DE963776C - Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen ª‡-Amino-ª‰-oxycarbonsaeureaniliden - Google Patents

Description

AUSGEGEBEN AM 16. MAI 1957

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Es ist bekannt, daß p-Phenetidide von a-Aminocarbonsäuren, beispielsweise N-Acetyl-glycinp-phenetidid oder Glycin-p-phenetidid bzw. deren salicylsauren Salze, antipyretische und antineuralgische Eigenschaften besitzen.

Es wurde nun gefunden, daß man Verbindungen mit überraschend guter antiphlogistischer Wirksamkeit herstellen kann, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel

R-C-CH₂-CO-NH--/ V-R₁

worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R₁ Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit salpetriger Säure in ihre Nitrosierungsprodukte überführt, die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden, nacheinander oder gleichzeitig, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt.

Als Ausgangsstoffe kommen für das Verfahren gemäß der Erfindung Verbindungen der oben angegebenen Formel in Frage, wobei R und R₁ die erwähnte Bedeutung besitzen. Insbesondere sind· Verbindungen der angegebenen Formel geeignet, in denen R eine Methylgruppe oder einen Phenylrest und R₁ eine Alko'xygruppe bedeuten,

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Beispielsweise seien folgende Verbindungen genannt: Acetessigsäure-p-phenetidid, Benzoylessigsäure-p-phenetidid, Acetessigsäure-anilid, Aeetessigsäure-p-anisidid.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen sind bekannt und können beispielsweise nach der im »Beilstein« (4. Auflage), 1. Ergänzungswerk, B. 13, S. 177, angegebenen Methode hergestellt werden.

Die Überführung der Ausgangsstoffe in die a-Isonitrosoverbindungen kann durch Nitrosierung des α-ständigen Kohlenstoffatoms in bekannter Weise vorgenommen werden. Vorteilhaft löst man das /9-Ketocarbonsäureanilid in Eisessig und führt die Nitrosierung durch Zugabe einer konzentrierten wäßrigen Lösung von Natriumnitrit durch. Man kann auch das ß-Ketocarbonsäureanilid in einem organischen Lösungsmittel lösen und die Nitrosierung durch Zugabe von Natriumnitrit und Mineralsäuren vornehmen. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise niedere aliphatische Alkohole, insbesondere Methanol, in Frage. Als Mineralsäuren werden vorzugsweise Schwefelsäure oder Salzsäure verwendet.

Die Reduktion der α-ständigen Isonitrosogruppe kann nach dem Verfahren gemäß der Erfindung gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in einem Arbeitsgang durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise katalytisch mit Hilfe von Metallen der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise mit Nickelkatalysatoren, vorgenommen werden. Beispielsweise können auch Edelmetalle oder Raneykatalysatoren verwendet werden. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit, von Wasser, eingesetzt werden. Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 bis 8o°. Weiterhin kann man auch mit naszierendem Wasserstoff, beispielsweise aus Natrium- oder Aluminiumamalgam und Alkohol, mit Lithiumaluminiumhydrid oder mit Natriumborhydrid reduzieren. Die Reduktion ist auch elektrolytisch durchführbar. Nach Entfernung des Katalysators· erhält man direkt das erwünschte a~Amino-/S-oxy-carbonsäureanilid.

Eine ebenfalls vorteilhafte Ausführungsform des Verfahrens zur Überführung der als Zwischenprodukte entstehenden Isonitrosoverbindungen in die a-Amino'-/?-oxy-carbonsäureanilide besteht in der nachstehend beschriebenen Arbeitsweise, die mit guten Ausbeuten durchgeführt werden kann. Man behandelt dabei zunächst die Ispnitrosoverbindungen mit reduzierenden Mitteln in der Weise, daß nur die Isonitrosogruppe in die Aminogruppe umgewandelt wird. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise in Frage: naszierender Wasserstoff, der beispielsweise aus unedlen Metallen, wie Zink, Eisen oder Zinn, in Gegenwart von verdünnten Säuren, gewonnen werden kann. Ebenso können beispielsweise auch Natriumhydrosulfit oder Zinnchlorür als Reduktionsmittel dienen.

