AT334888B - Verfahren zur herstellung neuer 3- (4- biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salze - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer 3- (4- biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel
EMI1.1
sowie ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, falls B die Hydroxygruppe bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen pharmakologisch wertvolle Eigenschaften, sie wirken insbesondere antiphlogistisch.
In der obigen Formel (1) bedeuten : R1 ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der B die Hydroxygruppe bedeutet, werden Carbinole der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der
R1 die oben angegebenen Bedeutungen aufweist, oxydiert.
Die Oxydation erfolgt mit starken Oxydationsmitteln wie z. B. Alkalipermanganat, Chrom-VI-oxyd, Al- kalichromaten oder-bichromaten.
Die Oxydation mit Kaliumpermanganat wird bevorzugt in neutraler oder alkalischer Lösung, mit ChromVI-oxyd in wässeriger oder mineralsaurer, bevorzugt schwefelsaurer, Lösung bei Temperaturen zwischen - 10 und +800C durchgeführt.
Eine Säure der allgemeinen Formel (I) (hierin bedeutet B die Hydroxygruppe), lässt sich gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in ihre Ester überführen.
EMI1.3
sen haben sich insbesondere Diäthanolamin, Morpholin, Cyclohexylamin und Piperazin bewährt.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel (1) erhalten, in der B die Aminogruppe bedeutet, so setzt man einen Ester der allgemeinen Formel (1), in der B eine Alkoxygruppe darstellt, mit Ammoniak um. Die Umsetzung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt in einem Alkohol oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck vorgenommen. Man kann die Säureamide der allgemeinen Formel (I) jedoch auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
in der B'ein Halogenatom darstellt, also ein Säurehalogenid, mit Ammoniak zur Reaktion bringt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) erhält man ausgehend von einem 2-(4-Biphenylyl)- 1-propyl-halogenid der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
in der Hal ein Halogenatom, bevorzugt ein Jod- oder Bromatom ist, durch Überführung in eine Grignardverbindung und anschliessende Umsetzung mit Paraformaldehyd. Die Umsetzung erfolgt in einem Äther wie Diäthyl- äther oder Dioxan bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der Formel (111) sind beispielsweise wie folgt herstellbar : Durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Biphenyls mit Oxalsäuremonoäthylesterchlorid und wasserfreiem Aluminiumchlorid erhält man den entsprechenden 2-(4-Biphenylyl)-glyoxylsäureester, der mit einem Mol Methylmagnesiumbromid eine 2- (4-Biphenylyl)-2-hydroxy-propionsäure ergibt. Nach an sich bekannten Reduktionsmethoden, z. B. mittels
EMI2.2
propanol der allgemeinen Formel
EMI2.3
welches durch Erwärmen mit einem Phosphortrihalogenid, z. B. mit Phosphortribromid in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (M) überfdhrbar ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) lassen sich auch aus substituierten Hydratropaaldehyden der allgemeinen Formel
EMI2.4
durch Reduktion mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, herstellen. Die substituierten Hydratropaaldehyde der allgemeinen Formel (V) ihrerseits gewinnt man z. B. aus 4-Biphenyl-Q !, ss-epoxy-ss-methyl-hydrozimtsäureestern der allgemeinen Formel
EMI2.5
durch Erhitzen in alkoholischer Lösung auf Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels in Gegenwart einer Alkalilauge.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) lassen sich ihrerseits aus literatur- bekannten 4'-Phenyl-acetophenonen durchEinwirkung eines Chloressigsäureesters in Gegenwart von Natriumamid in benzolischer Lösung bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C gewinnen, bevorzugt bei 10 bis 200C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie besitzen insbesondere eine gute antiphlogistische Wirkung.
Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit und ihrer Verträglichkeit z. B. die folgenden Substanzen untersucht :
EMI2.6
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
tät nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Kaolinödem der Rattenhinterpfote :
Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch.
Bd. 4 [1954], S. 607) durch die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. Bd. 12 [1958], S. 89 angegebenen Technik vorgenommen.
Männliche FW 49-Ratten in einem Gewicht von 120 bis 150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min vor Auslösung des Ödemes per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungwerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen.
Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung iì. ihrte (ED35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote :
Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol.
