AT234104B - Verfahren zur Herstellung von neuen Indolylderivaten sowie von deren Säuresalzen - Google Patents

Description

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 Die Erfindnng betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolylderivate der Formel I : 
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 in der   R   einen niederen Alkylrest,   R2   und   Rg   Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,   Rg   ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Alkanolrest oder eine Aralkylgruppe, 
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 raschende Eigenschaften aufweisen, welche zur Eröffnung weiterer Wege bei der Erforschung der Hypertonie führen können. Diese Verbindungen sind in vitro und in vivo starke Inhibitoren für Säugetierdecarboxylase und verhindern ausserdem die Ansammlung von Norepinephrin im Herzen.

   Sie haben jedoch keinerlei Wirkung auf die Ansammlung von Norepinephrin im Gehirn und dies bedeutet einen wesentlichen Fortschritt, weil dadurch psychische Nebenwirkungen vermieden werden können. 



   Die neuen Verbindungen werden nach der Erfindung gemäss der nachstehenden Reaktionsfolge her- 
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 sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-,   Butyl- u.   ähnl. Carbalkoxyester der obigen Verbindungen und verwandter Verbindungen, bei denen die Indolylgruppe, die Hydroxylgruppe und das Stickstoffatom mit Formyl-, Acetyl-, Propionyl-u. ähnl. Gruppen acyliert sind   (wie die drittletzte Verbindung der vorherigen   Liste) oder von verwandten Verbindungen, bei denen das Indolylstickstoffatom an eine niedere Alkyloder Aralkylgruppe (wie die Benzyl- oder eine substituierte Benzylgruppe) gebunden ist (wie im Falle der letzten und vorletzten Verbindung der vorherigen Liste). 



   Die Carbalkoxyester (R3) der vorherigen Verbindungen lassen sich leicht durch Veresterung mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure od. dgl., herstellen. Vorzugsweise werden sie jedoch, wie vorher angegeben, erhalten, indem man von dem entsprechenden Ester der betreffenden aliphatischen   oc-Nitrocarbonsäure   statt von dem Benzylester derselben ausgeht, da die niederen Alkylestergruppen nicht mit der Benzyloxygruppe des Indolringes zusammen abgespalten werden. 



   Die 0, N, N,-Acylester, d. h. die 5-Acyloxy-l-acyl-3-indolylverbindungen, werden leicht durch Erhitzen der Aminosäure mit dem entsprechenden aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin, Picolin oder Dimethylanilin, erhalten. Als niedere aliphatische Carbonsäureanhydride können hiefür Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. dgl. verwendet werden. Die Formylierung wird mit Ameisensäure-Essigsäureanhydrid ausgeführt, welches nach dem Verfahren von Huffmann (Journal of Organic Chemistry, 23,1958, Seite 728) hergestellt wird. 



   Die Ester beider Arten sind besonders wertvoll, weil sie vom Körper viel besser absorbiert werden und in geringeren und weniger häufigen Dosen viel länger anhaltende Wirkungen hervorbringen. Besonders die Carbalkoxyester können in Form ihrer nichttoxischen Salze, z. B. des Hydrobromids, Hydrochlorids, Sulfats u. dgl., verwendet werden. Diese Salze sind wasserlöslich und bilden sich bei der Herstellung des Esters. Wenn der freie Aminosäureester hergestellt werden soll, so erhält man ihn, indem man das Salz alkalisch macht. Auch dieser Ester ist therapeutisch verwertbar. 



   Beispiel : 
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      (5-benzyloxy-3-indolyl)-propionsäurebenzylester (11+111--- > 9,57 Mol   5-Benzyloxygramin und 2, 0 g   (9,57 mMol) &alpha;-Nitropropionsäurebenzylester   werden zusammen mit 25 ml Xylol im Stickstoffstrom unter Rühren auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 1, 5 h, oder wenn sich kein Dimethylamin mehr entwickelt, wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 100   m1   Äther verdünnt. Die organische Schicht wird zweimal mit je 25   ml l n-SaIzsäure   und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Adsorptionskohle behandelt, über 
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 erhält man bei Verwendung der Methyl-, Propyl- oder Butylester. b)   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-benzyloxy-3-indolyl)-propionsäurebenzylester (IV # V).   



