AT202131B

AT202131B - Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen und deren Salzen

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Publication number: AT202131B
Application number: AT662257A
Authority: AT
Original assignee: Philips Nv
Priority date: 1956-10-15
Filing date: 1957-10-12
Publication date: 1959-02-10

Description

Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen und deren Salzen
Es ist bereits vorgeschlagen worden, Verbindungen der allgemeinen Formel :
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oder Salze derselben herzustellen. In dieser Formel bezeichnet Rg eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eines der Wasserstoffatome durch eine Hydroxylgruppe ersetzt sein kann, und Yg und Y4 Wasserstoff oder mindestens eine Hydroxylgruppe oder ver- ätherte oder veresterte Hydroxylgruppe.

Gemäss diesem Vorschlag kann man die Verbindungen, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, dadurch herstellen, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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mit einer Verbindung der Formel :
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oder einem Salz derselben unter Abscheidung von Halogenwasserstoffsäure zur Reaktion gebracht wird.

In diesen Formeln bezeichnen Y Rg, R4 und Y 4 dasselbe wie vorstehend erwähnt, in welchem Falle R4 auch eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnen kann, wobei an einem der Kohlenstoffatome ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom vorhanden ist, während Hlg ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bezeichnet. Enthält R4 eine Ketogruppe, so wird diese nach Beendigung der Kopplungsreaktion zwischen den Verbindungen der Formeln (II) und (III) zu einer Hydroxylgruppe reduziert. Diese Reduktion kann sich mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, z.

B. fein verteiltem Nickel, Platin oder Palladium, oder gemäss dem Verfahren von Meer- wein-Ponndorf oder mit Aluminiumamalgam, Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid vollziehen.
Man kann diese Verbindungen auch durch Hydrierung eines Phenoxyalkanons in Anwesenheit äquimolarer Mengen eines Phenylalkylamins bzw. Phenylalkanolamins oder eines Phenylalkanonamins herstellen.

Es ist nunmehr gefunden worden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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oder Salze derselben dadurch herstellen kann, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
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oder einem Salz derselben reagieren lässt, wobei Y1 und Y2 je ein Wasserstoffatom, je mindestens eine Hydroxylgruppe bzw. verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe bezeichnen, R/eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, in welcher ein Kohlenstoffatom ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und an einem der anderen Kohlenstoffatome eine Hydroxylgruppe oder ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom gebunden sein kann und wobei R1'dasselbe Kohlenstoffskelett wie die nachmalige Gruppe R. i hat.

Es reagiert demnach entweder die einzige in R1' enthaltene Carbonylgruppe oder eine der dort allenfalls vorhandenen zwei Carbonylgruppen mit der Aminogruppe unter Bildung einer Schiff'schen Base, deren Azomethingruppierung hydriert wird, worauf die gegebenenfalls noch in R1'noch vorhandene Carbonylgruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und gewünschtenfalls etwaige veresterte oder verätherte Gruppen Y 1 und bzw. oder Y2 in die entsprechenden Hydroxylgruppen umgewandelt werden.

Die gegebenenfalls in den Benzolkemen vorhandenen Hydroxylgruppen können entweder in dem gewünschten Endprodukt oder in den Ausgangsstoffen (V) und (VI) verestert sein, z. B.

mit Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure, oder sie können veräthert sein, z. B. mit Benzylalkohol oder Äthanol. Insbesondere lassen sich die Benzyl- und die Acetylgruppe gewünschtenfalls leicht wieder abspalten, in dem katalytische Hydrierung unter dem Einfluss fein verteilten Platins, Palladiums oder Raney-Nickels als Katalysator bzw. eine Reduktion, z. B. mit LithiumAluminiumhydrid, durchgeführt wird.

