AT200152B

AT200152B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2, 3-dihydro-[benzo-1, 3-oxazinen]

Info

Publication number: AT200152B
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1956-11-14
Filing date: 1957-06-15
Publication date: 1958-10-25
Also published as: AT206897B

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4-0xo-2-41alogenalkyl) - 2, 3-dihydro- [benzo-1, 3-oxazinen] der allgemeinen Formel :
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thanol umkristallisiert wird. f) Falls Produkte hergestellt werden sollen, bei denen der Rest R. der oben angegebenen allgemeinen
Formel ein Jodatom bedeutet, so kann man diese auch aus den Verbindungen der oben angegebenen all- gemeinen Formel, worin R, Chlor oder Brom bedeutet, in an sich bekannter Weise durch Austausch des Chlor- bzw. Bromatoms mittels Natriumjodid oder Kaliumjodid herstellen.

Die unter b) erwähnten ss-Halogenpropionaldehydacetale brauchen nicht in reiner isolierter Form vorzuliegen, sondern man kann die Reaktion auch in dem Medium, in dem die Acetate gebildet wurden, ohne weitere Isolierung und Reinigung derselben durchführen. So kann man z. B. das ss-Halogen-propion- aldehydacetal in bekannterweise durch Eintropfen von Acrolein in eine mit Halogenwasserstoff gesättigte Lösung eines niedrigmolekularen Alkohols, wie Methanol oder Äthanol, in einem geeigneten Lösungs- mittel, wie Chloroform, herstellen, und das erhaltene Rohprodukt direkt mit einem gegebenenfalls halo- gensubstituierten Salicylamid wie unter b) angegeben, umsetzen. Bezogen auf die Ausgangsprodukte für die Acetalherstellung werden hiebei bessere Endausbeuten an dem gewünschten Produkt erhalten, als bei
Anwendung vorher isolierter gereinigter Acetale.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind neue wertvolle Heilmittel mit ausgezeichneten analgetischen, antipyretischen und antiphlogistischen Eigenschaften. Die bisher bekannten 2-substituierten
4-Oxo-2, 3-dihydro-[benzo-1, 3-oxazine] wurden von B. W. Horrom (lot cit.) auf ihre analgetische Wirk- samkeit geprüft und danach zeigt lediglich das 4-Oxo-2-phenyl-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] einen dem Salicylamid gleichwertigen analgetischen Effekt. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind jedoch überraschenderweise beträchtlich wirksamer als Analgetika und besitzen ausserdem das Sali- cylamid übertreffende antipyretische und antiphlogistische Eigenschaften.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1: 4-Oxo-2-(ss-chloräthyl)-2, 3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]: 15 g Salicylamid werden in 200 ml absolutemBenzol mit 1 g p-Toluolsulfonsäure über einen Wasserabscheider azeotrop entwässert.

Zu dieser Suspension werden 10, 2 g frisch hergestellter ss-Chlor-propionaldehyd in 10 ml Benzol getropft und die Mischung zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden haben sich im Wasserabscheider 1, 3 ml Wasser abgeschieden. Das Benzol wird abdestilliert, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit 5% tiger Natronlauge ausgezogen, mit Wasser neutral gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. NachAbziehen des Chlo- roforms bleibt ein öliger Rückstand, der nach eintägigem Stehen erstarrt. Es wird aus Äthanol umkristalli- siert. Ausbeute 5 g = 20% der Theorie. F. = 146-1470C (Zers.).

Analyse : C HNOCl C her. : 56, 75%, H 4, 76%, 015, 12% (211, 64) gef. : 56, 500/0, 0 4, 76%, 0 15, 35%
N ber. : 6, 62%, C116, 76% gel. : 6, 41%, 16, 48%.

Beispiel 2: 4-Oxo-2-(ss-bromäthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]:Ein Gemisch aus 42, 2 g ss-Brom-propionaldehyd, 27, 4 g Salicylamid, 24 g Eisessig und 150 ml Chloroform wird unter Hindurch- leiten von Salzsäuregas 1/2 Stunde auf dem Wasserbade zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 5% tiger Natronlauge mehrmals ausgeschüttelt, dann bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewa- schen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste Ruck- stand wird aus 50%0gem Äthanol umkristallisiert. F. = 120-1210C (Zers.). Ausbeute 17 g=34% d. Th.

