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Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen quaternärer
Ammonium- und Piperidiniumbasen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur
Herstellung von Salzen neuer quaternärer Ammonium-und Piperidiniumbasen der allgemeinen
Formel
in welcher N A ein sekundärer Aminrest, R ein niederer Alkyl-, cycloaliphatischer,
Aralkyl- oder Arylrest, R' ein niederer Alkyl-, Aralkyl-, Allyl- oder Cinnamylrest
und X ein Anion ist, aus entsprechenden tertiären Ammonium- bzw. Piperidiniumverbindungen.
Diese tertiären E-Phenyl-y-oxyalkylamine werden in Gegenwart eines Platinkatalysators
durch Wasserstoffanlagerung an tertiäre 8-Phenyl-y-ketoalkylamine in wäßriger oder
alkoholischer Lösung hergestellt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung eines tertiären
8-Phenyl-y-oxyalkylamins der allgemeinen Formel
in welcher R die obige Bedeutung hat und R" und R"' Alkylreste bedeuten oder zusammen
mit dem
N-Atom einen Piperidylrest bilden, mit einem Quaternisierungsmittel
von der Formel R' X, in welcher R' die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen-
oder ein Methylsulfatrest ist. Das tertiäre d-Phenyl-y-oxyalkylamin wird - mit oder
ohne Zusatz eines Lösungsmittels - mit dem Quaternisierungsmittel R' X vermischt,
worauf man die Reaktion bei Zimmertemperatur vor sich gehen läßt. Im allgemeinen
ist die Reaktion innerhalb von 12 bis 24 Stunden vollendet.
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Wurde die obige Reaktion ohne ein Lösungsmittel ausgeführt, dann wird
das Reaktionsprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Aceton,
Äthylacetat oder Gemischen hiervon, umkristallisiert. Wurde ein Lösungsmittel verwendet,
dann erfolgt die Reinigung nach einem der folgenden zwei Verfahren. Ist das verwendete
Lösungsmittel ein solches, in welchem das quaternäre Ammoniumsalz unlöslich ist,
dann wird das Salz durch Filtrieren abgetrennt und hierauf, wie oben beschrieben,
umkristallisiert.
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Wenn andererseits das Lösungsmittel ein solches ist, in welchem das
quaternäre Ammoniumsalz löslich ist, wie z. B. Methanol oder Äthanol, dann wird
das Salz aus dem Lösungsmittel durch Hinzufügen eines nicht polaren Lösungsmittels,
wie z. B. Benzol, Äther oder Äthylacetat, ausgefällt. Das ausgefällte quaternäre
Ammoniumsalz wird dann durch Filtrieren abgetrennt und, wie oben beschrieben, umkristallisiert.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden veranschaulicht
durch Verbindungen, wie 3 - Oxy - 4 - phenylhexyltrimethylammonium - Jodid, 3 -
Oxy-4-phenyl-5 -methylhexyltrimethylammonium-Jodid, 3-Oxy-4-phenyl-5-methylhexyl-trimethylammonium-Monomethylsulfat,
i-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i-methylpiperidinium-Jodid, i-Benzyl-i-(3-oxy-5
- methyl - 4 - phenylhexyl) - piperidinium - Bromid, i-Äthyl-i - (3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)
- piperidinium-Jodid, i-Methyl-i-(3-oxy-4, 4-diphenylbutyl)-piperidinium-Jodid,
3-Oxy-4, 5-diphenylamyltrimethylammonium-Jodid, i-(4, 5-Diphenyl-3-oxyamyl)-i -
methylpiperidinium - Jodid, 4 - Cyclohexyl - 3 - oxy-4-phenylbutyltrimethylammonium
- Jodid, 3 - Oxy-4-phenylheptyltrimethylammonium-Monomethylsulfat.