Auch durch Verseifung können veresterte Hydroxylgruppen leicht in die freien Hydroxyl-
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kann mit verdünnten Säuren oder Alkalien, z. B. mit verdünnter, wässeriger oder alkoholischer Salzsäure, Schwefelsäure oder einer verdünnten, wässerigen oder alkoholischen Lösung von Kalium-, Natrium- oder Bariumhydroxyd, stattfinden. Wird die Estergruppe mit einer Säure abgespalten, so soll darauf geachtet werden, dass nicht zugleich die Aryloxy-alkylgruppe getrennt wird. Es empfiehlt sich daher, die Verseifung nicht mit einer konzentrierten Säure und bzw. oder bei einer nicht zu hohen Temperatur durchzuführen. Vorzugsweise arbeitet man mit einer Säurekonzentration zwischen 0, 1 und 2 n und bei einer Temperatur von 15 bis 60 C.

Es sei noch bemerkt, dass, wenn Y1 und bzw. oder Y2 Hydroxylgruppen bezeichnen (oder veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen), diese Gruppen vorzugsweise die p-Stellung in den Benzolkernen einnehmen.

Bei den verschiedenen möglichen Konfigura- tionen der Gruppe-RiNH-ist namentlich bemerkenswert eine Gruppe der allgemeinen Formel :
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vorzugsweise eine Gruppe der Formel :
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In diesen Gruppen bezeichnen R6 eine Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R7 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele dieser Gruppen - R1NH- sind :
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Bei diesen Gruppen trägt das linke Kohlenstoffatom stets eine Hydroxylgruppe. Es sei jedoch darauf hingewiesen, dass gemäss der Erfindung auch Verbindungen hergestellt werden können, bei denen diese Hydroxylgruppe entweder gar nicht oder an einer anderen Stelle in der Gruppe R vorhanden ist.

Es werden aber vorzugsweise diejenigen Verbindungen hergestellt, deren Kohlenstoffatom neben dem linken Benzolring eine Hydroxylgruppe trägt.

Verbindungen, bei denen diese erwähnten Gruppen -R1NH- vorhanden sind, entstehen dadurch, dass von denjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) ausgegangen wird, in der die Gruppe-R/' :
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Die Reaktion zwischen den Ausgangsprodukten (V und VI) kann gewünschtenfalls ohne Anwendung eines Lösungsmittels stattfinden, aber im letzteren Falle ist es empfehlenswert, die Reaktion unter Erwärmung, z. B. bei einer Temperatur zwischen 600 C und 150 C durchzuführen.

Als Lösungsmittel kommen verschiedene organische Lösungsmittel in Betracht, z. B. niedrige aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butanol oder Isobutanol. Es können weiter auch aliphatische oder aromatische Äther verwendet werden, z. B. Dimethyl- oder Diäthyläther, Diisopropyläther, Phenetol und

Anisol. Es können auch polare Lösungsmittel verwendet werden, z. B. Essigsäure. Ausser den vorerwähnten Lösungsmitteln kann als solches auch ein Überschuss an einer der beiden'Reak- tionskomponenten (V) oder (VI) angewandt werden, sofern diese Komponente zumindestens bai der Reaktionstemperatur flüssig ist.

Obgleich das Vorhandensein von Wasser in dem Lösungsmittel die Bildung des Reaktionsproduktes aus den Verbindungen (V) und (VI) nicht verhindert, ist es doch empfehlenswert, die Reaktion in einem Medium durchzuführen, das höchstens einige % Wasser enthält, da sonst Hydrolyse der wahrscheinlich in der Zwischenstufe entstehenden Schiff'schen Base eintreten kann, so dass die Ausbeute an dem gewünschten Produkt verringert wird.

Die Durchführbarkeit der Reaktion zwischen den Verbindungen (V) und (VI) ist an keinen genau bestimmten pH-Bereich gebunden ; es wird aber gewöhnlich der pH-Bereich zwischen 4 und, 11 angewandt..

Die Hydrierung des Reaktionsproduktes aus den Verbindungen (V) und (VI) kann mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Metallkatalysators durchgeführt werden. Dazu kommen z. B.

