DE948979C - Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen quaternaerer Ammonium- und Piperidiniumbasen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen quaternaerer Ammonium- und PiperidiniumbasenInfo
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Description
- Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen quaternärer Ammonium- und Piperidiniumbasen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Salzen neuer quaternärer Ammonium-und Piperidiniumbasen der allgemeinen Formel in welcher N A ein sekundärer Aminrest, R ein niederer Alkyl-, cycloaliphatischer, Aralkyl- oder Arylrest, R' ein niederer Alkyl-, Aralkyl-, Allyl- oder Cinnamylrest und X ein Anion ist, aus entsprechenden tertiären Ammonium- bzw. Piperidiniumverbindungen. Diese tertiären E-Phenyl-y-oxyalkylamine werden in Gegenwart eines Platinkatalysators durch Wasserstoffanlagerung an tertiäre 8-Phenyl-y-ketoalkylamine in wäßriger oder alkoholischer Lösung hergestellt.
- Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in der Umsetzung eines tertiären 8-Phenyl-y-oxyalkylamins der allgemeinen Formel in welcher R die obige Bedeutung hat und R" und R"' Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom einen Piperidylrest bilden, mit einem Quaternisierungsmittel von der Formel R' X, in welcher R' die oben angegebene Bedeutung hat und X ein Halogen- oder ein Methylsulfatrest ist. Das tertiäre d-Phenyl-y-oxyalkylamin wird - mit oder ohne Zusatz eines Lösungsmittels - mit dem Quaternisierungsmittel R' X vermischt, worauf man die Reaktion bei Zimmertemperatur vor sich gehen läßt. Im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb von 12 bis 24 Stunden vollendet.
- Wurde die obige Reaktion ohne ein Lösungsmittel ausgeführt, dann wird das Reaktionsprodukt aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Gemischen hiervon, umkristallisiert. Wurde ein Lösungsmittel verwendet, dann erfolgt die Reinigung nach einem der folgenden zwei Verfahren. Ist das verwendete Lösungsmittel ein solches, in welchem das quaternäre Ammoniumsalz unlöslich ist, dann wird das Salz durch Filtrieren abgetrennt und hierauf, wie oben beschrieben, umkristallisiert.
- Wenn andererseits das Lösungsmittel ein solches ist, in welchem das quaternäre Ammoniumsalz löslich ist, wie z. B. Methanol oder Äthanol, dann wird das Salz aus dem Lösungsmittel durch Hinzufügen eines nicht polaren Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Äther oder Äthylacetat, ausgefällt. Das ausgefällte quaternäre Ammoniumsalz wird dann durch Filtrieren abgetrennt und, wie oben beschrieben, umkristallisiert.
- Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden veranschaulicht durch Verbindungen, wie 3 - Oxy - 4 - phenylhexyltrimethylammonium - Jodid, 3 - Oxy-4-phenyl-5 -methylhexyltrimethylammonium-Jodid, 3-Oxy-4-phenyl-5-methylhexyl-trimethylammonium-Monomethylsulfat, i-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i-methylpiperidinium-Jodid, i-Benzyl-i-(3-oxy-5 - methyl - 4 - phenylhexyl) - piperidinium - Bromid, i-Äthyl-i - (3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl) - piperidinium-Jodid, i-Methyl-i-(3-oxy-4, 4-diphenylbutyl)-piperidinium-Jodid, 3-Oxy-4, 5-diphenylamyltrimethylammonium-Jodid, i-(4, 5-Diphenyl-3-oxyamyl)-i - methylpiperidinium - Jodid, 4 - Cyclohexyl - 3 - oxy-4-phenylbutyltrimethylammonium - Jodid, 3 - Oxy-4-phenylheptyltrimethylammonium-Monomethylsulfat.
- Es ist klar, daß das Anion, welches in den vorstehenden Verbindungen vorkommt, für die physiologische Aktivität keine besondere Bedeutung hat. So können die oben angeführten Anionen durch eine große Anzahl anderer Anionen ersetzt werden, ohne daß dadurch die physiologische Aktivität der Verbindung irgendwie geändert wird. Wünscht man andere Anionen als die oben angeführten, dann können die betreffenden Verbindungen zweckmäßig in der- Weise hergestellt werden, daß man das quaternäre Ammonium-Bromid oder -Jodid in wässeriger Lösung mit Silberoxyd mischt. Man erhält dann einen Niederschlag von Silber-Bromid oder -Jodid, welcher durch Filtrieren entfernt werden kann, wobei eine wässerige Lösung der quaternären Ammoniumhydroxyds zurückbleibt. Durch Neutralisierung dieses Hydroxyds mit einer geeigneten Säure kann man das gewünschte Salz erhalten. Neutralisiert man z. B. mit Phosphorsäure, dann erhält man das quaternäreAmmoniumphosphat, neutralisiert manmit Schwefelsäure, dann erhält man das quaternäre Ammoniumsulfat, und so fort. Im allgemeinen werden die von anorganischen Säuren, von den niederen Carbonsäuren und von Sulfosäuren abgeleiteten Salze, soweit sie physiologisch unbedenklich sind, bevorzugt.
- Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind insofern von besonderem Werte, als sie eine ausgesprochene physiologische Aktivität von anticholinergischer Natur besitzen. Von den eine solche besondere Aktivität besitzenden Verbindungen erregen 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyltrimethylammonium-Jodidund -Methylsulfat sowie i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid ganz besonderes Interesse wegen ihres hohen Grades an Aktivität.
- Die Herstellung der quaternären Ammonium-Verbindungen wird durch folgende Beispiele des näheren erläutert Beispiel i 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyli-trimethylammonium-Jodid 2,4 g (0,0i Mol) i-Phenyl-i-isopropy1-4-N-dimethylamino-2-butanol wurden in 2o cm3 Aethyläther gelöst, und dann wurden 7 g (0,05 Mol) Methyljodid hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch ließ man etwa 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Man erhielt ein kristallines Reaktionsprodukt, welches vom Äther durch Filtrieren getrennt und aus etwa io bis i5 cm3 Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt 3 g 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl-i-trimethylammonium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 157 bis i58°.
- EinewässerigeLösungvon3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl-i-trimethylammonium-Jodid wurde mit Silberoxyd im Überschuß behandelt und etwa 3o Minuten lang gerührt. Das ausgefällte Silberjodid und das überschüssige Silberoxyd wurden durch Filtrieren entfernt, und es blieb eine wässerige Lösung des quaternären Ammoniumhydroxyds zurück. Teilmengen dieser Lösung wurden mit Phosphorsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfosäure undBenzoesäure neutralisiert, und die Lösungen wurden dann zur Trockne eingedampft. Man erhielt 3-Oxy-4-phenyl-5-methylhexyli-trimethylammonium-Phosphat bzw. -Acetat, -Sulfat, -p-Toluolsulfonat und -Benzoat. Beispiel 2 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid Zur Herstellung des Ausgangsstoffes wurden 18,6 g (o,o6Mo1) i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanon-Hydrochlorid (hergestellt durch die Umsetzung von 3-Phenyl-4-methyl-2-pentanon mit Paraformaldehyd undPiperidin-Hydrochlorid gemäß derMannich-Reaktion) in 500 cm3 Wasser gelöst; es wurden dann o,9 g von Adams Platinoxyd-Katalysator hinzugefügt, und das ganze Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Das erforderte etwa 24 Stunden. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt, und das Filtrat wurde mit 2o°/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das sich als Öl abscheidende i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol wurde in 250 cm3 Benzol aufgenommen und die Benzolschicht von der Wasserschicht getrennt. Die Benzolschicht wurde viermal mit ioo cm3 Wasser gewaschen und durch Abdestillieren von etwa ioo cm3 Benzol getrocknet.
- Man ließ die Benzollösung abkühlen und fügte der so erhaltenen Lösung des Ausgangsstoffs 7,5 cm3 Methyljodid hinzu.. Das Gemisch ließ man bei Zimmertemperatur etwa 2 Tage lang stehen.
- Man erhielt ein kristallines Produkt, welches vom Benzol durch Filtrieren abgetrennt und aus 22o cm3 Aceton umkristallisiert wurde. Man erhielt 17 g von i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhex'yl)-i-'methylpiperidinium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 15o bis 15i°. Beispiel 3 .
- 4-Cyclohexyl-3-oxy-4-phenylbutyltrimethylammonium-Jodid Nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli - cyclohexyl - 4 - N - dimethylamino - 2 - butanol das 4-Cyclohexyl-3-oxy-4-phenylbutyltrimethylammonium-Jodid-mit einem Schmelzpunkt von 174,5 bis 176°.
- Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten: io g von i-Phenyl-i-cyclohexyl-4-N-dimethylamino-2-butanon (hergestellt durch die Reaktion von Cyclohexylphenyl-aceton mit Paraformaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid gemäß der Mannich-Reaktion) wurden zu igo cm3 Äthanol und Platinkatalysator (erhalten aus i/2 g vorreduziertem Platinoxyd) hinzugesetzt. Das ganze Gemisch wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt, und der Alkohol wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die wässerige Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde entfernt, und die wässerige Lösung wurde dann mit 2o°/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die getrocknete Ätherlösung geblasen, um das Hydrochlorid von i-Phenyli-cyclohexyl-4-N-dimethylamino-2-butanol auszufällen, welches nach dem Umkristallisieren aus Isöpropylalkohol bei etwa 176° schmolz.