Die Reduktion der Ketogruppe in den a-Amino-/?-ketoverbindungen zur sekundären Alkoholgruppe wird anschließend in einer besonderen Reaktion durchgeführt. Dabei kann es von Vorteil sein, wenn man die α-ständige Aminogruppe intermediär durch Acylierung schützt. Als acylierende Mittel kommen Säurederivate, beispielsweise Säurehalogenide und Säureanhydride, z. B. Acetylchlorid, Propionylchlorid, Benzoylchlorid, Phenylessigsäurechlorid bzw. die entsprechenden Säureanhydride, insbesondere Essigsäureanhydrid und Phenylessigsäurechlorid, in Frage. Es ist bei dieser Arbeitsweise nicht erforderlich, die intermediär entstehenden a-Aminoverbindungen zu isolieren. Man kann dann die Zugabe des Acylierungsmittels unmittelbar nach Beendigung der Reduktion der Isonitrosogruppe vornehmen. Im Falle der Verwendung von naszierendem Wasserstoff, der aus unedlen Metallen mit Hilfe von Säuren in Freiheit gesetzt wurde, als Reduktionsmittel ist es angebracht, die Lösung vor Zugabe des Acylierungsmittels mit Natriumacetat abzustumpfen.

Die Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mittels Natrium- oder Aluminiumamalgam in Gegenwart von Alkoholen durchgeführt werden. Man kann auch mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid sowie elektrolytisch arbeiten. Mit besonderem Erfolg ist eine katalytische Hydrierung durchführbar, wobei beispielsweise Katalysatoren der VIII. Gruppe des Periodischen Systems, vorzugsweise Nickelkatalysatoren, verwendet werden können; mit Vorteil lassen sich auch die Raneykatalysataren einsetzen. Als Lösungsmittel können organische Lösungsmittel, vorzugsweise niedere aliphatische Alkohole, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser, verwendet Averden. Man arbeitet zweckmäßig bei Zimmertemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 bis 8o°.

Die Abspaltung der Acylgruppe in den erhaltenen a-Acylamino-/?-oxycarbonsäureaniliden kann nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Verseifen mit Mineralsäuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesordere mit Chlorwasserstoffsäure oder Bromwassei stoffsäure, erfolgen.

Man kann nach der zuletzt beschriebenen Methode auch ohne Isolierung der a-Isonitroso-/?-ketocarbonsäureanilide. arbeiten, indem man die Ausgangsverbindungen, wie beschrieben, mit Natriumnitrit in Gegenwart von Säuren nitrosiert und das erhaltene Reaktionsgemisch direkt reduziert. Durch Zugabe des Acylierungsmittels nach beendigter Reduktion wird in diesem Falle sofort das a-Acylamino-/?-ketocarbonsäureanilid erhalten.

Die erhaltenen Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen und organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Als iao anorganische Salze kommen beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure in Betracht. Als organische Säuren seien beispielsweise genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure,

Bernsteinsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxäthansulfonsäure, Acetursäure, Phenyldimethylpyrazolonmethylamino-

methansulfonsäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Benzoesäure und Salicylsäure sowie deren Derivate.

Bei den nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen handelt es sich um wertvolle Arzneimittel, die sich neben antipyretischer und analgetischer Wirksamkeit durch eine überraschend gute antiphlogistische Wirkung auszeichnen. Sie sind den bekannten Glycin-p-phenetidid-derivaten erheblich überlegen. Die Toxizität der Verbindungen ist gering. So wird beispielsweise bei Anwendung von a-Amino-^-oxybuttersäure-p-phenetidid nicht nur eine starke, antiphlogistische Wirkung bei der durch Injektion von Siliciumdioxyd in die Rattenpfote hervorgerufenen Entzündung, sondern auch bei der allergischen Conjunctivitis des Kaninchens erreicht. Die Verbindungen zeichnen sich vor allem durch auffallend lange Wirkungsdauer aus.