Raney-Nickel oder ein fein verteiltes Edelmetall, z. B. Platin oder Palladium, in Betracht. Die Hydrierung mit Platin als Katalysator kann bei Zimmertemperatur unter normalem Druck durchgeführt werden. Wenn Raney-Nickel oder Palladium als Katalysator verwendet wird, kann ein höherer Druck empfohlen werden, z. B. ein Druck zwischen 2 und 100 Atmosphären. In der Regel führt man die Reaktion unter Erwärmung durch. Es wird dann eine Temperatur zwischen 20 und 1000 C angewandt.

Die Hydrierung kann sofort nach der Zusammenfügung der Reaktionskomponenten (V) und (VI) stattfinden. Dies hat den Vorteil, dass das rohe Kopplungsprodukt nicht zunächst abgetrennt oder gereinigt werden muss, wobei ausser- dem-keine Gefahr einer Zersetzung des Reaktionsproduktes besteht.

Die Hydrierung kann sowohl in einem sauren als in einem basischen Milieu durchgeführt werden, doch sind zu stark saure oder basische Verhältnisse zu vermeiden. - -Vorzugsweise erfolgt demnach die Hydrierung bei einem pH-Wert zwischen 5 und'-10.
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zieht sich verhältnismässig schnell und annähernd gleichzeitig mit etwa vorhandenen, durch Benzylalkohol verätherten Hydroxylgruppen Y1 und bzw. oder Y 2. Enthält die Gruppe R4 eine Ketogruppe, so wird diese. im wesentlichen' später reduziert-als das Kopplungsprodukt der Verbindungen (V) und (VI). Es ist somit möglich, -das entstandene Ketoamin abzutrennen'und diese Verbindung auf andere Weise in einen'Aminalkohol zu reduzieren.

Für eine solche Reduktion lassen sich verschiedene Verfahren anwenden. Die Verbindung lässt sich z. B. mit einem Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol, z. B. Natrium und äthanol-odeur Natrium und Propylenglykol, reduzieren ; Man kann weiter die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid, das zwei verschiedene Metallatome enthält, z. B. Natriumborhydrid oder LithiumAluminium-hydrid, durchführen. Ausser diesen Reduktionsmitteln kann man auch Aluminiumisopropylat verwenden gemäss dem MeerweinPonndorf'schen Verfahren.

Diese Reduktionsverfahren erfolgen praktisch stets in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Für die Reduktion mit einem Alkalimetall und einem aliphatischen Alkohol werden diese Mittel durch die Alkohole selbst oder gegebenenfalls durch aliphatische oder aromatische Äther, z. B. Di- äthyläther, Phenetol oder Anisol, gebildet. Bei Anwendung eines komplexen Metallhydrids als Reduktionsmittel kommen insbesondere aliphatische oder cyclische Äther, z. B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, in Betracht. Reduktionen mit Natriumborhydrid lassen sich auch in Wasser oder in einem aliphatischen Alkohol, z. B. Äthanol oder Propanol, durchführen. Es muss weiter in dieser Beziehung auf das Dimethylacetal von Formaldehyd (CHg. O. OL. O. CHg) hingewiesen werden.

Wenn auf diese Weise hydrierte und gegebenenfalls reduzierte Verbindungen noch Gruppen Y 1
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nen diese Gruppen in die entsprechenden, freien Hydroxylgruppen durch dazu bekannte Verfahren umgewandelt werden.

Es können z. B. die Gruppen Y1 und Y2, wenn sie Estergruppen bezeichnen, mit verdünnten, wässerigen oder alkoholischen Lösungen von Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder mit Säuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, abgespalten werden. Es soll selbstverständlich berücksichtigt
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gleichzeitig¯ eine Hydrolyse der Phenoxygruppedenen die'als Hydroxylgruppen vorhandenen Reste Y1 und Y2 mit schwer abspaltbaren Alkohol- oder. Säureestern veräthert oder verestert sind.

