AT217162B - Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-morphinanen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-morphinanen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   N-Alkenyl-morphinanen   der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder Methyl,   R.   Methyl oder Äthyl und   R   Methyl, Äthyl oder Äthinyl bedeutet, und von Salzen dieser Verbindungen, uas dadurch gekennzeichnet ist, dass man 3-Hydroxy-morphinan bzw. 



  3-Methoxy-morphinan in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen   y,   y-disubstituierten Allylderivat, insbesondere einem Allylhalogenid der allgemeinen Formel 
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 worin    Rl   und R die oben angegebene Bedeutung haben und Hlg Halogen, vorzugsweise Brom, bedeutet, umsetzt und die erhaltene N-substituierte Base gegebenenfalls in ein Salz überführt. 



   Als Ausgangsmaterial kann sowohl racemisches als auch optisch aktives   3-Hydroxy-morphinan   bzw. 



  3-Methoxy-morphinan verwendet werden. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Dimethylformamid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Alkalicarbonat, durchgeführt. 



   Die gewonnenen   N-substituierten 3-Hydroxy- (bzw. Methoxy)-morphinane   sind basische Stoffe, die in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, wie   z. B. Alkohol,   Äther oder Aceton, löslich, in Wasser dagegen praktisch unlöslich sind. Durch Umsetzung mit gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlor-oder Bromwasserstoffsäure, oder mit organischen Säuren, wie z. B. Apfelsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, lassen sie sich in die entsprechenden Salze überführen. 



  Diese Salze lösen sich in Wasser oder in niederen Alkoholen, sind aber schwer löslich in Äthern. 



   Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss erhaltenen Morphinane und deren Salze hustenlindernd wirken. Die Verbindungen der (-)-Reihe stellen Analgetika dar. Bei den bisher bekannten stark zentralwirksamen Analgetika geht der analgetischen Wirkung eine unerwünschte Atemhemmung praktisch parallel. Andere Verbindungen,   z. B.   das (-)-3-Hydroxy-N-allyl-morphinan, zeigen keine nennenswerte analgetische Wirkung, vermögen aber die durch morphinartig wirkende Analgetika hervorgerufene Atemhemmung stark herabzusetzen (sogenannte Antimorphinwirkung). Die nach der Erfindung erhältlichen 

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 Verbindungen der   (-)-Reihe   sind besonders wertvoll, weil sie sowohl die Eigenschaften der zentralwirkenden Analgetika als   auch diejenigen der Antimorphine in   sich vereinigen. 



     Beispiel l :   Man löst 32 g(-)-3-Hydroxy-morphinan in 400 cm3 Dimethylformamid und erwärmt 5 Minuten in Gegenwart von 24 g Kaliumcarbonat mit 21,5 g   &gamma;,&gamma;-Dimethyl-allylbromid auf 120 C.   



  Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen, mit Essigester ausgezogen, die Essig-   esterlösung   mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und Im Vakuum eingedampft. 



  Der Rückstand kristallisiert nach Aufkochen mit Aceton. Die Ausbeute an   (-)-3-Hydroxy-N-(&gamma;,&gamma;-dime-   thyl-allyl)-morphinan beträgt 33 g. Schmelzpunkt nach Umlösen aus Alkohol-Wasser   (4 : 1) : 202-204oC.   
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3 Das Hydrobromid kristallisiert mit 1 MolKristallwasser, schmilzt nach Umlösen aus Wasser bei 140 C. 



    [a = -61, 250 (c   = 2,561 in Methanol). 
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 die Lösung in Gegenwart von 24 g Kaliumcarbonat mit   39 gy, y-Diäthyl-allyl-bromid.   Man erhält 47 g   (-)-3-Hydroxy-N-(&gamma;,&gamma;-diäthyl-allyl)-morphinan   vom Schmelzpunkt 171-172 C (aus absolutem Alkohol). 



   Das Hydrobromid kristallisiert mit 1/2 MolKristallwasser   aus Alkohol-Äther,   schmilzt bei 187-188 C 
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   Beispiel 4: 25,7 g(-)-3-Methoxy-morphinan werden wie in Beispiel 1 mit &gamma;,   y-Dimethyl-allyl- - bromid umgesetzt. Das erhaltene   (-)-3-Methoxy-N-(&gamma;,&gamma;-dimethyl-allyl)-morphinan   destilliert bei 164-165 C/0, 005 mm. (Diese Verbindung wird auch erhalten bei der Methylierung der 3-Hydroxy-Verbindung mit   Phenyl-dimethyl-ammoniumhydroxyd).   

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Claims (1)

1. Das durch Umsetzung mit D-Weinsäure in Aceton gewonnene D-Tartrat schmilzt nach Umlösen aus EMI2.4 -43, 20PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von N-Alkenyl-morphinanen der allgemeinen Formel EMI2.5 worin R Wasserstoff oder Methyl, R Methyl oder Äthyl und R Methyl, Äthyl oder Äthinyl bedeutet, und Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Hydroxy-morphinan bzw.

   3-Methoxy- - morphinan in an sich bekannter Weise mit einem reaktionsfähigen y, y-disubstituierten Allylderivat, insbesondere einem y, y-disubstituierten Allyl-halogenid der allgemeinen Formel EMI2.6 worin Rl und R2 die bereits oben angegebene Bedeutung haben und HIg Halogen, vorzugsweise Brom, bedeutet, umsetzt und die erhaltene N-substituierte Base gegebenenfalls in ein Salz überführt. <Desc/Clms Page number 3>

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem Lösung- mittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dime- thylformamid und als säurebindendes Mittel Kaliumcarbonat verwendet wird.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass optisch aktives 3-Hydroxy- - morphinan bzw. 3-Methoxy-morphinan. verwendet wird.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass (-)-3-Hydroxy-morphinan verwendet wird.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als y. y-disubstituiertes , Allylhalogenid y. y-Dimethyl-allyl-bromid verwendet wird.