Ein- weiterer wesentlicher Vorteil besteht in der guten Löslichkeit dieser Verbindungen im Vergleich zu den bekannten Glycin-p-phenetidid-derivaten. So sind beispielsweise 5 Teile a-Amino- ß - oxybutter säure - ρ - phenetidid - hydrochlorid bei Zimmertemperatur in 20 Teilen Wasser löslich, wohingegen im Falle des N-Acetyl-glycin-p-phenetidid-hydrochlorid nach »Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis« (Berlin 1919), B. II, S. 584, nur ι Teil in 20 Teilen Wasser bei gewöhnlicher Temperatur löslich ist. Aus der genannten Literaturstelle, S. 585, ist weiter zu entnehmen.

daß das salicylsäure Salz des N-Acetyl-glycinp-phenetidids noch schwerer wasserlöslich ist als das entsprechende Hydrochlorid. Der damit verbundene Vorteil ist insbesondere für die parenterale Applikation der erfindungsgemäßen Verbindüngen von Bedeutung.

Beispiel 1

127,5 Gewichtsteile Acetessigsäure-p-phenetidid werden mit 255 Volumteilen Eisessig Übergossen und in Anteilen eine konzentrierte wäßrige Lösung von 45 g Natriumnitrit unter Rühren zugegeben. Zweckmäßig wird zeitweise gekühlt. Nach etwa 15 Minuten· wird diese Lösung in eine Mischung von 1,5 kg Eis und 270 ecm konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Hierbei fällt die gebildete Isonitrosoverbindung aus. Nach Zugabe von 120 g Zinkstaub zum Reaktionsgemisch und einstündigem Rühren tritt fast völlige Lösung ein. Die Reaktionstemperatur wird während der Reduktion auf + io° gehalten.

Nach Absaugen des Zinkschlamms wird das klare Filtrat unter starkem Rühren mit 540 g Natriumaceta\ und mit 90 g Phenylessigsäurechlorid versetzt. Nach einer Reaktionszeit von etwa 15 Minuten wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, der Niederschlag mit wenig Methanol angeteigt und erneut abgesaugt. Es werden 102 g a-Phenacetylaminoacetessigsäure-ρ -phenetidid erhalten^ die nach Umkristallisieren aus Äthylalkohol einen Schmelzpunkt von 181 bis 182⁰ aufweisen.

το2 g dieser Verbindung, in. 2200 ecm wäßrigem Methanol suspendiert, werden in Gegenwart von Raneynickel als Katalysator bei etwa 50⁰ hydriert. Nach Abkühlen wird der erhaltene graue Kristallbrei mehrmals mit Methanol ausgekocht und durch Absaugen von dem Katalysator befreit. Nach Erkalten wird aus dem Filtrat in fast theoretischer Ausbeute das a-Phenacetylamino-zJ-oxy-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 222 bis 223⁰ erhalten.

20 g dieser Verbindung werden mit 50 ecm n-Propylalkohol, 50 ecm konzentrierter Salzsäure und 50 ecm Wasser 45 Minuten am Rückfluß gekocht. Die erhaltene klare Lösung wird zur Entfernung des Propylalkohols auf etwa die Hälfte eingeengt und mit konzentrierter Alkalilauge alkalisch gemacht. Nach Abkühlen werden ng a-Amino-/?-oxy-buttersäure-p-phenetidid erhalten, die nach Umkristallisieren aus Wasser den Schmelzpunkt 114 bis 115⁰ zeigen.

Aus diesem a-Amino-^-oxy-buttersäure-p-phenetidid kann das Hydrochlorid erhalten werden, indem es mit der theoretischen Menge 2 n-Salzsäure versetzt wird, die Lösung nach Filtration mit Kohle im Vakuum zur Trockne verdampft und der hinterbleibende Rückstand nach Lösen in heißem Alkohol mit Äther ausgefällt wird. Das leicht wasserlösliche Hydrochlorid hat einen Schmelzpunkt von 161 bis 162⁰.