Med. Bd. 111 [1962], S. 544) die subplantare Injektion von 0, 05 ml einer 1%gen Lösung von Carrageenin in 0, 85%iger NaCl-Lösung. Die Priifsubstanzen wurden 60 min vor der Ödemprovokation verabfolgt.
Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach ÖdemauslösunggewonneneMess-
EMI3.2
Gewicht zwischen 130 und 150 g. Die Tiere erhielten die auf eine ulcerogene Wirkung zu prüfenden Substanzen an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einmal täglich als Verreibung in Tylose per Schlundsonde verabfolgt. 4 h nach der letzten Applikation wurden die Tiere getötet. Die Magen- und Duodenalschleimhaut wur- de auf Uleera hin untersucht. Aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen mindestens ein Ulcus aufwiesen, wurden nach LITCHFIELD und WILCOXON (J. Pharmacol. exp. Therap.
Bd. 96 [1949], S. 99) die ED50 berechnet. d) Akute Toxizität :
Die LD50 wurde nach oraler Gabe an männlichen und weiblichen (zu gleichen Teilen) FW 49 Ratten in einem mittleren Gewicht von 135 g bestimmt. Die Substanzen wurden als Verreibung in Tylose verabreicht.
Die Berechnung der LD50 erfolgte soweit möglich nach LITCHFIELD und WILCOXON aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach den verschiedenen Dosen innerhalb von 14 Tagen verstarben.
EMI3.3
ten ED35 berechnet.
Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnissen sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.
Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung.
EMI3.4
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
<tb>
<tb>
Substanz <SEP> Kaolinödem <SEP> Carrageenin- <SEP> Mittel- <SEP> akute <SEP> Toxizität <SEP> Ratte <SEP> Therapeut. <SEP> Index
<tb> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ödem <SEP> wert
<tb> mg/kg <SEP> ED35 <SEP> per <SEP> os <SEP> ED35 <SEP> mg/kg <SEP> Vertr. <SEP> Grenzen <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> toximg/kg <SEP> mg/kg <SEP> 95%iger <SEP> Wahr- <SEP> scher <SEP> und <SEP> antiexsudativer
<tb> scheinlichkeit <SEP> Wirkung
<tb> LD50/ED35
<tb> Phenylbutazon <SEP> 58 <SEP> 69 <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 864 <SEP> 793- <SEP> 942 <SEP> 13,6
<tb> A <SEP> 11 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 10, <SEP> 1 <SEP> 970 <SEP> 740 <SEP> - <SEP> 1270 <SEP> 96 <SEP>
<tb> B <SEP> 10, <SEP> 5 <SEP> 9, <SEP> 4 <SEP> 9, <SEP> 95 <SEP> 980 <SEP> 649-1480 <SEP> 98,5
<tb> C <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 26,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
<tb>
<tb> Substanz <SEP> Mittelwert <SEP> Ulcerogene <SEP> Wirkung <SEP> Therapeutischer <SEP> Index
<tb> ED35
<tb> ED50 <SEP> (U) <SEP> Vertrauensbereich <SEP> bei <SEP> Verhältnis <SEP> zwischen <SEP> uleerogener
<tb> mg/kg <SEP> 95% <SEP> Wahrscheinlichkeit <SEP> und <SEP> antiexsudativer <SEP> Wirkung
<tb> mg/kg <SEP> ED50 <SEP> (U)/ED
<tb> Phenylbutazon <SEP> 63, <SEP> 5 <SEP> 106 <SEP> 1, <SEP> 67
<tb> A <SEP> 10,1 <SEP> 28,0 <SEP> 15,38 <SEP> - <SEP> 50,96 <SEP> 2,77
<tb> B <SEP> 9, <SEP> 95 <SEP> 27,0 <SEP> 15, <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 45,90 <SEP> 2, <SEP> 71
<tb> C <SEP> 26 <SEP> 81,0 <SEP> 64,80-101,25 <SEP> 3,12
<tb>
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
Kaliumpermanganat in 600 mlWasser, Anschliessend rührt man 2 h bei Raumtemperatur und 4 h bei 600C.