Es hat sich ergeben, dass die Benzylgruppe diese Bedingung erfüllt, und dass man daher zweckdienlich von Verbindungen (V) und (VI) ausgehen kann, in denen die etwaigen Hydroxylgruppen Y 1 und Y2 mit Benzylalkohol veräthert oder mit j Essigsäure verestert sind. Es ist sehr einfach, den Benzylrest durch katalytische Hydrierung abzutrennen. Dies findet bereits bei der Hydrierungsreaktion des Reaktionsproduktes der Verbindungen (V) und (VI) statt. Die Reaktion einer Ver-] bindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel (V) kann sowohl in Form des freien Amins-als auch in Form eines Salzes desselben durchgeführt werden. Salze starker Säuren ergeben weniger gute Ergebnisse als die freien 1 Amine oder die Salze schwacher Säuren.

Als Salze schwacher Säuren kann man z. B. die Acetate, Benzoate, Propionate oder Karbonate anwenden.

Auch die Hydrierungsreaktion kann sowohl mit den Salzen als auch mit den freien Aminen durchgeführt werden, aber auch in diesem Fall ergeben die Salze der starken Säuren weniger gute Ausbeuten. Dies trifft allerdings nicht zu, wenn das Resultat der Kopplungsreaktion der Verbindungen (V) und (VI) ein Aminoketon ist. Diese Verbindungen werden demnach vorzugsweise in Form von Salzen starker Säuren, z. B. von Salzsäure oder Schwefelsäure, reduziert.

Es sei noch bemerkt, dass die Verbindungen, die durch das Verfahren nach der Erfindung erhalten werden, vorzugsweise in Salze starker Säuren umgewandelt werden. In dieser Form sind die Verbindungen stabiler gegen Luftoxydation als die freien Amine oder die Salze schwacher Säuren.
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: l-Phenyl-2- (l'-methyl-2'-3, 16 g (0, 021 Mole) 1-Hydroxy-l-phenyl-propanon-2 und 3, 30 g (0, 022 Mole) 1-Methyl-2phenoxy-äthylamin wurden in 25 ml Äthanol gelöst. Nach Zusatz eines Platinkatalysators wurde das Reaktionsgemisch hydriert. Sobald die berechnete Menge Wasserstoff (0, 021 Mole) aufgenommen worden war, wurde der Katalysator durch Filtrierung entfernt. Dem Filtrat wurden 5, 5 ml 4n-Salzsäure zugesetzt und diese Lösung wurde darauf im Vakuum auf etwa 9 g eingedampft.

Darauf wurde sie mit etwa 18 m1 Wasser verdünnt, worauf nach einiger Zeit das 1-Phenyl- 2- (l'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanol- (l)- hydrochlorid auskristallisierte. Das Produkt wurde abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute 1, 22 g. Der Schmelzpunkt lag bei 185 bis 1870 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes in einer wässerigen Äthanollösung wies folgende kennzeichnende Werte auf :
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Beispiel 2 : 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanol- (1):
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1, 72 g (0, 0114 Mole) 1-Methyl-2-phenoxy- äthylamin wurden einer Lösung von 1, 84 g (0, 0112 Mole) l- (p-Hydroxyphenyl)-propandion- 1, 2 in 15 ml Äthanol zugesetzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur nach Zusatz eines Platinkatalysators hydriert, bis etwa 0, 022 Mole Wasserstoff aufgenommen worden waren. Der Katalysator wurde darauf durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde mit 2, 7 m1 4, 13n-Salzsäure neutralisiert.

Diese Lösung wurde im Vakuum eingedampft, bis der Rückstand etwa 8 g wog. Dieser Rückstand wurde mit etwa 6 ml Wasser verdünnt, worauf 0, 26 g 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'-phen- oxy-äthylamino)-propanol- (l)-hydrochlorid aus- kristallisierten. Aus der Mutterlauge der 0, 26 g kann noch ein zweites Kristallisat erhalten werden.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum das in wasserfreiem Äthanol gelösten Stoffes wies nachfolgende, kennzeichnende Werte auf : s X max 2700 = 2740 ; ## max 2760 = 2900.