   Eine Lösung von   4,   1   g &alpha;-Methyl-&alpha;-nitro-ss-(5-benzyloxy-3-indolyl)-propionsäurebenzylester   in 50 ml Isopropanol wird mit der erforderlichen Menge Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator reduziert. Das Reaktionsgemisch wird erwärmt, um einen etwaigen Niederschlag in Lösung zu bringen, und dann vom Katalysator abfiltriert. Aus dem Filtrat scheiden sich beim Kühlen Kristalle von   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-benzyloxyindolyl)-propionsäurebenzylester   ab. Nach 2-stündigem Kühlen auf   0-5  C   wird das Gemisch filtriert und mit kaltem Isopropanol und dann mit Petroläther gewaschen. 



  Der   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-benzyloxy-3-indolyl)-propionsäurebenzylester   wird aus Isopropanol umkristallisiert. 



   Verwendet man an Stelle des Benzylesters den Äthylester oder einen andern gemäss a) hergestellten Ester der oc-Nitroverbindung in äquivalenten Mengen, so erhält man den entsprechenden Ester. c)   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure (V #   VI). 



   1 g   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-benzyloxy-3-indolyl)-propionsäurebenzylester   wird in 15 ml Methanol und 5 ml Wasser gelöst und in Gegenwart von 0, 3 g Palladium/Kohle-Katalysator reduziert. Sobald die erforderliche Menge an Wasserstoff absorbiert ist, wird der Katalysator von dem Gemisch abfiltriert und das Filtrat im Vakuum unterhalb 20   C zur Trockne eingedampft. Beim Zusatz von Äthanol kristallisiert der harzartige Rückstand. Die Kristalle von   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)-propion-   säure werden vom Alkohol abfiltriert und aus einem Gemisch von Wasser und Äthanol umkristallisiert. 



   Verwendet man beim obigen Verfahren an Stelle des Benzylesters äquivalente Mengen des Äthylesters oder anderer gemäss b) hergestellter Alkylester der   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-benzyloxy-3-indolyl)-   propionsäure, so erhält man als Produkt nicht die freie Säure, sondern den entsprechenden Äthylester bzw. die andern Ester der   &alpha;-Amino-&alpha;-methyl-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure.   
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 nach Durchführung der Verfahrensschritte gemäss b) und c) die enstprechenden   oc-Amino-oc-alkyl-ss- (5-   hydroxy-3-indolyl) -propionsäuren. 

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Claims (1)

1. EMI4.2 EMI4.3 stoffatom, einen niederen Alkyl-oder niederen Alkanoylrest oder eine Aralkylgruppe, R6 und R7 Wasserstoffatome oder niedere Alkanoylreste bedeuten, sowie von deren Säuresalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5-Alkoxygramin der Formel II mit einem Alkyl-, vorzugsweise mit einem Benzylester (RJ einer aliphatischen K-Nitrocarbonsäure der Formel III in einem aromatischen Lösungsmittel umsetzt, den nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltenen, an der Hydroxylgruppe verätherten Nitrohydroxyindolylpropionsäureester (IV) mit Raney-Nickel und einem niederen Alkanol mischt, das Gemisch unter Bewegung hydriert, den nach Abtrennen des Katalysators eine verätherte Hydroxylgruppe aufweisenden Aminohydroxyindolylpropionsäureester (V) als Zwischenprodukt isoliert,

   dieses mit einem wässerigen niederen Alkanol und einem Hydrierkatalysator mischt, das Gemisch hydriert, bis so viele Mole Wasserstoff aufgenommen sind, wie abzuspaltende Gruppen R4 in den verätherten und veresterten Teilen des Moleküls des Esters enthalten sind, aus dem Reaktionsgemisch die Hydroxyaminoverbindung (VI Rg = H oder Alkyl) isoliert, erforderlichenfalls diese durch Erhitzen mit wässerigem Alkalihydroxyd zu der Hydroxyaminosäure (R3 = H) verseift und gewünschtenfalls die Verbindung (I) in ein Säuresalz überführt, oder in Gegenwart einer Mineralsäure mit einem niederen Alkanol verestert (R3 = nied. Alkyl) oder durch Erhitzen mit dem Anhydrid einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart eines Protonenakzeptors acyliert (R5, R6, R7 = Alkanoyl).