Nach dem Erkalten filtriert man den Niederschlag ab und wäscht mit heissemWasser nach. Man äthert den permanganatfreien wässerigen Anteil aus, stellt die wässerige Lösung sauer und erhält durch Extraktion mit Äther und Äthylenchlorid die rohe Carbonsäure, die durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan/Petroläther (Volumverhältnis l : l) schmilzt die reine 3- (2-Fluor-4-bi : - phenylyl)-buttersäure bei 96 bis 97 C.
Ausbeute : 0, 66 g (9% der Theorie).
Beispiel2 :3-(2-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 3- (2- Chlor-4-biphenylyl) -1-butanol durch Oxydation mit wässerig- alkalischer Kaliumpermanganat-Lösung.
Ausbeute : 7% der Theorie.
Schmelzpunkt : 117 bis 118 C (Cyclohexan).
EMI6.2
(2-Chlor-4-biphenylyl)-buttersäure wurde auch aus dem 3- (2-Chlor-4-biphenylyl)-1-butanoldurchchromat während 5 h von Raumtemperatur auf 800C hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde anschliessend bei Raumtemperatur eingeengt und ausgeäthert. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie im Beispiel 1 angegeben.
Ausbeute : 8 bis 10% der Theorie ; Fp. 117 bis 1180C (Cyclohexan).
EMI6.3
mittels und des überschüssigen Thionylchlorids verbleibende rohe Säurechlorid wird in 200 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und unter Rühren und Kühlen mit Ammoniakgas gesättigt. Nach beendigter Ammoniakeinleitung setzt man das Rühren noch 30 min fort, trägt dann den Reaktionsansatz in 1500 ml Wasser ein und nutscht den abgeschiedenen Niederschlag ab.
Man erhält 13, 0 g (87% der Theorie) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 2120C (aus Äthanol).
EMI6.4
4 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamidspiel 3, in 40 ml Aceton wird bei einer Temperatur von +10 C unter Rühren zu 75 ml 30%iger wässeriger Ammoniaklösung getropft. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 15 min, trägt anschliessend das Reaktionsgemisch in 300 mlWasser ein, saugt den gebildeten Niederschlag ab undwäscht gut mit Wasser nach. Nun
EMI6.5
mittel ab. Derverbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 7, 5 g (78% der Theorie) an 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C.
Beispiel 5 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid
In eine Schmelze von 4, 4g (0, 017 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure leitet man einen Strom von Ammoniak. Man erhitzt 3 h auf 120 bis 130 C, dann 4 h auf 180 bis 1900C und lässt erkalten.
Ausbeute : 3, 4 g (78% der Theorie).
Schmelzpunkt : 120 bis 1210C. (Äthanol)
EMI6.6
6 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamidrührt noch 4 h bei Zimmertemperatur und lässt 12 h stehen. Den nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibenden Rückstand nimmt man in Äther auf und schüttelt die Ätherlösung nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünntem Ammoniak und abermals mit Wasser aus. Aus der Ätherlösung destilliert man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den verbleibenden festen Rückstand aus Äthanol um. Man erhält das gewünschte 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 1210C in einer Ausbeute von 6, 8 g (53% der Theorie).
Beispiel 7 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureajnid
Man erwärmt ein Gemisch aus 6, 5 g (0, 023 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester, 100 ml Methanol und 100m1 30% wässerigen Ammoniak in einem Autoklaven 2 h auf 100 C, dampft dann zur Trockne ein, gibt 50 ml Wasser zu und schüttelt mit Essigsäureäthylester aus. Die Essigesterlösung wird eingedampft
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
Theorie)Fluor-4-biphenylyl) -buttersäureamid vom Schmelzpunkt 120 bis 121 C.
Beispiel 8 : 3- (2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester 25, 83 g (0, 1 Mol) 3- (2-Fluor-4-biphenylyl) -buttersäure und 100 ml wasserfreies Äthanol werden mit 1, 96g (0, 02 Mol) konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 5 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss gekocht. Danach wird die Hauptmenge des überschüssigen Alkohols unter vermindertem Druck abdestilliert und der Destillationsrückstand in die fünffache Menge Eiswasser gegeben. Man trennt die organische Schicht ab und äthert noch dreimal aus. Die vereinigten organischen Schichten werden mit konzentrierter, wässerigerSodalösung entsäuert, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
EMI7.2
ser mehr abscheidet.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man erkalten, wäscht die Katalysatorsäure mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit Wasser aus, destilliert das Schleppmittel ab, wobei zugleich die Reste des Waschwassers übergehen, und destilliert den Rückstand im Feinvakuum.
