DE957842C - Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen

Info

Publication number
DE957842C
DE957842C DENDAT957842D DE957842DA DE957842C DE 957842 C DE957842 C DE 957842C DE NDAT957842 D DENDAT957842 D DE NDAT957842D DE 957842D A DE957842D A DE 957842DA DE 957842 C DE957842 C DE 957842C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ether
solution
methanol
octahydropyridopyrimidine
methylamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DENDAT957842D
Other languages
English (en)
Inventor
Rutherford N. J. und Wilhelm Wenner Upper Montclair N. J. John Thomas Plati (V. St. A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Publication date
Application granted granted Critical
Publication of DE957842C publication Critical patent/DE957842C/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

C G 7 D 47 1 0 4 jf
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12p GRUPPE 10 //[tf J^ INTERNAT. KLASSE C07d
■ . II 24974 IVb j 12 p
John Thomas Plati, Rutherford, N. J., und Wilhelm Wenner, Upper Montclair, N. J. (V. St. A.)
sind als Erfinder genannt worden
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 17. September 1955 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 16. August 1956
Patenterteilung bekanntgemacht am 17. Januar 1957
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 30. September 1954 ist in Anspruch genommen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen, welche antiarthritisch wirksam sind und deshalb in der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen Verwendung finden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obengenannten neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen besteht darin, daß man ein I, i-Diphenylpropanon-(2), dessen Phenylgruppen durch Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, mit Methylamin und Formaldehyd etwa im Molverhältnis 1:3:4 bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen reagieren läßt, worauf die gebildete Octahydropyridopyrimidin-
verbindung in ein Salz übergeführt werden kann. Als Ausgangspropanone können z. B. Verbindungen der Formel
CH-CO —CH,
in welcher A und B Wasserstoff, Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen, verwendet werden. Besonders interessanteEndprodukte werden z. B. bei Verwendung von Ausgangs-
propanonen der obigen Formel, in welcher die Substituenten A und B die p-Stellung einnehmen, erhalten.
Die Reaktionsteilnehmer werden, wie schon angegeben, etwa im Verhältnis von ι Mol Diphenylpropanonverbindung zu 3 Mol Methylamin zu 4 Mol Formaldehyd zur Reaktion gebracht. Es kann jedoch vorteilhaft sein, das Methylamin und den Formaldehyd in geringem Überschuß bezüglich der im obigen Molverhältnis angegebenen Zahlenwerte zu verwenden. Das Methylamin und der Formaldehyd können in Form von wäßrigen Lösungen zur Verwendung gelangen. Als Reaktionsmedium kann aber auch ein anderes inertes Lösungsmittel, z. B. ein Alkohol, wie Methanol, verwendet werden. Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird das Reaktionsgemisch zweckmäßigerweise während einiger Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes geschieht mit Vorteil so, daß zunächst der Überschuß der flüchtigen Reaktionsteilnehmer und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden, worauf etwa unverändert gebliebenes Ausgangsketon, nach Ansäuern des Rückstandes, mittels Äther extrahiert wird. Aus der verbleibenden sauren wäßrigen Lösung kann das Endprodukt in Form der freien Base durch Zugabe von Alkali gewonnen werden.
Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte besitzen die folgende allgemeine Formel
CH,
R1 R2
CHo-N
N-CH,
worin R1 und R2 Phenylgruppen bedeuten, welche durch Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können.
Die freien Basen sind feste oder ölige Produkte, welche in den üblichen organischen Lösungsmitteln,
z. B. in Chloroform, Äther, Methanol, Äthanol usw., mehr oder weniger gut löslich sind. Sie bilden mit Säuren wasserlösliche Salze, welche sich durch Umkristallisieren in Alkoholen reinigen lassen. Solche Salze sind z. B. das Dihydrochloride das Dioxalat, das Ditartrat, das Dihydrobromid, das Diphosphat, das Disulfat, das Diacetat usw.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht einschränken.