Aus dem Hydrochlorid wurde die Base dadurch hergestellt, dass einer wässerigen Lösung'verdünnter Ammoniak zugesetzt wurde. Die Base wurde aus wasserfreiem Methanol umkristallisiert.

Die Base hatte einen Schmelzpunkt von 102, 5 bis 103, 5' C.

Beispiel 3 : 1-(p-Hydroxyphenyl)-2-(1'-methyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanol- (1):
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enthalten war. Das Reaktionsgemisch wurde darauf unter atmosphärischem Druck bei Zimmertemperatur hydriert. Sobald die richtige Menge Wasserstoff (0, 005 Mole) aufgenommen worden war, wurde der Lösung 2, 8 ml 2n-Salzsäure zugesetzt und der Katalysator wurde durch Filtrieren entfernt. Aus dem Filtrat kristallisierte nach Eindampfen auf etwa 4 g, Verdünnung mit etwa 5 ml Wasser und Extraktion mit Diäthyl- äther, 0, 50 g weisse Substanz vorerwähnter Struktur aus. Sie wurde aus Wasser umkristallisiert und hatte dieselben Eigenschaften wie in Beispiel 2 angegeben.

Beispiel 4 : l- (p-Hydroxyphenyl)-2- (l'-me- thyl-2'-phenoxy-äthylamino)-äthanol- (l) :

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Eine Lösung von 1, 68 g (0, 01 Mole) l- (p-Hy- droxyphenyl)-glyoxalhydrat in 10 ml absolutem Äthanol wurde einer Lösung von 1, 50 g (0, 01 Mole) l-Methyl-2-phenoyx-äthylamin in 5 ml absolutem Äthanol zugesetzt. Diese Reaktionsflüssigkeit wurde darauf einer Suspension von 0, 02 g eines Platinkatalysators in 10 m1 Äthanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf bei Zimmertemperatur unter atmosphärischem Druck hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme aufhörte, wurden 0, 02 g frischer Katalysator zugesetzt, worauf die Hydrierung fortgesetzt wurde, bis insgesamt 0, 01 Mole Wasserstoff aufgenommen worden waren.

Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde abgesaugt und durch Erwärmung wieder in 5 ml 2n-Salzsäure gelöst, die mit 60 ml 30%igem Äthanol verdünnt war. Aus der warmen Flüssigkeit wurde durch Filtrieren der nicht gelöste Katalysator entfernt und das Filtrat wurde durch Kühlen zur Kristallisation gebracht. Das auskristallisierte p-Hydroxy-tx- (l- methyl-2-phenoxy-äthylamino)-acetophenon-Hy- drochlorid wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 1, 63 g (50, 5%), Schmelzpunkt 222 bis 224 C (unter Zersetzung). Das UltraviolettAbsorptionsspektrum dieses Stoffes, in Äthanol gelöst, wies ein kennzeichnendes Maximum bei 2850 A auf, wobei die Molekularextinktion 17100 war.

Aus dem Filtrat des Reaktionsgemisches kann durch Eindampfen noch eine zusätzliche Menge dieses Stoffes als Base erhalten werden. Davon wurde darauf 1, 00 g (0, 0031 Mole) in 25 ml 20%igem Äthanol gelöst, welche Lösung einer Suspension von etwa 0, 2 g eines 10%igen Palladium-Kohlekatalysators in 2 ml 20% igem Äthanol zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde unter atmosphärischem Druck bei Zimmertemperatur hydriert, bis 0, 0031 Mole Wasserstoff aufgenommen worden waren, worauf der Katalysator durch Filtrieren entfernt wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum bis auf etwa 4 g eingedampft, worauf das Salzsäuresalz der eingangs dieses Beispiels genannten Verbindung umkristallisierte.

Dieses wurde abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 0, 64 g (64%).

Aus dem Filtrat kann noch eine weitere Menge der Verbindung vorerwähnter Struktur erhalten werden. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum derselben wies nachfolgende kennzeichnende Maxima auf : Z). max 2700 A = 2650 ; S = 2950.