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Es ist klar, daß das Anion, welches in den vorstehenden Verbindungen
vorkommt, für die physiologische Aktivität keine besondere Bedeutung hat. So können
die oben angeführten Anionen durch eine große Anzahl anderer Anionen ersetzt werden,
ohne daß dadurch die physiologische Aktivität der Verbindung irgendwie geändert
wird. Wünscht man andere Anionen als die oben angeführten, dann können die betreffenden
Verbindungen zweckmäßig in der- Weise hergestellt werden, daß man das quaternäre
Ammonium-Bromid oder -Jodid in wässeriger Lösung mit Silberoxyd mischt. Man erhält
dann einen Niederschlag von Silber-Bromid oder -Jodid, welcher durch Filtrieren
entfernt werden kann, wobei eine wässerige Lösung der quaternären Ammoniumhydroxyds
zurückbleibt. Durch Neutralisierung dieses Hydroxyds mit einer geeigneten Säure
kann man das gewünschte Salz erhalten. Neutralisiert man z. B. mit Phosphorsäure,
dann erhält man das quaternäreAmmoniumphosphat, neutralisiert manmit Schwefelsäure,
dann erhält man das quaternäre Ammoniumsulfat, und so fort. Im allgemeinen werden
die von anorganischen Säuren, von den niederen Carbonsäuren und von Sulfosäuren
abgeleiteten Salze, soweit sie physiologisch unbedenklich sind, bevorzugt.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind insofern von besonderem
Werte, als sie eine ausgesprochene physiologische Aktivität von anticholinergischer
Natur besitzen. Von den eine solche besondere Aktivität besitzenden Verbindungen
erregen 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyltrimethylammonium-Jodidund -Methylsulfat sowie
i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid ganz besonderes Interesse
wegen ihres hohen Grades an Aktivität.
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Die Herstellung der quaternären Ammonium-Verbindungen wird durch folgende
Beispiele des näheren erläutert Beispiel i 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyli-trimethylammonium-Jodid
2,4 g (0,0i Mol) i-Phenyl-i-isopropy1-4-N-dimethylamino-2-butanol wurden in 2o cm3
Aethyläther gelöst, und dann wurden 7 g (0,05 Mol) Methyljodid hinzugefügt. Das
Reaktionsgemisch ließ man etwa 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Man erhielt
ein kristallines Reaktionsprodukt, welches vom Äther durch Filtrieren getrennt und
aus etwa io bis i5 cm3 Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt 3 g
3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl-i-trimethylammonium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von
157 bis i58°.
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EinewässerigeLösungvon3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl-i-trimethylammonium-Jodid
wurde mit Silberoxyd im Überschuß behandelt und etwa 3o Minuten lang gerührt. Das
ausgefällte Silberjodid und das überschüssige Silberoxyd wurden durch Filtrieren
entfernt, und es blieb eine wässerige Lösung des quaternären Ammoniumhydroxyds zurück.
Teilmengen dieser Lösung wurden mit Phosphorsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure
undBenzoesäure neutralisiert, und die Lösungen wurden dann zur Trockne eingedampft.
Man erhielt 3-Oxy-4-phenyl-5-methylhexyli-trimethylammonium-Phosphat bzw. -Acetat,
-Sulfat, -p-Toluolsulfonat und -Benzoat. Beispiel 2 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid
Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurden 18,6 g (o,o6Mo1) i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanon-Hydrochlorid
(hergestellt durch die Umsetzung von 3-Phenyl-4-methyl-2-pentanon mit Paraformaldehyd
undPiperidin-Hydrochlorid gemäß derMannich-Reaktion) in 500 cm3 Wasser gelöst;
es wurden dann o,9 g von Adams Platinoxyd-Katalysator hinzugefügt, und das ganze
Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von
Wasserstoff aufhörte. Das erforderte etwa 24 Stunden. Der Katalysator wurde aus
dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt, und das Filtrat wurde mit 2o°/oiger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht.
Das sich als Öl abscheidende
i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol wurde in 250 cm3 Benzol aufgenommen
und die Benzolschicht von der Wasserschicht getrennt. Die Benzolschicht wurde viermal
mit ioo cm3 Wasser gewaschen und durch Abdestillieren von etwa ioo cm3 Benzol getrocknet.
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Man ließ die Benzollösung abkühlen und fügte der so erhaltenen Lösung
des Ausgangsstoffs 7,5 cm3 Methyljodid hinzu.. Das Gemisch ließ man bei Zimmertemperatur
etwa 2 Tage lang stehen.
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Man erhielt ein kristallines Produkt, welches vom Benzol durch Filtrieren
abgetrennt und aus 22o cm3 Aceton umkristallisiert wurde. Man erhielt 17 g von i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhex'yl)-i-'methylpiperidinium-Jodid
mit einem Schmelzpunkt von 15o bis 15i°. Beispiel 3 .
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4-Cyclohexyl-3-oxy-4-phenylbutyltrimethylammonium-Jodid Nach der in
Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli
- cyclohexyl - 4 - N - dimethylamino - 2 - butanol das 4-Cyclohexyl-3-oxy-4-phenylbutyltrimethylammonium-Jodid-mit
einem Schmelzpunkt von 174,5 bis 176°.
