AT333735B - Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Carbonsäureester von 3- (4-Biphenylyl) -1- -butanolen und 3- (4-Biphenylyl)-2-buten-l-olen der allgemeinen Formel
EMI1.1
und deren physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, falls eine Gruppe
EMI1.2
3 Kohlenstoffatomen substituierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, einen Phenylrest, der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Alkylresten, Halogenatomen, Trifluormethylgruppen oder Alkoxyreste substituiert ist, wobei die Alkyl-und Alkoxyreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, einen Phenyl- oder Biphenylalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylentil,
deren aromatische Ringe gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom substituiert sind, den tert. Butylrest, den 3- oder 4- pyridylrest, der gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, den o-Acetoxyphenylrest, A eine bivalente Gruppe der Formeln
EMI1.3
und R2 ein Wasserstoff-oder Halogenatom, vorzugsweise ein Fluor- oder Chloratom, bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu. Sie besitzen wertvolle Eigenschaften, insbesondere wirken sie antiphlogistisch.
Die Ester der allgemeinen Formel (1) lassen sich durch Umesterung aus einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der der Rest R wie eingangs definiert ist und 3einen niederen Alkylrest, vorzugsweise den Methyloder Äthylrest, bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel
EMI1.5
in der R2 und A wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel erhalten. Die Umesterung erfolgt vorteil-
EMI1.6
Aluminiumalkoholats,RASH.
Die Umesterung erfolgt beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Als Lösungsmittel eignen sich besonders Toluol. Xylol oder Äthylenchlorid. Das Lösungsmittel wird zusammen mit dem entstehenden Alkohol der allgemeinen FormelR OH abdestilliert.
Werden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten, in der der Rest A die Gruppierungen
EMI1.7
<Desc/Clms Page number 2>
bedeutet, so können diese gewünschtenfalls anschliessend durch Reduktion in solche Ester der allgemeinen Formel (1) übergeführt werden, in der der Rest A die Gruppierung
EMI2.1
darstellt. Diese Reduktion erfolgt beispielsweise mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators wie z. B. Platinoxyd bei Zimmertemperatur und einem Druck von 0, 1 bis 10 atü in einem inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich besonders Carbinole wie Äthanol, Propanol, Butanol und Isopropanol.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Carbinole der allgemeinen Formel (11) lassen sich durch Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.2
in der Rund A wie oben angegeben definiert sind und B die Hydroxy-, eine Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxyoder Acyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet, herstellen. Die Reduktion erfolgt mittels komplexer Hydride, vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid oder Alkoxyalu. minlumhydriden, wie z. B. Natrium-bis- (2-methoxyäthoxy)-dihydroaluminat. Es kann aber auch Natriumborhydrid zusammen mit wasserfreiem Aluminiumchlorid oder mit Bortrifluorid verwendet werden. Besitzt B die Bedeutung eines Halogenatoms, so kann auch Natriumborhydrid allein eingesetzt werden.
Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Äther, Dimethoxyäthan, Diäthylenglykoläther oder Benzol, bei Temperaturen zwischen OOC und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 0 und 300C. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich ihrerseits dadurch herstellen, dass man ein an sich bekanntes Keton der allgemeinen Formel
EMI2.3
mit der Zinkverbindung eines entsprechenden Halogenessigsäureesters umsetzt. Man arbeitet dabei z. B. in einer ätherischen Lösung bei Temperaturen von vorzugsweise 20 bis 30 C. Es entstehen hiebei zunächst
EMI2.4
EMI2.5
bedeutet.
Diese Verbindungen lassen sich anschliessend durch Wasserabspaltung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (TV) überführen, in der A die
EMI2.6
EMI2.7
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
EMI3.3
EMI3.4
darstellt und B kein Halogenatom ist, zugänglich. Die Reduktion kann z. B. katalytisch erfolgen, wobei als Katalysator ein Edelmetalloxyd, wie Platinoxyd, verwendet wird. Man führt die Reaktion zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel durch, z. B. in Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C und einem Druck zwischen 1 und 100 atü.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Toxizität
EMI3.5
und
Isonicotinsäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-yl]-ester = D
Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote sowie ihre akute Toxizität nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von Hillebrecht (Arzneimittel-Forsch. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10% eigen Suspension von Kaolin in 0, 85goriger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von Doepfner und Cerletti (Int.
Arch.
Allergy Immunol. 12 [1958], S. 89) angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (EDgg). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödems diente entsprechend den Angaben von Winter et al. (Proc. See. exp. Biol.
Med. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 1%gen Lösung von Carrageenin in 0, 85% iger JsaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Messwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. c) Akute Toxizität
Die LDgn wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechung der LD50 erfolgte soweit möglich nach Litchfield a. Wilcoxon aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben. d) Der therapeutische Index als Mass für die therapeutische Breite wurde durch Bildung des Quotienten aus der oralen LD50 an der Ratte und der bei der Prüfung auf eine antiexsudative Wirkung (Mittelwert aus dem Kaolinödem- und Carrageeninödem-Test) an der Ratte ermittelten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogisti- schen Wirkung.
Da die Toxizität nichtparallel zur antiphlogistischenwirkung eine Steigerung erfährt, übertreffen die beanspruchten Verbindungen das Phenylbutazon in ihrem therapeutischen Index um den Faktor 2 oder mehr.