Kp. 0, 1 mmHg 149 bis 168 0C.
Schmelzpunkt : 44 bis 45 C (aus Petroläther).
Ausbeute : 21, 5 g (75% der Theorie).
Beispiel10 :3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäureäthylester
25, 83 g (0,1 Mol) 3-(2-Fluor-4-biphenylyl)-buttersäure und 13, 82 g (0, 2 Mol) Äthanol, 100 ml Äthylenchlorid und 5 ml konzentrierter Schwefelsäure werden 10 h unter Rückfluss und Feuchtigkeitsausschluss erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man die untere organische Schicht ab, wäscht sie mit Wasser, gesättigter, wässeriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser, destilliert das Extraktionsmittel ab und destilliert den Rückstand im Feinvakuum.
Kp. 0, 1 mmHg 150 bis 170 C,
Schmelzpunkt : 44 bis 45 C (Petroläther).
Ausbeute : 23, 0 g (80% der Theorie).
EMI7.3
Anschliessend wird 10 min auf dem Wasserbad erwärmt. Man giesst in Eiswasser und säuert mit konzentierter Salzsäure vorsichtig an. Der ölige abgeschiedene Ester wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand destilliert man im Feinvakuum, Kp. 0, 1 mm 145 bis 170 C, und kristallisiert man abschliessend aus Petroläther um. 1,45 g (71% der Theorie) an farblosen Kristallenvom Schmelzpunkt 44 bis 45 C.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit andernWirksubstanzen der allgemeinen Formel (I), in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt 50 bis 400 mg, vorzugsweise 100 bis 300 mg, die Tagesdosis 100 bis 1000 mg, vorzugsweise 150 bis 600 mg.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 3- (4-Biphenylyl)-buttersäuren, ihrer Ester und Amide der allgemeinen Formel EMI7.4 <Desc/Clms Page number 8> in der R1 ein Chlor- oder Fluoratom und B die Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe oder die Aminogruppe darstellen und, falls B die Hydroxygruppe be- deutet, von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass Butanole der allgemeinen Formel EMI8.1 in der Rl wie oben definiert ist, oxydiert werden und gegebenenfalls erhaltene Racemate mittels fraktionierter Kristallisation ihrer Salze mit optisch aktiven Basen in ihre beiden, optisch aktiven Einzelkomponenten aufgetrennt und, gewünschtenfalls, so erhaltene Säuren der allgemeinen Formel (I)in ihre Ester oder in ihre Salze mittels anorganischer oder organischer Basen übergeführt werden oder, falls erwünscht, ein Ester der allgemeinen Formel (I) oder ein Säurehalogenid einer 3- (4-Biphenylylrbuttersäure der allgemeinen Formel (I) unter Bildung eines Amids mit Ammoniak umgesetzt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation mit Alkalipermanganaten in neutraler oder alkalischer Lösung, mit Chrom-VI-oxyd in wässeriger oder mineralsaurer Lösung oder mit Alkalichromaten oder -bichromaten bei Temperaturen zwischen-10 und +80 C durchgeführt wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT447875A AT334888B (de) | 1973-08-16 | 1975-06-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4- biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732341507 DE2341507A1 (de) | 1973-08-16 | 1973-08-16 | Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung |
| AT577674A AT331235B (de) | 1973-08-16 | 1974-07-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4-biphenylyl) -buttersauren, deren estern, amiden und salzen |
| AT447875A AT334888B (de) | 1973-08-16 | 1975-06-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4- biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA447875A ATA447875A (de) | 1976-06-15 |
| AT334888B true AT334888B (de) | 1977-02-10 |
Family
ID=27149972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT447875A AT334888B (de) | 1973-08-16 | 1975-06-12 | Verfahren zur herstellung neuer 3- (4- biphenylyl) -buttersauren, ihrer ester, amide und salze |
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| AT (1) | AT334888B (de) |
-
1975
- 1975-06-12 AT AT447875A patent/AT334888B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA447875A (de) | 1976-06-15 |
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