 | Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung |
| AT577674A AT331235B (de) | 1973-08-16 | 1974-07-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
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Publications (2)
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| ATA448875A ATA448875A (de) | 1976-07-15 |
| AT335436B true AT335436B (de) | 1977-03-10 |
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-
1975
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