Beispiel 1
528 cm3 Formaldehyd (37,8gewichtsprozentige wäßrige Lösung) werden einer Lösung von 583 g Methylamin (25gewichtsprozentige wäßrige Lösung) in 3060 cm3 Methylalkohol zugesetzt. Die Temperatur steigt auf 540 C. Nach Abkühlung der Lösung auf 300 C werden ihr 327 g 1, i-Diphenylpropanon-(2) zugesetzt. Das Gemisch wird während i6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, bis das Lösungsmittel nahezu vollständig abgedampft ist. Dann werden dem Rückstand unter Kühlen und Rühren 1300 cm3 Wasser zugesetzt. Die Lösung wird durch Zugabe von 458 cm3 konzentrierter Salzsäure deutlich sauer gestellt, wobei die Temperatur der Lösung während des Ansäuerns mittels eines Eisbades unter 200 C gehalten wird. Die Lösung wird zwecks Befreiung von den neutralen Substanzen mit 1300 cm3 Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mittels eines Eisbades unter 200 C abgekühlt und mit 300 cm3 Natriumhydroxyd (5ogewichtsprozentige wäßrige Lösung) alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird zuerst mit 1300 cm3 Äther und dann mit 500 cm3 Äther extrahiert. Den vereinigten Ätherextrakten werden 130 g Oxalsäure in Äther zugesetzt. Man rührt das Gemisch und läßt es dann stehen, bis ein koaguliertes Material von kautschukartiger Konsistenz entstanden ist. Dieses Material wird durch Dekantieren abgetrennt und aus 10,5 1 Äthanol auskristallisiert. Das erhaltene 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl ι, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydropyrido- [4, 3-d] -pyrimidin-dioxalat schmilzt unter Gasentwicklung bei 171 bis 1740 C.
Analyse für C22 H27 N3 · 2 C2 H2 O4:
. berechnet .... C 60,81 %, H 6,09 %, N 8,18 %; gefunden C 60,13 %, H 5,22%, N 7,66%.
Das erhaltene Dioxalat wird in 3 1 Wasser bei 35° C gelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von 5o%igem Natriumhydroxyd im Überschuß (97 cm") alkalisch gestellt wird. Es scheidet sich ein Niederschlag von kautschukartiger Konsistenz ab, der beim Stehen allmählich erhärtet. Der aus 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydropyrido-[4, 3-d] -pyrimidin bestehende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Das erhaltene Produkt siedet bei 190 bis 1920 C/0,5 mm und ist in Chloroform, Methanol und Äthanol löslich.
Eine Mineralöldispersion von 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin weist im Infrarotspektrum bei den nachstehend angegebenen Wellenlängen (in Mikron) Absorptionsbänder auf: 3,63, 6,07, 6,25, 6,70, 6,87, 6,95, 7,03, 7,2o, 7,25, 7,57, 7,75, 7,90, 8,08, 8,18, 8,28, 8,38, 8,46, 8,57, 8,74, 8,85, 8,97, 9,08, 9,24, 9,36, 9,44, 9,72, 9,85, 9,96, 10,33, io,55, 10,75, 10,95, 11,17, 11,60, 13,13, 13,38, 14,07, 14,30, 14,76 und 14,98.
Analyse für C22 H2, N„
berechnet .
gefunden .
18 g einer heißen Lösung von d-Weinsäure in .6 cm3 Methanol werden einer Lösung von 40 g i, 3, 6-Trimethyl - 8, 8 - diphenyl - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido- [4, 3-d] -pyrimidin in 132 cm3 Methanol zugesetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen. Das krist?'line Mono-d-tartrat von i, 3, 6 - Trimethyl - 8, 8 - diphenyl - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin wird durch
27N3:
C 79,24%, H 8,i6°/o, N i2,6o°/o; C 79,37%, H 7,92%, N 13,05%.
Filtrieren abgetrennt und auf einem Wasserdampfbad getrocknet. Das getrocknete Produkt schmilzt bei 178 bis i8i° C. Das auf diese Weise erhaltene d-Tartrat ist in Wasser löslich, in 95%igem Äthanol jedoch wenig löslich. Das Neutralisationsäquivalent (Perchlorsäure in Essigsäure) dieser Verbindung betragt 242 (Theorie); gefunden 241.
Analyse für C22 H27 N3 · C4 H6 O6:
berechnet .... C 64,58%, H 6,88%;
gefunden .... C 64,74%, H 6,94%.
200 cm3 Salzsäure, gelöst in Äthanol, werden einer Lösung von 94 g 1,3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido- [4,3-dJ pyrimidin in 500 cm3 warmem Äthanol bei einer Temperatur unterhalb 400 C zugesetzt, um das pn der Lösung auf etwa 1 einzustellen. Dann werden 1400 cm3 Äther zugesetzt, um 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8:octahydro-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin-dichlorhydrat auszufällen. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 186 bis 1870 C. Das auf diese Weise erhaltene Dichlorhydrat ist in Wasser und in Äthanol löslich.
a5 Analyse für C22 H27 N3 · 2 H Cl:
berechnet .... Cl 17,45%;
gefunden .... Cl 16,86%.
Beispiel 2
81 g 25%igen wäßrigen Methylamins und 74,3 g 37,2%igen wäßrigen Formaldehyds werden unter Kühlen in 420 cm3 Methanol gelöst. Der Lösung werfen 63 g 1, i-Bis-(p-chlorphenyl)-propanon-(2) zugesetzt, die sich beim Erhitzen unter Rückfluß vollständig auflösen. Die Lösung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel und der Überschuß an Methylamin und Formaldehyd auf einem Wasserdampfbad bei 6o° C im Vakuum abdestilliert werden.
