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Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperndyl- (Z)-aryi- methanoläthern
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidyl- (2)aryl-methanoläthern und deren Salzen. Diese Äther entsprechen der allgemeinen Formel :
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(bezüglich der Bezeichnung "Form B" siehe die nachfolgenden Ausführungen), in der R einen niedermolekularen Alkyl-oder Alkarylrest und Ar einen Phenylrest, der gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten wie beispielsweise Halogenatome oder niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy-oder Methylendioxyreste tragen kann, bedeuten. Unter einem niedermolekularen Alkyl-, Alkaryl-oder Alkoxyrest soll ein Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Die Piperidyl- (2)-arylmethanole der allgemeinen Formel :
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besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher in zwei stereoisomeren Formen, die als Form A und Form B bezeichnet werden sollen, vorliegen. Die Form A wird im allgemeinen in überwiegender Menge durch katalytische Reduktion von 2-Benzoylpyridinen, die im Benzolring geeignet substituiert sind, erhalten. Behandelt man die eine oder die andere der beiden Formen oder ihr Gemisch mit Thionylchlorid in der Kälte und hydrolysiert das so gebildete Chlorderivat, beispielsweise mittels einer wässerigen Lösung einer Mineralsäure oder mit Silbernitrat, so erhält man nur eine Form, die übereinkunftsgemäss mit dem Namen Form B bezeichnet wird.
Diese beiden Formen A und B der Piperidyl- (2)-phenyl-methanole unterscheiden sich auch durch systematische Unterschiede in ihren Infrarotspektren.
Die vorliegende Erfindung betrifft nur die Herstellung der Äther der Form B in racemischer oder optisch aktiver Form.
Erfindungsgemäss können die neuen racemischen oder optisch aktiven Äther der Form B nach einer der folgenden Methoden aus racemischen oder optisch aktiven Ausgangsmaterialien erhalten werden :
1. Verätherung von Piperidyl- (2)-aryl-metha- nolen, Form B, der allgemeinen Formel (II), in der gegebenenfalls das Stickstoffatom durch einen nach Beendigung der Reaktion leicht entfernbaren Substituenten, wie beispielsweise einen Benzyl- oder Acylrest, geschützt sein kann, nach an sich bekannten Methoden.
2. Kondensation eines chlorhaltigen Derivats der allgemeinen Formel (III) :
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mit einem Alkohol R-OH oder einem Alkaliderivat eines solchen Alkohols, wobei die Gruppe > NH gegebenenfalls vorübergehend durch einen leicht zu entfernenden Benzyl- oder Acylrest substituiert sein kann.
Die erhaltenen racemischen Äther können gegebenenfalls durch direkte optische Spaltung in ihre optisch aktiven Isomeren gespalten werden.
Die Äther der oben angegebenen Formel (I) besitzen sehr interessante zentralstimulierende Eigenschaften, die sich beim Tier (Ratte) insbesondere durch eine motorische Hyperaktivität und durch eine Steigerung der psychischen Bereitschaft, gewisse Teste auszuführen, auswirken.
Auf Grund dieser Eigenschaften sind die Äther der Form B daher therapeutisch bei der Behandlung von Ermüdungs-und Depressionszuständen verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
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Beispiel l : Man erhitzt ein Gemisch aus 19, 5 g Phenyl-l-benzylpiperidyl- (2)-methanol der Form B und 2, 9 g Natriumamid in 450 cm3 wasserfreiem Toluol zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss. Danach lässt man abkühlen, bringt 20 g Methyljodid ein und setzt das Erhitzen 2 Stunden fort. Nach Abkühlen extrahiert man die Basen fünfmal mit je 50 cm3 0, 5 n-Salzsäure.
Die wässerigen Lösungen werden mit Äther gewaschen und dann mit Natronlauge alkalisch gemacht. Man extrahiert das gebildete gelbliche Öl mit Äther, wäscht die Ätherextrakte mit Wasser, trocknet und dampft ein, wobei 12, 5 g eines orange gefärbten Öls zurückbleiben, die man in 200 cm3 Essigsäure löst. Man entbenzyliert durch Hydrierung in Gegenwart von 1, 3 g 50. iger Palladiumkohle bei 80 C und bei einem Druck von 20 kg (cml. Nach Abfiltrieren des Katalysators dampft man die Essigsäure im Vakuum ab, nimmt mit Wasser auf und macht alkalisch. Die entbenzylierten in Freiheit gesetzten Basen werden mit Chloroform extrahiert. Dann wäscht man die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein, wobei ein Öl zurückbleibt, das man mit 20 cm3 Petroläther verreibt.
Es bildet sich ein Niederschlag, den man absaugt und trocknet. Man erhält so 2, 32g Phenyl-piperidyl- (2)- methanol, Form B, d. h. das nicht verätherte Produkt.