Beispiel 3: 4-Oxo-2-(ss-chloräthyl)-2, 3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]: 20 g Salicylamid werden in 100 ml Chloroform suspendiert, 15, 3 g ss-Äthoxypropionaldehyd dazugegeben und nach Erwärmen der
Mischung auf etwa 500C 10 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet. Die Reaktionsmischung bleibt einen
Tag bei Raumtemperatur stehen und wird dann mit 5% tiger Natronlauge ausgezogen, mit viel Wasser neu- tral gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet. Der nach Abziehen des Lösungsmittels erhaltene feste
Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. F. = 146-1470C (Zers.). Ausbeute 9 g = 29% d. Th.

Beispiel 4 : 4-Oxo-2-(ss-chloräthyl)-2,3-dihydro- benzo-1,3-oxazin :15,3 g ss-Äthoxypropion- aldehyd werden in 100 ml Chloroform 5 Minuten lang mit Salzsäuregas behandelt ; zu dieser Mischung werden 20 g Salicylamid und 9 ml Eisessig gegeben und die nunmehr klare Lösung unter Hindurchleiten von Salzsäuregas l Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum vom Chloroform befreit und der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, mit 5% niger
Natronlauge verrieben, anschliessend mit Wasser neutral gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 21 g = 68% der Tl1. F. = 146-1470C (Zers.).

Beispiel5 :4-Oxo-2-(ss-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]:17,6gss-Äthoxy-propion- aldehyd-diäthylacetal, 13, 7 g Salicylamid und 18 g Eisessig werden in 150 ml Chloroform l Stunde lang

unter Durchleiten von Chlorwasserstoff zum Sieden erhitzt. Das Chloroform wird iin Vakuum abdestil- liert und der feste Rückstand wie in Beispiel 4 angegeben, aufgearbeitet. Aus Äthanol wird umkristalli- siert. F. = 146-1470C (Zers.). Ausbeute 14,5 g = 71% d. Th.

Beispiel 6 4-0xo-2- (ss-chloräthyl)-2, 3-dihydro- Cbenzo-l, 3-oxazin] : Eine Mischung von 16 g ss-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal, 13, 7 g Salicylamid und 12 ml Eisessig in 150 ml Chloroform wird unter Rühren auf 500C erwärmt und 1 1/4 Stunden mit Salzsäuregas behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der feste Rückstand wie in Beispiel 4 angegeben, aufbereitet. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 14,5 g = 68, 50/0 d. Th. F. = 146-1470C (Zers.).

Beispiel 7: 4-Oxo-2-(ss-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]: In 200 ml Eisessig wird
5 Minuten lang Salzsäuregas eingeleitet und zu dieser Mischung werden 40 g Salicylamid und 30,6 g ss-Äthoxy-propionaldehyd gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1/2 Stunde auf 600C erwärmt, dann 5 Tage bei Raumtemperatur belassen. Danach wird in 2 Liter Wasser eingegossen. Es fällt ein kristalliner Niederschlag aus, dieser wird abgenutscht und wie in Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Aus Äthanol wird umkristallisiert. Ausbeute 41 g = 65% d. Th. F. = 146-1470C (Zers.).

Beispiel8 :4-Oxo-2-(ss-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]:Ineinem15-Liter-Gefäss, welches mit Rührwerk, Rückflusskühler. Gaseinleitungsrohr, Thermometer und Tropftrichter versehen ist, wird ein Gemisch von 4 Liter Chloroform und 1050 ml absolutem Äthanol bei-5 bis + 50C mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. In diese Lösung werden unterhalb +50C während 1-2 Stunden 455 g auf OOC vorgekühltes Acrolein unter kräftigem Rühren eingetropft. Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung von ss-Chlor-propionaldehyd-diäthylacetal werden 1070 g Salicylamid und 1080 g Eisessig gegeben, die Suspension wird unter Rühren auf 600C erwärmt und die dabei erhaltene klare Lösung noch eine weitere Stunde auf 600C gehalten.

Man lässt auf etwa 400C abkühlen und wäscht die Reaktionsmischung mit Wasser aus, indem man unter die Oberfläche des Chloroforms einen kräftigen Wasserstrom leitet und die Oberphase kontinuierlich abhebt. Wenn das Waschwasser ein PH von 3-4 erreicht hat, wird das ausgefallene Produkt abgenutscht. Die Chloroformphase des Filtrates wird bei schwachem Vakuum eingedampft und der Rückstand zusammen mit dem zuerst erhaltenen Niederschlag mit 2 Liter 5% tiger Natronlauge ausgerührt. Das Rohprodukt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1250 g = 76% d. Th. F. = 146-1470C (Zers.).