Die Reduktion von a-Phenacetylamino-acetessigsäure-p-phenetidid zu a-Phenacetylamino-jS-oxybuttersäure-p-phenetidid kann auch vorgenommen werden, indem man joo g der Verbindung in 2000 ecm wäßrigem Methanol suspendiert und mittels eines Nickelkatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 120⁰ hydriert.

Be i S^-P i el 2

382,5 g Acetessigsäure-p-phenetidid, in 765 ecm Eisessig gelöst, werden mit 135 g Natriumnitrit, entsprechend der im Beispiel 1 angegebenen Vorschrift, nitrosiert. Nach Zugabe von 2000 ecm Wasser wird die erhaltene Isonitrosoverbindung durch Absaugen isoliert. Die Ausbeute ist fast quantitativ; Schmelzpunkt 119 bis 120⁰.

100 g der Isonitrosoverbindung werden mit 1000 ecm wäßrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raneynickel als Katalysator bei Zimmertemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende Rückstand wird durch Lösen in verdünnter Salzsäure, Filtrieren mit Kohle und Ausfällen mit Natronlauge gereinigt. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird das a-Amino-/?-oxy-buttersäure-p-phenetidid vom Schmelzpunkt 114 bis 115⁰ erhalten.

11,9 g a-Amino-^-oxy-buttersäure-p-phenetidid und 15,55 g Phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsäure werden in 25 ecm absolutem

Äthylalkohol gelöst. Nach Filtration wird mit Äther versetzt, wobei ein zähes Öl ausfällt. Nach Abgießen des Äthers wird dieses öl zu einem schaumigen, weißen Niederschlag getrocknet. Es werden 26 g phenyldimethylpyrazolonmethylaminomethansulfonsaures a-Amino-^-oxy-buttersäurep-phenetidid erhalten.

Die Reduktion des a-Isonitroso-acetessigsäure-

p-phenetidids kann auch in Gegenwart eines Nickel-

xo katalysator, aufgeschlagen auf Kieselgur, bei 60 bis 70° in wäßrigem Methanol durchgeführt werden.

Beispiel 3

¹S 500 g der nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift dargestellten Isonitrosoverbindung werden mit 1500 ecm Eisessig und mit 500 ecm Essigsäureanhydrid versetzt und in Anteilen 500 g Zinkstaub in das Reaktionsgemisch eingetragen. Nach einstündigem Rühren bei 30 bis 40⁰ werden langsam 8000 ecm Wasser unter Rühren zugegeben. Nach mehrstündigem Rühren wird abgesaugt, der zurückbleibende Niederschlag mit heißem Methanol ausgekocht und vom Zinkschlamm abgesaugt. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Es !unterbleiben 465 g a-Acetylamino-acetessigsäurep-phenetidid.

465 g dieser Verbindung werden mit 3000 ecm wäßrigem Methanol versetzt und in Gegenwart von Raneynkkel bei etwa 6o° hydriert. Nach Beendigung der Reduktion wird der grauweiße Brei nach Erwärmen heiß filtriert. Aus dem Filtrat kristallisieren nach dem Abkühlen 272 g orAcetylamino-/3-oxy-buttersäure-p-phenetidid aus. ²5° S dieser Acetylaminoverbindung werden mit 250 ecm Wasser und 250 ecm konzentrierter Salzsäure ι Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, die klare Lösung wird im Vakuum weitgehend eingeengt ; der breiartige Rückstand wird mit Kaliumcarbonatlösung alkalisch gemacht und nach mehrstündigem Stehen im Eisschrank abgesaugt. Nach Umlöseii aus heißem Wasser werden 130 g a-Amino-/?-oxy-buttersäure-phenetidid vom Schmelzpunkt 115⁰ erhalten.
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B e i sp i el 4

68 g Acetessigsäure-anilid, in 136 g Eisessig gelöst, werden mit einer Lösung von 30 g Natriumnitrit in wenig Wasser nitrosiert. Nach 15 Minuten . Rühren wird mit 1 kg Eis und 180 g konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wobei die Isonitrosoverbindung· kristallin ausfällt. Nach Zugabe von 80 g Zinkstaub zum Reaktionsgemisch und einstündigem Rühren wird abgesaugt. Das Filtrat wird mit 60 g Phenylessigsäurechlorid Und mit 360 g Natriumacetat versetzt. Nach halbstündigem Rühren ist ein gelbes Öl entstanden, das schnell erstarrt. Nach einiger Zeit wird abgesaugt, die feste Masse in Methanol gelöst und die Lösung nach Filtration mit Kohle mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Es werden 45 g a-Pheniacetylamino-acetessigsäureänilid vom Schmelzpunkt 158 bis i6o° erhalten.