Beispiel 5 : 1- (p-Hydroxyphenyl) -2-[2- (p'- hydroxyphenoxy)-äthylamino]-propanol- (l) :
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Auf vollkommen dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde nach Hydrierung einer Lösung von l- (p-Hy- droxyphenyl)-propandion-l, 2 und ss- (p-Benzyl- oxyphenoxy)-äthylamin das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten. Es enthielt 1 Molekül Kristallwasser.

Der Schmelzpunkt der wasserfreien Verbindung betrug 202, 5 bis 2030 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspek- trum der Verbindung in Äthanol gelöst, hatte folgendes, kennzeichnendes Maximum :
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Das ss- (p-Benzyloxyphenoxy)-äthylamin wurde wie folgt erhalten : Durch Erwärmung des Natriumsalzes von Monochloressigsäure mit dem Natrium-
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Aus dieser Säure wurde durch Erwärmung (während einer Stunde) mit Thionylchlorid, in Benzol gelöst, das Säurechlorid hergestellt. Dieses Säurechlorid wurde, ohne Reinigung in Benzol gelöst, einem grossen Überschuss konzentrierten Ammoniaks zugesetzt, während schnell gerührt wurde. Dabei kristallisierte das Amid aus. Die Ausbeute war, nach der Säure berechnet, und nach Umkristallisierung aus Äthanol, 83% und der Schmelzpunkt lag bei 153 bis 155 C.

Dieses Amid wurde mit 100% Überschuss an LithiumAluminiumhydrid zum Amin reduziert, indem die Komponenten, in Methylal suspendiert, während zwei Stunden gekocht wurden. Ausbeute 60% Hydrochlorid von ss- (p-Benzyloxyphenoxy)- äthylamin mit einem Schmelzpunkt zwischen 245 und 246 C. Der Schmelzpunkt der Base war 98 bis 101 C.

Beispiel 6 : 1- (p-Hydroxyphenyl) -2-[I'-me-
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a) 6, 0 g (0, 036 Mole) K. p-Dihydroxy-propio- phenon (durch das von K. van Auwera, H. Pötz und W. Noll in Annalen 535 (1938), Seite 246, angegebene Verfahren hergestellt) wurden mit einer Lösung von 21, 8 g Kupfersulfat in 22 ml Wasser und 36 ml Pyridin während zwei Stunden bei 90 C oxydiert. Das Oxydationsprodukt wurde dadurch abgetrennt, dass das Reaktionsgemisch mit 2n-Salzsäure angesäuert, darauf mit Diäthyläther extrahiert und der ätherische Extrakt nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels aus einem Gemisch von Diäthyläther und Petroläther umkristallisiert wurde.

Es wurden 4, 2 g (0, 026 Mole) = 710 der Theorie l- (p-Hy- droxyphenyl)-2-methylglyoxal mit einem Schmelzpunkt zwischen 85 und 87' C erhalten. b) Eine Lösung von 1, 64 g (0, 01 Mole) der
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57(0, 01 Mole) 1-Methyl-2-(p-benzyloxyphenoxy)- äthylamin in 15 ml wasserfreiem Äthanol wurde nach Zusatz von 0, 08 g eines Platinkatalysators hydriert, bis 0, 03 Mole Wasserstoff aufgenommen worden waren. Der Katalysator wurde aus dem Reaktionsgemisch abfiltriert und das Filtrat wurde mit 5, 0 ml 2n-Salzsäure neutralisiert.

Darauf wurde das Losungsmittel'im Vakuum zum grössten Teil entfernt und der Rückstand wurde in 4 ml Wasser gelöst. Durch Kühlung kristallisierte das Hydrochlorid der in der Beispiel- überschrift genannten Verbindung aus. DieVer- bindung enthielt l Mol Kristallwasser'und wies keinen scharf definierten Schmelzpunkt auf.

Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum dieses' Stoffes, in wasserfreiem Äthanol gelöst,'hatte'nachfolgenden, kennzeichnenden Wert :
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Beispiel 7 : 1- (p-Hydroxyphenyl)-2- [1'-methyl-2'- (p'-methoxyphenoxy)-äthylamino]-propa- nol- (l) :
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Eine Lösung von 1, 64 g (0, 01 Mole l- (p-Hy- droxyphenyl) -propandion-I, 2 und 1, 81 g (0, 01 Mole) 1-Methyl-2- (p-methoxyphenoxy) -äthyl- amin in 20 ml wasserfreiem Äthanol wurde nach Zusatz von 0, 05 g Platinkatalysator hydriert, bis die Lösung 0, 02 Mole Wasserstoff aufgenommen hatte. Darauf wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde mit 5 ml 2n-Salzsäure neutralisiert.

Das Äthanol wurde darauf im Vakuum zum grössten Teil verdampft, worauf nach Extraktion mit Diäthyläther das Hydrochlorid der Verbindung der eingangs angegebenen Formel aus der wässerigen Phase auskristallisierte. Die Verbindung wurde aus Wasser umkristallisiert, worauf der Schmelzpunkt bei 197 bis 198 C lag. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes, in Äthanol gelöst, mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert, wies nachfolgenden kennzeichnenden Wert auf : ## max 2850 = 3810 Analyse : Gefunden 61, 97% C, 7, 0800 H, 3, 71% N Berechnet für CigNOHCl (Mg = 367, 5),
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Das 1-Methyl-2-(p-methoxyphenoxy)-äthylamin (Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 170 bis
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Herstellung einer ähnlichen Verbindung von Polonovaky, Pesson und Bededeu in Compt.

Rend. 233,1120 (1951) beschrieben wurde. Das l- (p-Methoxyphenoxy)-propanon- (2) wurde seinerseits aus Chloraceton und p-Methoxyphenol durch ein Verfahren synthetisiert, das für die Herstellung einer ähnlichen Verbindung von Hurd und Perletzt in J. Am. Chem. Soc. 68, 39 (1946) beschrieben wurde.

Beispiel 8 : l- (p-Methoxyphenyl)-2- (l'-me- thyl-2'-phenoxy-äthylamino)-propanol- (1):
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Eine Lösung von 7, 5 g (0, 05 Mole) l-Methyl-2phenoxy-äthylamin und 8, 9 g (0, 05 Mole) l- (p- Methoxyphenyl)-propandion-l, 2 (durch ein Verfahren erhalten, das von Borsche in Berichten der Deutschen chemischen Gesellschaft 40, Seite 742, beschrieben ist) in 100 ml wasserfreiem Äthanol und 3 ml Eisessig wurde nach Zusatz eines Platinkatalysators hydriert, bis die Lösung 0, 1 Mole
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Äthanol durch Verdampfen im Vakuum zum grössten Teil entfernt, worauf nach Extraktion mit Diäthyläther das Hydrochlorid der Verbindung der angegebenen Formel auskristallisierte.

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Extraktion mit Diäthyläther, durch Zusatz eines Überschusses an 2n-Natronlauge wieder alkalisch gemacht, so trennte sich ein Gemisch der Basen der entstandenen Produkte und etwas Ausgangsamin in Form eines Öles ab. Durch Behandlung

dieses Öls mit Diäthyläther und Petroläther kristallisierte daraus die Base eines anderen Stereoisomers als das vorstehend erwähnte mit der angegebenen Struktur.

Der Schmelzpunkt dieser Base ist 110 bis 110, 50 C, und der des entsprechen-
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5 oxyphenyl)-propylamin :
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Eine Lösung von 5, 9 g p-Methoxy-propiophenon (0, 036 Mole) und 4, 5 g (0, 033 Mole) 2-Phenoxy-äthylamin in 20 ml wasserfreiem Äthanol und 1, 9 ml Eisessig wurden nach Zusatz von 0, 2 g Platinoxyd ("Adams"-Katalysator) hydriert. Sobald die Wasserstoffaufnahme sich nur mehr sehr langsam vollzog, wurde noch eine Menge frischen Katalysators zugesetzt. Nachdem 0, 036 Mole Wasserstoff aufgenommen worden waren, wurde der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, bis etwa 18 g erhalten waren. Darauf wurde dazu 17 ml 2n-Salzsäure und 10 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch aus 30 ml Äther extrahiert.