Beispiel 9: 4-Oxo-6-brom-2-(ss-chloräthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]: 20 g ss-Chlorpropionaldehyd-diäthylacetal, 28, 5 g 5-Bromsalicylamid und 14,5 g Eisessigwerden in 150 ml Chloroform 2 1/2 Stunden unter Durchleiten von Chlorwasserstoff zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene klare
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LösungsmittelRührwerk, Tropftrichter, Wasserabscheider und Kühler werden 27,4 g Salicylamid und 0,5 g p-Toluolsulfosäure in 250 ml absolutem Benzol azeotrop entwässert. Zu dieser Suspension werden während 10 Minuten 16 g Chloracetaldehyd, in 20 ml absolutem Benzol gelöst, zugetropft und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 3 Stunden sind im Wasserabscheider 2, 5 ml Wasser abgeschieden. Die nunmehr homogene Reaktionsmischung wird eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen.

Nach dem Auswaschen mit 5% tiger Natronlauge und viel Wasser wird die Chloroformlösung über Calciumchlorid getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand, der nach Anreiben mit wenig Methanol kristallisiert.
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NOSalicylamid und 36 g Eisessigwerden in 200 ml Chloroform 5 Stunden lang unter Hindurchleiten von Chlorwasserstoff unter Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird eingedampft, der klebrige Rückstand mit wenig Methanol angerieben, worauf Kristallisation eintritt. Der Niederschlag wird mit 5% figer Natronlauge verrührt, bis eine Probe der Substanz mit Eisenchloridlösung keine Färbung mehr gibt. Mit viel Wasser wird ausgewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 36 g = 63% d. Th.

F. = 140-1420C.
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von 20 ml absolutem Äthanol in 150 ml Chloroform wird bei-5 C mit trockenem, gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Diese Lösung wird unterhalb +50C mit 6,2 g Acrolein versetzt und 1/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 17,1 g 5-Chlorsalicylamid und 15 g Eisessig wird die Mischung unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung im Vakuum eingeengt. Das kristalline Reaktionsprodukt wird mit kaltem Methanol verrieben, auf einer Nutsche gesammelt und mit 1 nor-

maler Natronlauge zur Entfernung des nicht umgesetzten 5-Chlorsalicylamids verrieben. Sodann wird auf einer Nutsche mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 12, 7 g = 52% d.

Th. weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 152-1530C.

Beispiel 13: 4-Oxo-6-chlor-2-brommethyl-2,3-dihydro-[benzo, 1,3-oxazin]: 150 m1 Chloroform werden mit 17, 1 g 5-Chlorsalicylamid, 18,6 g cc-Bromacetaldehyddimethylacetal und 15 g Eisessig versetzt. Die Mischung wird unter Hindurchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum eingeengt, der kristalline Rückstand mit kaltem Methanol verrieben, auf einer Nutsche gesammelt und mit 1-normaler Natronlauge zur Entfernung des nicht umgesetzten 5-Chlorsalicylamids verrieben. Sodann wird auf einer Nutsche mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 20, 3 g=73% dsr.

Th. weisser Kristalle vom F. = 182-1830C.
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14 : 4-0xo-2- (ss-iodäthyl)-2, 3-dihydro- [benzo-1, 3-oxazin] :und Abdestillieren des Acetons erhält man einen kristallinen Rückstand, der aus Methanol umkristallisiert wird. F. = 133-135 C unter Zersetzung. Ausbeute 26 g = 86% d. Th. b) Die gleiche Verbindung erhält man auch, wenn man Salicylamid und ss-Jodpropionaldehyddimethylacetal nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode umsetzt.

Beispiel 15 : 1, 5kg Chlorwasserstoffgas werden bei 5-10 C in 10 Liter Eisessig eingeleitet. In die Lösung werden 4, 11 kg Salicylamid unter Rühren eingetragen. Zu dieser Lösung lässt man unter gleichzeitigem weiteren Einleiten von l, 5 kg Chlorwasserstoffgas innerhalb 45 Minuten 2, 1 kg Acrolein in gleichmässigem Strom einlaufen. Man lässt die Temperatur während dieser Operation innerhalb 10 Minuten auf 45-500C ansteigen und hält während der restlichen 35 Minuten durch äussere Kühlung auf dieser
Temperatur. Nach beendetem Acrolein-Zusatz rührt man noch 10 Minuten und lässt dann die dunkelbraune, klare Lösung in kräftig gerührtes Wasser von 10-15 C einlaufen. Das Rohprodukt kristallisiert dabei sofort aus.