- Beispiel 4 3-Oxy-4, 5-diphenylamyltrimethylammonium-Jodid Nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli-benzyl-4-dimethylamino-2-butanol das 3-Oxy-4,5-diphenylamyltrimethylammonium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 223°.
- Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten: 10 g (0,03 Mol) von i-Phenyl-i-benzyl-4-dimethylamino-2-butanon-hydrochlorid (hergestellt durch die Reaktion von 3, 4-Diphenyl-2-butanon mitParaformaldehyd und Dimethylaminhydrochlorid gemäß der Mannich-Reaktion) wurden zu ioo cm3' Äthanol hinzugesetzt, worauf noch o,2 g von Adams Platinoxyd-Katalysator hinzugesetzt wurden. Das ganze Gemisch wurde unter- einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde aus deni Reaktionsgemisch durch Filtrieren abgetrennt, und der Alkohol wurde dann durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und die wässerige Lösung wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde beseitigt, und die wässerige Lösung wurde dann mit 2o°/oiger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die alkalische -Lösung wurde mit Äther extrahiert, und der Ätherextrakt wurde dann mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die getrocknete Aetherlösung geblasen, um das Hydrochlorid von i-Phenyl-i-benzyl-4-dimethylamino-2-butanol auszufällen, welches nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 146 bis 147° schmolz.
- Beispiel 5 3-Qxy-4-phenylhexyltrimethylaxnrnoniurrn-Jodid Nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli-äthyl-4-N-dimethylamino-2-butanol das 3-Oxy-4-phenylhexyltrimethylammonium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 137°.
- Beispiel 6 i'-Methyl-i'-(3-oxy-4, 4-diPhenylbutyl)-piperidinium-Jodfd 3,7 g (eoi2 Mol), i;i-Diphenyl-4-(1'-piperidl)-2-butanol wurden in 20 cm3 Äthanol gelöst. Es- wurden 8,5 g (o,o6 Mol) Methyljodid hinzugefügt. Nach etwa 5 Minuten begann sich ein kristalliner fester Körper auszuscheiden. Das Reaktionsgemisch wurde auf etwa 5° gekühlt und das Äthanol durch Filtrieren entfernt. Das kristalline Produkt wurde aus etwa 7o cm3 eines Gemisches von Methanol und .Wasser im Verhältnis . 4: 1 umkristallisiert. Man erhielt i'-Methyl-i'-(3-oxy-4, 4-diphenylbutyl)-piperidinium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 245°.
- Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen erhalten: 34,6 g (o,1 Mol) von i, i-Diphenyl-4-(i'-piperidyl)-2 butanon (hergestellt durch die Reaktion von a, a-Diphenylaceton mit Paraformaldehyd und Piperidinhydrochlorid gemäß der Mannich-Reaktion) wurden in 150 cm3 Äthanol aufgelöst. Es .wurden 0,4 g von Adams Platinoxydkatalysator hinzugesetzt, und die den Katalysator enthaltende Lösung wurde in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt, und das Äthanol wurde abgedampft. Der Rückstand wurde. in Wasser gelöst, und ein geringer Betrag an unlöslichem Öl wurde mit Äther extrahiert. Die wässerige Lösung wurde dann mit 2o°/jgerNatrismhydroxydlösungbasisch gemacht, und das frei gemachte Amin wurde in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde über Kaliumcarbonat getrocknet. Zu der getrockneten ätherischen Lösung wurde alkoholischer Chorwasserstoff hinzugesetzt, bis das Hydrochlorid des gewünschten Produkts vollständig ausgefällt war. Das Salz wurde abgetrennt und aus Isopropyl-Alkohol umkristallisiert; es ergab dabei x, i-Diphenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 79° (unkorrigiert). Beispiel 7 I'-(4, 5-DiPhenyl-3-oxYamyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid Nach der in Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli-benzyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol das i'-(4, 5-Diphenyl-3-oxYamyl)-i'-methylpiperidinium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von i52°.
- Beispiel 8 i'-Äthyl-i'-(3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-piperidinium-Jodid Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen i-Phenyli-isopropyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol und Äthyljodid das i'-Äthyl-z'-(3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-piperidinium-Jodid mit einem Schmelzpunkt von 142 bis i43°.
- Beispiel 9 i'-Benzyl-i'-(3-oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-piperidinium-Bromid Nach der im Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise erhielt °man aus äquimolekularen Mengen z-Phenyli-isopropyl-4-(z'-piperidyl)-2-butanol und Benzylbromid eine Ätfianollösung, zu der 5 Volumina Äther hinzugefügt wurden, wobei das Produkt ausgefällt wurde. Das Äther-Äthanol-Gemisch wurde abgegossen und zu dem Rückstand Wasser in einer Menge hinzugegeben, welche ausreichte, um die Verbindung beim Siedepunkt des Wassers aufzulösen. Beim Abkühlen der wässerigen Lösung wurde ein kristalliner Stoff ausgefällt, welcher vom Wasser durch Filtrieren getrennt und aus einem Gemisch von 4 : i Volumteilen Äthylacetat und Isopropylalkohol umkristallisiert wurde. Man erhielt i'-Benzyl-i'-(3-oxy-5-methyl-4 - phenylhexyl) - piperidinium - Bromid mit einem Schmelzpunkt von 123 bis i28°.