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Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten: io g von i-Phenyl-i-cyclohexyl-4-N-dimethylamino-2-butanon
(hergestellt durch die Reaktion von Cyclohexylphenyl-aceton mit Paraformaldehyd
und Dimethylamin-hydrochlorid gemäß der Mannich-Reaktion) wurden zu igo cm3 Äthanol
und Platinkatalysator (erhalten aus i/2 g vorreduziertem Platinoxyd) hinzugesetzt.
Das ganze Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme
von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren
abgetrennt, und der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde
in Wasser aufgenommen, und die wässerige Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die
Ätherschicht wurde entfernt, und die wässerige Lösung wurde dann mit 2o°/oiger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt
wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die getrocknete Ätherlösung geblasen, um
das Hydrochlorid von i-Phenyli-cyclohexyl-4-N-dimethylamino-2-butanol auszufällen,
welches nach dem Umkristallisieren aus Isöpropylalkohol bei etwa 176° schmolz.
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Beispiel 4 3-Oxy-4, 5-diphenylamyltrimethylammonium-Jodid Nach der
in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen
i-Phenyli-benzyl-4-dimethylamino-2-butanol das 3-Oxy-4,5-diphenylamyltrimethylammonium-Jodid
mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223°.
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Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten: 10 g (0,03 Mol) von
i-Phenyl-i-benzyl-4-dimethylamino-2-butanon-hydrochlorid (hergestellt durch die
Reaktion von 3, 4-Diphenyl-2-butanon mitParaformaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid
gemäß der Mannich-Reaktion) wurden zu ioo cm3' Äthanol hinzugesetzt, worauf noch
o,2 g von Adams Platinoxyd-Katalysator hinzugesetzt wurden. Das ganze Gemisch wurde
unter- einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff
aufhörte. Der Katalysator wurde aus deni Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt,
und der Alkohol wurde dann durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser
aufgenommen, und die wässerige Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wurde beseitigt, und die wässerige Lösung wurde dann mit 2o°/oiger Natriumhydroxydlösung
alkalisch gemacht. Die alkalische -Lösung wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt
wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet.
Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die getrocknete Aetherlösung geblasen, um
das Hydrochlorid von i-Phenyl-i-benzyl-4-dimethylamino-2-butanol auszufällen, welches
nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 146 bis 147° schmolz.
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Beispiel 5 3-Qxy-4-phenylhexyltrimethylaxnrnoniurrn-Jodid Nach der
in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli-äthyl-4-N-dimethylamino-2-butanol
das 3-Oxy-4-phenylhexyltrimethylammonium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 135 bis
137°.
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Beispiel 6 i'-Methyl-i'-(3-oxy-4, 4-diPhenylbutyl)-piperidinium-Jodfd
3,7 g (eoi2 Mol), i;i-Diphenyl-4-(1'-piperidl)-2-butanol wurden in 20 cm3 Äthanol
gelöst. Es- wurden 8,5 g (o,o6 Mol) Methyljodid hinzugefügt. Nach etwa 5 Minuten
begann sich ein kristalliner fester Körper auszuscheiden. Das Reaktionsgemisch wurde
auf etwa 5° gekühlt und das Äthanol durch Filtrieren entfernt. Das kristalline Produkt
wurde aus etwa 7o cm3 eines Gemisches von Methanol und .Wasser im Verhältnis . 4:
1 umkristallisiert. Man erhielt i'-Methyl-i'-(3-oxy-4, 4-diphenylbutyl)-piperidinium-Jodid
mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245°.
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Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten: 34,6 g (o,1 Mol)
von i, i-Diphenyl-4-(i'-piperidyl)-2 butanon (hergestellt durch die Reaktion von
a, a-Diphenylaceton mit Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid gemäß der Mannich-Reaktion)
wurden in 150 cm3 Äthanol aufgelöst. Es .wurden 0,4 g von Adams Platinoxydkatalysator
hinzugesetzt, und die den Katalysator enthaltende Lösung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde durch
Filtrieren entfernt, und das Äthanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde. in Wasser
gelöst, und ein geringer Betrag an unlöslichem Öl wurde mit Äther extrahiert. Die
wässerige Lösung wurde dann mit 2o°/jgerNatrismhydroxydlösungbasisch gemacht, und
das frei gemachte Amin wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde über
Kaliumcarbonat
getrocknet. Zu der getrockneten ätherischen Lösung
wurde alkoholischer Chorwasserstoff hinzugesetzt, bis das Hydrochlorid des gewünschten
Produkts vollständig ausgefällt war. Das Salz wurde abgetrennt und aus Isopropyl-Alkohol
umkristallisiert; es ergab dabei x, i-Diphenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol mit einem
Schmelzpunkt von 78 bis 79° (unkorrigiert). Beispiel 7 I'-(4, 5-DiPhenyl-3-oxYamyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid
Nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen
Mengen i-Phenyli-benzyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol das i'-(4, 5-Diphenyl-3-oxYamyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid
mit einem Schmelzpunkt von i52°.