Nach Hydrierung mit Raneynkkel in wäßrigem Methanol bei etwa 50⁰ wird vom Katalysator abgetrennt und das Filtrat eingeengt. In fast theoretischer Ausbeute wird das a-Phenacetylamino-acetessigsäureanilid vom Schmelzpunkt 217 bis 218⁰ erhalten.

24 g dieser Phenacetylaminoverbindung werden mit 60 ecm konzentrierter Salzsäure und mit 60 ecm Wasser 15 Minuten am Rückfluß gekocht und nach Abkühlen dann die klare Lösung mit 200 ecm Wasser versetzt, wobei sich die Phenyl- ■ essigsäure in theoretischer Menge ausscheidet. Nach mehrfachem Ausäthern zur Entfernung der Phenylessigsäure wird die wäßrige Lösung mit konzentrierter Kaliumkarbonatlösung versetzt. Die wäßrige alkalische Lösung wird wiederholt ausgeäthert und die Ätherlösung nach dem Trocknen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand von a-Amino-/5-oxy-buttersäure-anilid wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umgelöst und weist einen Schmelzpunkt von 104 bis 105 ° auf.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 28,3 g Benzoylessigsäurep-phenetidid, 85 ecm. Methanol und 14 ecm Eisessig wird mit einer Lösung von 7 g Natriumnitrit in wenig Wasser zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Nitrosierung wird die Isonitrosoverbindung durch Ausfällen mit Wasser als schnell erstarrendes Öl erhalten. Nach Absaugen der zerkleinerten Masse wird diese zur Reinigung in heißem Methanol gelöst und durch Versetzen mit Wasser bis zur Trübung zur Kristallisation gebracht. Es werden 22,5 g a-Isonitroso-benzoylessigsäurep-phenetidid vom Schmelzpunkt i8o° erhalten.

50 g dieser Verbindung werden in Gegenwart von Raneynickel und 500 ecm wäßrigem Methanol bei etwa 70⁰ hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Filtrat zur Trockne eingedampft und der hinterbleibende Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Nach Filtration mit Kohle und Versetzen mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion wird ein bald erstarrendes öl erhalten. Nach Umkristallisieren aus Methanol zeigt das erhaltene a-Amino-/?-oxy-/?-phenyl-propionsäure-p-phenetidid einen Schmelzpunkt von 140 bis 141 °.

Durch Lösen in der theoretischen Menge heißer ι η Salzsäure, Filtration mit Kohle und Abkühlen wird das kristalline Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 bis 196⁰ (Zersetzung) erhalten.

Die Reduktion des a-Isonitroso-benzoylessigsäure-p-phenetidids zu' a-Amino-zS-oxy-^-phenylpropionsäure-p-phenetidid kann auch vorgenommen werden, indem man 100 g der Isonitrosoverbindung mittels eines Nickelkatalysators, aufgeschlagen auf Kieselgur, in wäßrigem Methanol bei twa 8o° hydriert.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von antiphlqgistisch wirksamen a-Amino-^-oxycarbonsäure-

   aniliden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen. Formel

   R-C-CH₂-CO-NH

   Il ο

   worin R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest und R₁ Wasserstoff oder einen, niederen Alkoxyrest bedeutet, in an sich bekannter Weise mit sal- xo petriger Säure in ihre Nitrosierungsprodukte überführt, die Isonitrosogruppe und die Ketogruppe nach bekannten Methoden, nacheinander oder gleichzeitig, reduziert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren in Salze überführt.

   © 609 708/384 11.56 (709 514/184 5.57)