- Beispiel ib 3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyltrimethylammonium-Monomethylsulfat Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man bei Ersatz des dort verwendeten Methyljodids durch eine äquimolekulare Menge von Dimethylsulfat das 3-Oxy-5-methyl-4-phenyl-hexyltrimethylammonium - Monomethylsulfat mit einem Schmelzpunkt von 133 bis i34°.
- Beispiel ix 3-Oxy-4-phenylheptyltrimethylammonium-Monomethylsulfat Nach der im Beispiel i beschriebenen Arbeitsweise erhielt man aus äquimolekularen Mengen von i-Phenyli-n-propyl-4-N-dimethylamino-2-butanol und Di-. methylsulfat das 3-Oxy-4-phenylheptyl-trimethylammonium-Monomethylsulfat mit einem Schmelzpunkt von 138,5 bis z39,5° Beispiel 12 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-benzylpiperidinium-Broinid " 3,4 g (o,oio8 Mol) von i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol-hydrochlorid - wie im Beispiel 2 hergestellt - wurden in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde dann mit Natriumhydroxyd basisch gemacht. Die alkalische Lösung wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherschicht wurde abgetrennt und über Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wurde dann abgedampft, und der Rückstand wurde in io 1 absoluten Äthanols aufgenommen. Zu der alkoholischen Lösung wurden 5,5 g (0,032 Mol) Benzylbromid hinzugesetzt. Man ließ die Lösung 16 Stunden lang stehen, nach welcher Zeit das Gemisch mit 5o cm3 Äther verdünnt wurde. Es schied sich ein Öl ab und wurde entfernt. Das Öl wurde mit Äther und dann mit Cyclohexan gerührt und anschließend in 30 cm3 Wasser gekocht, worauf sich kristallines i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-benzyl-piperidinium-Bromid mit einem Schmelzpunkt von etwa i28° bildete.
- Beispiel 13 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-a,llylpiperidinium-Bromid Hielt man sich an das im Beispiel 12 skizzierte Verfahren, dann erhielt man aus äquimolekularen Mengen von i-Isopropyl-i-phenyl-4 - (i'-piperidyl) - 2-butanol undAllylbromid einen Dicksaft von i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-allyl-piperidinium-Bromid.
- Beispiel 14 i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-cinnamylpiperidinium-Bromid Hielt man sich an das im Beispiel i2 skizzierte Verfahren, dann erhielt man aus äquimolekularen Mengen von i-Isopropyl-i-phenyl-4-(i'-piperidyl)-2-butanol undCinnamylbromiddas i'-(3-Oxy-5-methyl-4-phenylhexyl)-i'-cinna.myl-piperidinium-Bromid.
Claims (6)
- PATENTANSPRüCHE: i. Verfahren zur Herstellung von anticholinergisch wirksamen Salzen quaternärer Ammonium-und Piperidiniumbasen der allgemeien Formel worin R ein niederer Alkyl-, cycloaliphatischer Aralkyl- oder Arylrest, R' einen niederen Alkyl-, Aralkyl-, Allyl- oder Cinnamylrest, NA ein sekundärer Aminrest und X ein Anion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man sekundäre Amine der allgemeinen Formel in welcher R die obige Bedeutung hat und R" und R"' Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem NAtom einen Piperidylrest bilden, mit einem Quaternisierungsmittel der allgemeinen FormelR'X umsetzt, in welcher R' die obige Bedeutung hat und X ein Halogen oder ein Methylsulfatrest ist, und gegebenenfalls aus dem Reaktionsprodukt in an sich bekannter Weise die Base in Freiheit setzt und diese in die Salze anderer Säuren überführt.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß i-Phenyl-i-isopropyl-q.-N-dimethylamino-2-butanol mit Dimethylsulfat umgesetzt wird.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß i-Isopropyl-i-phenyl-q.-(i'-piperidyl)-2-butanol mit Methyljodid umgesetzt wird. q..
- Verfahren gemäß Anspruch x, dadurch gekennzeichnet, daß i - Isopropyl - i - phenyl - q.-(i'-piperidyl)-2-butanol mit Äthyljodid umgesetzt wird.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß i-Phenyl-i-n-propyl-q.-N-dimethylamino-2-butanol mit Dimethylsulfat umgesetzt. wird.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß i-Phenyl-i-cyclohexyl-q.-N-dimethylamino-2-butanol mit Methyljodid umgesetzt wird.
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