Das Filtrat wird in 30 cm3 einer ätherischen Salzsäurelösung mit 150 g/l aufgenommen. Nach Umkristallisieren der ausgefallenen Festsubstanz aus einem Gemisch von 215 cm3 Essigsäure- äthylester und 10 cm3 Äthanol erhält man 2, 8 g Phenyl-methoxy-piperidyl- (2)-methanhydro- chlorid, Form B, vom F. = 2190 C. Durch Einengen der Mutterlaugen gewinnt man noch 1, 7 g Produkt vom F. = 2170 C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete Phenyl-
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methanol mittels Benzylchlorid erhalten werden. Es schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 910 C.
Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel l beschrieben, ersetzt jedoch das Methyljodid durch Äthyljodid und erhält so Phenyl-äthoxy-piperidyl- (2)-methan-hydrochlorid, Form B, vom F.
= 234 C.
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Form B, vom F. = 91 C und 29, 5 g Natriumamid in 3, 75 1 wasserfreiem Benzol 4 Stunden unter Rückfluss. Dann setzt man innerhalb von 30 Minuten nach und nach eine Lösung von 180 g Äthyl-p-toluolsulfonat in 150 cm3 wasserfreiem Benzol zu und erhitzt noch 3 Stunden zum Sieden.
Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird dieses mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure bei 500 C extrahiert (fünfmal mit ins-
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dienten, aus. Nach Filtrieren und Trocknen schmilzt es bei etwa 110 C. Man erhält 179 g. Dann setzt man die Base mit Natronlauge in Freiheit und extrahiert sie mit Äther. Man erhält so 140 g eines ungefärbten Öls, das man in 1, 11 reiner Essigsäure löst. Man entbenzyliert durch dreistündige Hydrierung in einem Autoklaven bei 70 C unter einem Druck von 20 kg/ cm2 in Gegenwart von 15 g Palladiumkohle mit 3, 200 Palladium. Nach Abfiltrieren des Katalysators wäscht man zweimal mit je 50 cm3 Essigsäure und dampft im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 50 8 C ein.
Den Rückstand nimmt man in 500 cm3 destilliertem Wasser auf, macht mit 250 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert dreimal mit insgesamt 1, 51 Äther. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen werden die Ätherlösungen eingedampft, wobei ein Öl zurückbleibt, das man in 120 cm3
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um und erhält so 74 g Phenyläthoxypiperidyl- (2)-methan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 234-235 C. Durch Einengen der Mutterlaugen der Kristallisation erhält man eine zweite Ausbeute von 16 g Produkt vom F. = 231'C.
Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 3 beschrieben, ersetzt jedoch das Äthyl-p-toluolsulfonat durch Di-n-propylsulfat und erhält so das hydratisierte Hydrochlorid des Phenyl-n-propoxy-l-benzyl-piperidyl- (2)-methans, Form B, in einer Ausbeute von 84, 5%.
22, 4 g dieses Hydrochlorids werden direkt bei 200 C in 250 cm3 Essigsäure bei einem schwachen Wasserstoffüberdruck (etwa 10 cm Wasser) in Gegenwart von 8 g 3, 2''"iger Palladiumkohle entbenzyliert. Nach Filtrieren, Verdampfen der Essigsäure und Waschen mit Äther erhält man 15, 8 g Phenyl-n-propoxy-piperidyl- (2)-methan- hydrochlorid, Form B, vom F. = 2050 C, das nach Umkristallisieren aus Butanon 13, 2 g Substanz vom F. = 210"C ergibt.
Beispiel 5 : Man arbeitet wie in Beispiel 4 beschrieben, ersetzt jedoch das Dipropylsulfat durch Di-n-butylsulfat und erhält so das hydrati-
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(2)-methans74%. Man setzt die entsprechende Base (16, 5 g) mit Natronlauge in Freiheit, extrahiert mit Äther, trocknet, dampft ein und entbenzyliert den Rückstand bei 20 0 C in Essigsäure in Gegenwart von zeiger Palladiumkohle unter einem schwachen Wasserstoffdruck. Nach Verdampfen der Essigsäure nimmt man in Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Nach Trocknen verdampft man den Äther und nimmt das zurückbleibende gelbe Öl (11, 5 g) in 200 cm3 Essigsäureäthylester auf.
Die Zugabe von 18 cm3 einer 15% igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äther führt zur Ausfällung von 9, 5 g Phenyl-n-butoxy-piperidyl- (2)- methan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 1890 C.
