-
Verfahren zur Darstellung von im Phenylkern hydroxylierten 1-Phenyl-2--aminopropanolen-
(1) Seit der Einführung des Adrenalins in den Arzneischatz hat man nach Synthesen
gesucht, um Alkamine nach der Art des Adrenalins allgemein darzustellen. Dieses
Arbeitsgebiet hat noch eine besondere Belebung erfahren durch die Einführung des
Ephedrins. Als technisch brauchbar haben sich indessen nur diejenigen Synthesen
erwiesen, bei denen man von den entsprechenden halogenierten Ketonen (also z. B.
Chloracetobrenzkatechin, Brompropiophenon) ausgeht, diese mit Amin umsetzt und dann
die Ketogruppe zum Alkohol reduziert. Andere Verfahren, wie die Reduktion der Cyanhydrine
oder der Nitroverbindungen, die z. B. nach Rosenmund, Berichte 46 [19r3], S. 103q.,
aus Nitromethan und Aldehyd mit Natrium dargestellt werden, haben in der Technik
kein Interesse gefunden.
-
Es wurde nun gefunden, daß man durch Einwirkung von salpetriger Säure
bzw. deren Estern auf im Phenylkern hydroxylierte aromatisch-aliphatische Ketone
leicht zu den entsprechenden Isonitrosoverbindungen und durch deren Reduktion zu
den entsprechenden Alkaminen gelangen kann. Das Gelingen der Nitrosierung war nicht
zu erwarten, da bei der Einwirkung von Salpetrigsäureester auf Phenole Nitrosophenole
entstehen (s. z. B. Berichte 17 [188q.], S. 4o0), die sich auch bei der Einwirkung
von Nitrit auf Phenole in saurer Lösung leicht bilden (Annalen 277
[18931,
S. 85), und überdies die Einwirkung von salpetriger Säure auf o-Oxypropiophenon
nicht zu dem entsprechenden Isonitrosoketon, sondern zu Verbindungen anderer Zusammensetzung
führt, während bei der Einwirkung von salpetriger Säure auf Propiophenon die Bildung
des Isonitrosoketons erfolgt.
-
Da die Isonitrosoketone leicht zu den entsprechenden Alkaminen reduzierbar
sind, so bildet das neue Verfahren einen einfachen und technisch wertvollen Weg
zur Gewinnung von im Phenylkern hydroxylierten Alkaminen.
-
Beispiele 1. Zu einer Lösung von 25 g p-OXypropiophenon, 16o ccm Äther
und 12o ccm Benzol werden.unter Rühren und Einleiten der berechneten Menge Salzsäuregas
und Sieden unter RückfluB 17,2 g Butylnitrit zugetropft. Wenn alles zugetropft ist,
wird noch ungefähr 5 bis 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung ist
dann klar und rot gefärbt. Äther und Benzol werden dann abdestilliert, der Rückstand
mit 'To°foiger Natriumcarbonatlösung aufgenommen und unter Kühlung das Oxyisonitrosopropiophenon
mit Salzsäure ausgefällt. Ausbeute: 25 g Oxyisonitrosopropiophenon vom F. 177 bis
178°.
14 g Oxyisonitrosopropiophenon werden mit 38 g Zinnchlorür,
gelöst in 75 ccm konzentrierter Salzsäure, versetzt. Es tritt bald starke Temperaturerhöhung
ein, die 6o11 nicht überschreiten soll. Das Zinndoppelsalz fällt aus. Man läßt ungefähr
6 Stunden stehen, saugt dann ab, löst in Wasser und dampft die entzinnte Lösung
zur Trockne ein. Ausbeute: io g p-Oxyaminopropiophenonhydrochlorid.
-
5o g p-Oxyaminopropiophenonhydrochlorid werden in Zoo ccm Wasser gelöst
und mit 30 ccm eines ioo1oigen Nickelkatalysators bei 8o11 und 3o bis 4o
Atm. Wasserstoffdruck reduziert. Vom Katalysator wird abgesaugt, die wässerige Lösung
zur Trockne gedampft und das p-Oxyphenylpropanolaminhydrochlorid aus Alkoholäther
umgelöst. F. 2o7°. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ.
-
2. 12 g p-Oxyisonitrosopropiophenon werden in 15o ccm Alkohol, der
8 g Salzsäure enthält, gelöst und mit Palladium und Wasserstoff geschüttelt. Nachdem
die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand gekommen ist, wird vom Katalysator abgesaugt
und das Filtrat im Vakuum eingeengt, wobei das p-Oxyphenylpropanolaminhydrochlorid
hinterbleibt. Die Ausbeute ist quantitativ.