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Beispiel 8 i'-Äthyl-i'-(3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-piperidinium-Jodid
Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen
Mengen i-Phenyli-isopropyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol und Äthyljodid das i'-Äthyl-z'-(3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-piperidinium-Jodid
mit einem Schmelzpunkt von 142 bis i43°.
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Beispiel 9 i'-Benzyl-i'-(3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-piperidinium-Bromid
Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhielt °man aus äquimolekularen
Mengen z-Phenyli-isopropyl-4-(z'-piperidyl)-2-butanol und Benzylbromid eine Ätfianollösung,
zu der 5 Volumina Äther hinzugefügt wurden, wobei das Produkt ausgefällt wurde.
Das Äther-Äthanol-Gemisch wurde abgegossen und zu dem Rückstand Wasser in einer
Menge hinzugegeben, welche ausreichte, um die Verbindung beim Siedepunkt des Wassers
aufzulösen. Beim Abkühlen der wässerigen Lösung wurde ein kristalliner Stoff ausgefällt,
welcher vom Wasser durch Filtrieren getrennt und aus einem Gemisch von 4 : i Volumteilen
Äthylacetat und Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt i'-Benzyl-i'-(3-oxy-5-methyl-4
- phenylhexyl) - piperidinium - Bromid mit einem Schmelzpunkt von 123 bis i28°.
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Beispiel ib 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyltrimethylammonium-Monomethylsulfat
Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man bei Ersatz des dort
verwendeten Methyljodids durch eine äquimolekulare Menge von Dimethylsulfat das
3-Oxy-5-methyl-4-phenyl-hexyltrimethylammonium - Monomethylsulfat mit einem Schmelzpunkt
von 133 bis i34°.
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Beispiel ix 3-Oxy-4-phenylheptyltrimethylammonium-Monomethylsulfat
Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen
Mengen von i-Phenyli-n-propyl-4-N-dimethylamino-2-butanol und Di-. methylsulfat
das 3-Oxy-4-phenylheptyl-trimethylammonium-Monomethylsulfat mit einem Schmelzpunkt
von 138,5 bis z39,5° Beispiel 12 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-benzylpiperidinium-Broinid
" 3,4 g (o,oio8 Mol) von i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol-hydrochlorid
- wie im Beispiel 2 hergestellt - wurden in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde
dann mit Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äther
extrahiert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und über Kaliumhydroxyd getrocknet.
Der Äther wurde dann abgedampft, und der Rückstand wurde in io 1 absoluten Äthanols
aufgenommen. Zu der alkoholischen Lösung wurden 5,5 g (0,032 Mol) Benzylbromid hinzugesetzt.
Man ließ die Lösung 16 Stunden lang stehen, nach welcher Zeit das Gemisch mit 5o
cm3 Äther verdünnt wurde. Es schied sich ein Öl ab und wurde entfernt. Das Öl wurde
mit Äther und dann mit Cyclohexan gerührt und anschließend in 30 cm3 Wasser
gekocht, worauf sich kristallines i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-benzyl-piperidinium-Bromid
mit einem Schmelzpunkt von etwa i28° bildete.
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Beispiel 13 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-a,llylpiperidinium-Bromid
Hielt man sich an das im Beispiel 12 skizzierte Verfahren, dann erhielt man aus
äquimolekularen Mengen von i-Isopropyl-i-phenyl-4 - (i'-piperidyl) - 2-butanol undAllylbromid
einen Dicksaft von i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-allyl-piperidinium-Bromid.
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Beispiel 14 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-cinnamylpiperidinium-Bromid
Hielt man sich an das im Beispiel i2 skizzierte Verfahren, dann erhielt man aus
äquimolekularen Mengen von i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol undCinnamylbromiddas
i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-cinna.myl-piperidinium-Bromid.