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Beispiel 6 : Man erhitzt ein Gemisch aus 9, 5 g Phenyl-piperidyl- (2)-methanol, Form B, und 2, 4 g Natriumamid in 200 cm3 wasserfreiem Benzol eine Stunde unter Rückfluss. Dann bringt man tropfenweise eine Lösung von 12, 3 g Äthylp-toluolsulfbnat in 30 cm3 wasserfreiem Benzol ein. Man erhitzt noch 2 Stunden zum Sieden, wäscht das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Wasser und extrahiert dann dreimal mit insgesamtlOOcm3 2n-Salzsäure. Die sauren Extrakte wäscht man mit Äther, macht sie mit 30 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzten Basen mit Chloroform. Nach Waschen, Trocknen über Kaliumcarbonat und Eindampfen erhält man einen semikristallinen Rückstand, den man mit 100 cm3 Petrol- äther verreibt.
Die unlöslichen Kristalle bestehen aus ursprünglich eingesetzten Phenyl-piperidyl- (2)-methanol (4, 5g F. = 172 0 C). Durch Eindampfen des Filtrats erhält man 4, 5 g Öl, das man in 30 cm3 Butanon löst und in 6 cm3 einer 15%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Äther aufnimmt. Man erhält so 2 g Phenyl-äthoxy- piperidyl- (2) -methan-hydrochlorid, Form B, das mit dem in Beispiel 2 beschriebenen Produkt identisch ist.
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Form B, vom F. = 1330 C und 2, 15 g Natriumamid in 300 cm wasserfreiem Benzol 3 Stunden zum Sieden. Nach Abkühlen bringt man 9, 4 g Äthyljodid, gelöst in 40 cm3 wasserfreiem Benzol ein und erhitzt erneut 4 Stunden zum Sieden.
Nach Abkühlen wäscht man das Reaktionsgemisch mit destilliertem Wasser, verdünnter Säure (0, 5 n- HC1), Natriumbicarbonat und schliesslich erneut mit Wasser. Man trocknet über Natriumsulfat, dampft ein und erhält so 6, 7 g Phenyläthoxy-l- formyl-piperidyl- (2) -methan, Form B.
Man erhitzt eine Lösung von 1, 35 g dieser Substanz in 50 cm3 einer Lösung mit etwa 6% Chlorwasserstoff in absolutem Äthanol 24 Srunden unter Rückfluss und verdampft dann aus Äthanol.
DenRückstandnimmtmaninWasserauf. wäschtmit Benzol und macht mit Natronlauge (d = 1, 33) alkalisch. Nach Extrahieren mit Äther, Trocknen und Eindampfen erhält man 1, 2 g Rückstand, den man mit Petroläther verreibt. Die unlösliche Fraktion schmilzt bei etwa 150 C (0, 14g). Der durch Verdampfen des filtrierten Petroläthers erhaltene Rückstand (0, 8 g) liefert nach Zugabe einer ätherischen Salzsäurelösung 0, 9 g Phenyl- äthoxy-piperidyl- (2) -methan-hydrochlorid, Form B, das mit dem in den Beispielen 3 und 6 beschriebenen Produkt identisch ist.
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Form B, vom F. = 133 C und 5, 9 g Natriumamid in 500 cm3 wasserfreiem Benzol 2 Stunden zum Sieden. Dann versetzt man mit 19, 5 g Allylbromid, gelöst in 50 cm Benzol und erhitzt dann weitere 3 Stunden zum Sieden.
Es bildet sich ein weisser Niederschlag. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wäscht man das Reaktionsgemisch nacheinander mit Wasser, mit verdünnter Salzsäure, mit einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser.
Man trocknet über Natriumsulfat, dampft ein
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zum Sieden in 700 cm3 einer etwa 7%igen (Gewicht/Volumen)-Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methanol entformyliert.
Man verdampft das Methanol, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, wäscht mit Äther und macht die wässerige Phase alkalisch. Die in Freiheit gesetzte Base extrahiert man viermal mit insgesamt 400 cm3 Äther, trocknet über Kaliumcarbonat, dampft ein und erhält so 16, 3 g Phenyl- allvloxy-piperidyl- (2)-methan in Form eines Öls. Zur Herstellung des Hydrochlorids löst man dieses Öl in 200 cm3 Essigsäureäthylester und behandelt mit 20 cm3 einer 15% igen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther (Gewicht/ Volumen). Es fallen 17, 3 g Phenyl-allyloxy-
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Pikrat schmilzt bei 174 C.
Beispiel 9 : Man erhitzt ein Gemisch aus 14, 5 g linksdrehendem Phenyl-l-benzoylpiperi- dyl- (2) -methanol, Form B, und 2, 03 g Natrium-
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zum Sieden. Dann setzt man eine Lösung von 10, 4 g Äthyljodid in 30 cm3 wasserfreiem Toluol zu und erhitzt noch weitere 2 Stunden. Nach Stehenlassen über Nacht wäscht man die Toluollösung nacheinander mit 200 cm3 Wasser, mit 250 cm3 2n-Salzsäure und erneut mit Wasser. Man trocknet über Kaliumcarbonat und verdampft das Toluol im Vakuum bei einer Temperatur, die 50 C nicht übersteigt. Als Rückstand verbleiben 12 g eine Öls, die man in 20 cm3 Benzol löst und mit 180 cm3 Petroläther versetzt.