Es wird auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und bei maximal 600C getrocknet. Sodann wird aus Äthanol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert, abgenutscht, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und bei maximal 600C getrocknet. Man erhält 4, 94 kg= 78% d. Th. 4-Oxo-2- (ss-chloräthyl)-2, 3-dihydro-fbenzo-1, 3-oxazinjvom F. = 146-1470C (Unter Zersetzung).

Beispiel 16:25,6g 4-Oxo-2-(ss-bromäthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin] und 25 g Kaliumjodid werden in 650 ml Aceton 22 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abfiltrieren des ausgefalle-
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einvom F. = 134-1350C (unter Zersetzung).

Beispiel 17: 4-Oxo-2-(ss-bromäthyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazin]: In 200 ml Eisessig werden bei 5 bis 100C 20 g Bromwasserstoff eingeleitet, danach 27,4 g Salicylamid hinzugegeben und zu dieser Suspension unter weiterem Einleiten von Bromwasserstoffgas 11,2 g Acrolein innerhalb 5 Minuten getropft. Die Temperatur darf dabei 500C nicht übersteigen. Nach Zugabe des Acroleins wird noch 30 Minuten bei 500C gerührt und dann die dunkle Lösung in Wasser gegossen. Das ausgefallene Rohprodukt wird auf einer Nutsche gesammelt, mit Wasser neutral gewaschen und aus 50% igem Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute 22 g = 44% d. Th. F. = 120-1210C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Oxo-2-(halogenalkyl)-2,3-dihydro-[benzo-1,3-oxazinen] der allgemeinen Formel :
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worin R ein Wasserstoff- oder halogenatom, R2 ein Halogenatom und n die Zahl l oder 2 bedeuten, da durch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit ss-Halogenpropionaldehyd oder Halogenacetaldehyd kondensiert.

Claims

2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit dem Acetal eines ss-HalogenpropionaIdehyds bzw. Halogenacetaldehyds in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, z. B. Halogenwasserstoff oder konzentrierte Schwefelsäure, und in Anwesenheit eines Alkohol bindenden Mittels, z. B. Eisessig, vorteil- <Desc/Clms Page number 5> haft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform, kondensiert.

3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung, in der n die Zahl 2 bedeutet, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit einem ss-Alkoxypropionaldehyd der allgemeinen Formel : Rg-0-CH-CHCHO, EMI5.1 wie z. B. Chloroform, und in Gegenwart von Halogenwasserstoff kondensiert.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung, in der n die Zahl 2 bedeutet, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid mit einem ss-Alkoxypropionaldehyd der in Anspruch 3 angegebenen allgemeinen Formel oder mit dessen Acetal in Gegenwart von Halogenwasserstoff und in Anwesenheit eines Alkohol bindenden Mittels, z. B. Eisessig, vorteilhaft in Anwesenheit eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform, kondensiert.

5. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung, in der n die Zahl 2 bedeutet, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes Salicylamid und Acrolein unter Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel mit Halogenwasserstoffgas Herz, worin R, die im Patentanspruch l angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise jedoch Chlor oder Brom bedeutet, bei Temperaturen bis zu 500C behandelt und die Reaktionsmischung in üblicher Weise aufarbeitet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, in der R, ein Jodatom bedeutet, Verbindungen derselben Formel, worin R ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, mit Natriumjodid oder Kaliumjodid umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit ss-Halogen-propionaldehyd oder Halogenacetaldehyd in siedendem Chloroform oder Benzol unter azeotroper Entfernung des Wassers und in Gegenwart von konzen- trierter Schwefelsäure durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit ss-Halogen-propionaldehyd oder Halogenacetaldehyd inÄthanol in Gegenwart von Halogenwasserstoff durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids mit ss-Halogen-propionaldehyd oder Halogenacetaldehyd in Gegenwart von schwachen Säuren, vorzugsweise Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder Phosphorsäure, unter azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers mit geeigneten Schleppmitteln, wie Benzol oder Chloroform, durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gegebenenfalls zur Anwendung gelangenden ss-Halogenpropionaldehydacetale in einem für die nachfolgende Kondensation geeigneten Medium, wie Chloroform, in situ gebildet werden, worauf die Kondensation mit einem gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamid ohne Isolierung und Reinigung erfolgt.

11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das bei der Behandlung des gegebenenfalls halogensubstituierten Salicylamids und Acrolein unter Verwendung von Eisessig als Lösungsmittel mit Halogenwasserstoffgas unterhalb 500C erhaltene Reaktionsgemisch, zwecks Aufarbeitung, in Wasser einlaufen gelassen und das dabei ausfallende Rohprodukt aus Methanol oder Äthanol umkristallisiert wird.