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittelwert <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> ED35 <SEP> mg/kg
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> LD <SEP> 50 <SEP> mg/kg <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen
<tb> mg/kg <SEP> toxischer <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> (793 <SEP> - <SEP> 942) <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11, <SEP> 5 <SEP> 13, <SEP> 0 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 910 <SEP> (664 <SEP> - <SEP> 1247) <SEP> 74,0
<tb> B <SEP> 22, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 6 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 720 <SEP> (550 <SEP> - <SEP> 943) <SEP> 44,7
<tb> C <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP> > 4000 <SEP> (1/10 <SEP> +) <SEP> > 286
<tb> D <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 10,
<SEP> 4 <SEP> 825 <SEP> (665-1023) <SEP> 79, <SEP> 3 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
und destilliert langsam den freiwerdenden Äthanol mittels einer Fraktionierkolonne ab. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der sich gebildete Pelargonsäure- [3- (2'-Suor-4- - biphenylyl)-l-butyl]-ester im Feinvakuum abdestilliert ; Kp. 0 1 184 bis 187 C, Ausbeute 5 g (51% der Theorie).
EMI5.2
Gegenwart von Natriummethylat. Ausbeute : 40% der Theorie, Kp. 0, 05 190 bis 19400.
Beispiel 3 : Benzoesäure- [3- (2' -fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- (2'- Fluor-4-biphenylyl) -1-butanol, Benzoesäureäthylester in Gegenwart von Kaliumäthylat. Ausbeute : 30% der Theorie, Kp. 0 05 183 bis 186 C.
Beisiel4 :O-Acetylsalicylsäure-[3-(2'-chlor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3-(2'-Chlor-4-biphenylyl)-1-butanol, o-Acetylsalicylsäuremethylester in Gegenwart von Natriummethylat. Ausbeute : 45% der Theorie, Kp. 0 05 210 bis 211 C.
Beispiel5 :Benzoesäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
1, 7 g (0,005 Mol) Benzoesäure-[3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-2-buten-1-yl]-ester werden in 25 ml Methanol unter Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd bei Raumtemperatur und 5 atü Druck in einer Parr-Apparatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Anschliessend saugt man den Katalysator ab und destilliert das Lösungsmittel ab. Der verbleibende Rückstand wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält
EMI5.3
[3- (2'-fluor-4-biphenylyl)-l-butyl]-esterBeispiel 6 : Propionsäure- [3-(2'-fluor-4-biphenylyl)-1-butyl]-ester
Unter Verwendung einer Vigreux-Kolonne mit Kolonnenkopf wird ein Gemisch aus 6, 11 g (0, 025 Mol) 3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-1-butanol, 15,32 g (0, 15 Mol) Propionsäureäthylester, 50 mlwasserfreiem Toluol und 5 Tropfen konz. Schwefelsäure 6 h unter Rückfluss gekocht, wonach man zunächst das entstandene Äthanol, dann den überschüssigen Propionsäureäthylester und das Lösungsmittel fraktioniert abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abermals Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Den verbleibenden Rückstand destilliert man im Feinvakuum und erhält 5, 75 g (77% der Theorie) des gewünschten Esters als farbloses Öl vom Siedepunkt 135 bis 137 C.
0, 05 mmHg
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (t) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Carbonsäureestern von 3- (4-Biphenylyl)-1-butanolen und 3- (4- - Biphenylyl)-2-buten-l-olen der allgemeinen Formel EMI5.4 EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 und R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, falls R eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatombedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein Carbonsäureester der allgemeinen Formel EMI6.2 in der R wie eingangs definiert ist und reinen niederen Alkylrest bedeutet, mit einem Carbinol der allgemeinen Formel EMI6.3 in der R2 und A wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel umgeestert wird,wobei das Lösungsmittel zusammen mit dem entstehenden Alkohol der allgemeinen Formel R OH abdestilliert wird, und, falls Carbonsäureester der allgemeinen Formel (1) erhalten werden, in denen der Rest A die Gruppierungen EMI6.4 EMI6.5 aufweist, diese gewünschtenfalls anschliessend durch Reduktion mittels katalytisch aktiviertem Wasserstoff bei einem Druck von 0, 1 bis 10 atm unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators in einem inerten Lösungsmittel in solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) übergeführt werden, in der der Rest A die Gruppierung EMI6.6 darstellt und/oder Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R eine Gruppe mit einem basischen Stickstoffatom bedeutet,in deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umesterung in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Alkali-, Erdalkali- oder Aluminiumalkoholats durchgeführt wird.3. Verfahren nach Anspruch 2, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Alkoholats eines Carbinols der allgemeinen Formel ROH,inderR einen niederen Alkylrest bedeutet.4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 und 3, gekennzeichnet durch die Verwendung von Toluol, Xylol oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT309975A AT333735B (de) | 1973-06-16 | 1975-04-23 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2330838A DE2330838A1 (de) | 1973-06-16 | 1973-06-16 | Neue carbonsaeureester von 3-(4biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)2-buten-1-olen |
| AT485374A AT329037B (de) | 1973-06-16 | 1974-06-12 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3- (4-biphenylyl) -1-butanolen und 3- (4-biphenylyl) -2-buten-1-olen |
| AT309975A AT333735B (de) | 1973-06-16 | 1975-04-23 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen |
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| ATA309975A ATA309975A (de) | 1976-04-15 |
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Family Applications (1)
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| AT309975A AT333735B (de) | 1973-06-16 | 1975-04-23 | Verfahren zur herstellung von neuen carbonsaureestern von 3-(4-biphenylyl)-1-butanolen und 3-(4-biphenylyl)-2-buten-1-olen |
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-
1975
- 1975-04-23 AT AT309975A patent/AT333735B/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Publication date |
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| ATA309975A (de) | 1976-04-15 |
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