-
3. i9 g m-Oxypropiophenon werden in 45 ccm Äther und 165 ccm Benzol
gelöst und unter Einleiten von Salzsäure 13 g Butylnitrit zugetropft. Nach dem Abdestillieren
des Äther-Benzol-Butylalkohol-Gemisches erstarrt der Rückstand kristallinisch; er
wird in Natriumcarbonatlösung gelöst und mit Salzsäure das m-Oxyisonitrosopropiophenon
vom F. 13o11 ausgefällt. Ausbeute fast quantitativ.
-
12 g m-Oxyisonitrosopropiophenon werden wie in Beispiel 2 mit Palladium
und Wasserstoff hydriert. Man erhält das m-Oxyphenylpropanolaminhydrochlorid vom
F. 18o°.
-
Das als Ausgangsstoff verwendete m-Oxypropiophenon kann z. B. auf
folgendem Weg erhalten werden: 5o g Propiophenon werden bei o bis 511 in ein Essigsäureanhydrid
- Salpetersäure - Gemisch eintropfen gelassen. Nach 1i'2 Stunde wird auf Eis gegossen
und das m-Nitropropiophenon abgesaugt. Aus Alkohol umgelöst, zeigt es den F. 96
bis 97°. Ausbeute 35 g.
-
i oo g m-Nitropropiophenon werden in alkoholischer Lösung mit Nickelkatalysator
bei 5o bis 6o11 hydriert. Nach dem Abdampfen des Alkohols destilliert das m-Aminopropiophenon
bei 2 mm Druck bei 138 bis 14o°. Die Ausbeute ist quantitativ.
-
30 g m-Aminopropiophenon werden in 35 g konzentrierter Schwefelsäure
in 300 ccm Wasser eingetragen. Dazu läßt man die äquivalente Menge Natriumnitritlösung
tropfen und läßt dann die Diazolösung in ein 6o11 warmes Gemisch von 15
9 konzentrierter Schwefelsäure und 15o ccm Wasser eintropfen, das mit Zoo
ccm Toluol überschichtet ist. Man rührt so lange, bis die Stickstoffentwicklung
aufgehört hat, trennt die Toluollösung ab und erhält nach dem Abdestillieren des
Toluols 23 g m-Oxypropiophenon. F. 69°.
-
,4. Man verteilt 18,5 g 3, 4-Dioxypropiopherton in 400 ccm
Äther und tropft langsam unter Einleiten von Salzsäuregas 11,4 g Butylnitrit zu.
Nach mehrstündiger Einwirkung wird die Flüssigkeit eingedampft und die erhaltene
Kristallmasse mit einem Gemisch von Äther und Petroläther angerührt und abgesaugt.
Durch Umkristallisieren aus Wasser erhält man feine Nadeln, die den Zersetzungspunkt
2i2° zeigen.
-
Das erhaltene 3, 4-Dioxyisonitrosopropiophenon wird in alkoholischer
Salzsäure aufgelöst und mit Palladium und Wasserstoff hydriert. Man dampft nachbeendeter
Reduktion die alkoholische Flüssigkeit nach dem Absaugen vom Katalysator im Vakuum
ein und kristallisiert- aus Methanolaceton um. Das 3, 4-DioxyphenylpropanoIaminhydrochlorid
schmilzt bei 17811.
-
5. Man löst 15 g p-Oxypropiophenon in einem Gemisch von 12,5 ccm Äther
und 125 ccm Benzol auf und läßt unter Rühren und- Einleiten der beanspruchten Menge
Salzsäuregas 9;o g Pröpylnitrit-zutropfen. .Nach etwa 30 Minuten wird -die
Flüssigkeit noch kurze Zeit auf dem Wasserbade erwärmt. Die Aufarbeitung geschieht,
wie im Beispiel i angegeben. Man erhält das p-Oxyisonitrosopropiophenon vom F. 177
bis 178°, dessen Reduktion, wie in Beispiel i oder 2 angegeben ist, erfolgt.
-
6. 30 g p-Oxypropiophenon werden in 25o ccm Äther und
250 ccm Benzol gelöst und unter Rühren und Einleiten von Salzsäuregas mit
14 g fein gepulvertem Natriumnitrit versetzt. Nach etwa if2stürrdigem Einleiten
von Salzsäuregas wird die Flüssigkeit auf das Dampfbad gesetzt und noch 5 Stunden
unter Rühren und Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten filtriert man von dem gebildeten
Natriumchlorid ab und engt die klare Lösung im Vakuum vollständig ein. Der verbleibende
Rückstand wird mit Äther und iooioiger Natriumcarbonatlösung angerührt und die abgetrennte
alkalische Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausfallende Produkt
wird erneut in ioojoiger Natriumcarbonatlösung gelöst, filtriert und durch konzentrierte
Salzsäure das p-Oxyisonitrosopropiophenon ausgefällt. DieVerbindung schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus Wasser bei 177 bis 178°. Die Reduktion des p-Oxyisonitrosopropiophenons
erfolgt, wie in Beispiel i oder 2 beschrieben.