Aus dem Wasser kristallisierten darauf 6, 6 g (0, 021 Mole, d. h. 63%) Hydrochlorid der vorstehend erwähnten Verbindung aus. Schmelzpunkt 155 C. Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum des Stoffes, in Äthanol gelöst, der mit Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert war, wies nachfolgende kennzeichnende Maxima auf :
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1-- max 2695 A = 2720 ; S t. max 2755 A =Analyse : Gefunden Chlorgehalt 10, 9% Berechnet für CisH23NC2. HCl (321, 5) 11, 0% Cl.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von gemischten, sekundären Aminen der allgemeinen Formel :
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worin Y1 und Y2 je ein Wasserstoffatom oder je mindestens eine Hydroxylgruppe oder verätherte bzw. veresterte Hydroxylgruppe, R einen geraden oder verzweigten Alkylen-bzw.

Oxyalkylenrest mit 2 bis 6 C-Atomen und R2 eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen, gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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worin Ri'dieselbe C-Zahl wie R aufweist, jedoch entweder eine Carbonylgruppe allein, oder eine Carbonylgruppe und eine Oxygruppe bzw. 2 Car- bonylgruppen enthält, und Dz obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :

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worin Y2 und R2 die obige Bedeutung haben, oder einem Salz derselben kondensiert, worauf man das entstandene Reaktionsprodukt hydriert, eine etwa noch vorhandene Carbonylgruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert, gewünschtenfalls eine etwaige veresterte oder verätherte Gruppe Y1 und bzw. oder Y2 in eine entsprechende Hydroxylgruppe umwandelt und die erhaltenen Basen gegebenenfalls in Salze überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Überschuss einer der zwei Reaktionskomponenten verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein niedriger aliphatischer Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol-2 oder Butanol, bzw. ein aromatischer oder aliphatischer Äther, z. B. Anisol, Phenetol, Diäthyläther, Diisopropyläther oder Methyl- äthyläther, verwendet wird.

5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in wässeriger Essigsäure oder Propionsäure durchgeführt wird. 7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche l bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung des Kondensationsproduktes in Anwesenheit eines Katalysators, z. B. RaneyNickel, Platin oder Palladium, erfolgt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem pH zwischen 4 und 11 stattfindet.

9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche l bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung ohne zwischenzeitliche Abtrennung des Kondensationsproduktes, z. B. <Desc/Clms Page number 8> unmittelbar nach der Zusammenfügung der Kondensationspartner, stattfindet.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Platinkatalysators die Hydrierung bei Raumtemperatur, unter atmosphärischem Druck stattfindet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass bei Verwendung eines Raney-Nicke1- oder Palladiumkatalysators die Hydrierung unter einem Druck zwischen 2 und 100 Atmosphären, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100 :) C stattfindet.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Kondensationspartner verwendet werden, deren phenolische Hydroxylgruppe durch Benzylalkohol veräthert ist.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass in Kondensationsprodukten mit Benzyloxyphenylgruppierung die Benzylgruppe katalytisch abhydriert wird.

14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass Kondensationspartner verwendet werden, deren phenolische Hydroxylgruppe mit einer niedrigeren, aliphatischen Säure verestert ist.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Kondensationsprodukten mit Acyloxyphenylgruppierung die Säurereste durch Reduktion, z. B. mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid oder Natrium-Borhydrid, abgespalten werden.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 11 und 14, dadurch gekennzeichnet, dass in Kondensationsprodukten mit Acyloxyphenylgruppierung die Säurereste durch schonende Verseifung abgespalten werden.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass (p-Oxy-, p-Acyloxy- EMI8.1 len oder -alkandionen umgesetzt werden.

18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminkomponente als Salz einer schwachen Säure, z. B. als Acetat oder Karbonat, eingesetzt wird.