Es fallen 8, 7 g
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(2) -methan,8, 6 g linksdrehendes Phenyl-äthoxy-l-benzoyl- piperidyl- (2) -methan, Form B, werden durch vierstündiges Erhitzen zum Sieden in Gegenwart von 0, 67 g Lithiumaluminiumhydrid in 260 cm3 frisch über Natrium destilliertem Tetrahydrofuran entbenzoyliert. Man kühlt auf 0 C ab und versetzt nacheinander unter Rühren mit 0, 67 cm3 destilliertem Wasser, 0, 67 cm3 4nNatronlauge und 2, 01 cm3 Wasser. Dann rührt man noch 20 Minuten bei 0 C weiter, saugt den mineralischen Niederschlag ab, den man in 50 cm3 Tetrahydrofuran durch 15-minutiges Sieden aufnimmt. Man filtriert erneut und dampft die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen bei einer
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Temperatur unterhalb 40 C und einem Druck von 20 mm Hg ein.
Es werden so 9 g eines öligen Rückstandes erhalten, den man mit Äther aufnimmt, und mit 2n-Salzsäure extrahiert. Die wässerige Phase macht man alkalisch und extrahiert die in Freiheit gesetzten Basen mit Äther.
Nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Kaliumcarbonat und Eindampfen erhält man 4, 7 g eines öligen Rückstandes, den man in 60 cm3 Essigsäureäthylester mit einem Gehalt von 10% Äthanol löst und durch Zugabe von 4, 8 cm3 einer 15% igen Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther in das Hydrochlorid überführt.
Man erhält so 2, 55 g linksdrehendes Phenyl-
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Chloroform).
Das als Ausgangssubstanz verwendete linksdrehende Phenyl-l-benzoylpiperidyl- (2) -metha- nol, Form B, wird durch Umsetzung von Phenyl- piperidyl- (2)-methanol der gleichen Konfiguration mit der gleichen Gewichtsmenge reinem Benzoyl-
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Beispiel 10 : Rechtsdrehendes Phenyl-äthoxy- piperidyl- (2) -methan-hydrochlorid, Form B, vom F. = 260 bis 265 C (Maquenne) und einem
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werden. Letzteres wird seinerseits aus Phenyl- l-benzoylpiperidyl- (2)-methanol der gleichen Kon-
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vom F. = 170 C und [ < x] g' = +108 C(c = 1% in Chloroform) erhalten.
Beispiel 11 : Man erhitzt eine Lösung von 3 g p-Methoxyphenylpiperidyl-(2)-chlor-methanhydrochlorid, Form B, vom F. = 206 bis 208 C in 150 cm3 Äthanol zwei Stunden zum Sieden. Nach Verdampfen des Äthanols behandelt man den Rückstand mit Äther und erhält so 3 g p-Methoxyphenyl-äthoxypiperidyl- (2)-methanhydrochlorid, Form B, das nach Umkristallisieren aus Methyl-äthylketon oder Aceton bei 237 C schmilzt.
In diesem Beispiel und in den folgenden werden die als Ausgangssubstanzen verwendeten Chlorderivate durch Einwirkung von Thionylchlorid auf die entsprechenden Alkohole hergestellt.
Beispiel 12 : Man erhitzt eine Lösung von
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Umkristallisieren aus Isopropanol bei 260 C schmilzt.
Beispiel 13 : Man arbeitet wie in Beispiel 12 beschrieben, jedoch in Isopropanol und ausgehend von 2 g 3', 4'-Methylen-dioxyphenyl-pipe-
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schmilzt.
Beispiel 14 : Man erhitzt eine Lösung von 6, 5 g p-Äthoxyphenyl-piperidyl-(2)-chlor-methanhydrochlorid, Form B, vom F. = 168 bis 169 C in 50 cm3 Äthanol 2 Stunden zum Sieden. Nach
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einem Gemisch Isopropanol, Isopropyläther bei 232 C schmilzt.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperidyl- (2)aryl-methanoläthern der allgemeinen Formel (I) :
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in der Reinen niedermolekularen Alkyl- oder Alkarylrest und Ar einen gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten, beispielsweise Ha logenatome oder niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy- oder Methylendioxyreste tragenden Phenylrest bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Piperidyl- (2)aryl-methanole, Form B, der allgemeinen Formel (II) :
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