Dem sirupösen Rückstand werden 180 cm3 Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlung auf eine unter 200 C liegende Temperatur mit 60 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion von nicht umgesetztem Keton mit Äther wird die saure wäßrige Phase durch Zugabe von 40 cm3 5o%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wobei unter 200 C gekühlt wird. Die freie Base wird in Äther aufgenommen, worauf der Äther im Vakuum abdestilliert wird, wobei ein auf 6o° C erwärmtes Wasserbad verwendet wird, um sicher zu gehen, daß etwa noch vorhandene Reste von Methylamin entfernt werden. Das erhaltene, aus Methanol kristallisierte 8, 8-Bis- (p-chlorphenyl)-i. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3, 6-trimethyl-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin besitzt einen Smp. von 70 bis 8o° C.
Beispiel 3
63,1 g 37,2%igen wäßrigen Formaldehyds und 69,5 g 25%igen Methylamins in Wasser werden in 375 cmS Methanol gelöst. Die sich spontan er-, wärmende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 50 g 1, i-Bis-(p-methoxyphenyl)-propanon-(2) zugesetzt und durch Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf derrt zurückbleibenden öl 150 cm3 Wasser zugesetzt werden. Unter Kühlen unter 20° C wird das Gemisch durch Zugabe von 65 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nachdem das nicht umgesetzte Keton mit Äther extrahiert worden ist, wird die saure wäßrige Phase durch Zugabe von 70 cm3 5o%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die freie Base, d. h. das 8, 8-Bis-(p-methoxyphenyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3, 6-trimethyl-pyrido- [1, 3-d]-pyrimidin, wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird im Vakuum abgedampft, um das Methylamin vollständig zu entfernen und die freie Base in Form eines sirupösen Rückstandes zu erhalten.
Die Base wird in 250 cm3 Äther gelöst und mit Oxalsäure in überschüssiger Menge, gelöst in Äther, behandelt, um das Dioxalat in Form einer kautschukartigen Masse zu fällen, die aus 400 cm3 Methanol und 30 cm3 Wasser kristallisiert wird. Das erhaltene Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 162 bis 1640 C.
Das erhaltene Dioxalat wird in Wasser gelöst, worauf die freie Base mit überschüssiger io%iger Natriumhydroxydlösung in Form eines Öles ausgefällt wird. Die Base wird mit Äther extrahiert und durch Zugabe von 3 n-äthanolischem Chlorwasserstoff in das Dichlorhydrat übergeführt. Das Dichlorhydrat scheidet sich in Form eines Öles ab, das jedoch beim Kratzen kristallisiert. Nach Umkristallisierung aus Methanol und Äther schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 197 bis 1980C.
Beispiel 4
14,3 g Magnesiumspäne werden zusammen mit 10c 150 cm3 trockenem Äther in einen Dreihalskolben von j 1 Inhalt eingeführt, worauf eine Portion von 30 cm3 einer Lösung von 112 g p-Brom-chlorbenzol in einer zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 270 cm3 genügenden Menge Äther eingetropft wird. 10= Nachdem die Reaktion eingesetzt hat, wird der Rest der p-Brom-chlorbenzollösung im Verlauf von 40 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird während 1V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, worauf eine Lösung von 44 g Benzoylmethyl-carbinol in einer zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 180 cm3 genügenden Menge Äther im Verlauf 1 Stunde zugesetzt wird.
Das Gemisch wird während 1V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann während 62 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen und anschließend mit 150 cm3 40°/oiger Essigsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther auf dem Wasserdampfbad abgedampft wird. Restlicher Äther wird im Vakuum entfernt, um i-Phenyl-i-(p-chlorphenyl)-2-methylglycol in Form eines bei i9O°C/2,o mm siedenden braunen sirupösen Rückstandes zu erhalten.
40 g des erhaltenen Glycols werden durch Be- 125, handlung mit 430 cm3 konzentrierter Schwefelsäure
während ι Stunde bei o° C und anschließend während 2 Stunden bei Raumtemperatur einer intramolekularen Wasserabspaltung unterworfen. Das Reakaonsgemisch wird auf 160Θ g zerstoßenes Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, um das bei 167 bis i6S° C/2,5 mm siedende ι-Phenyl-i -(p-chlorphenyl)-propanon- (2^ zu erhalten.
21,8 g 37,2°/oigen wäßrigen Formaldehyds, 23,6 g 25°/oigen Methylamins und, 130 cm3 Methanol werden unter Kühlen auf Raumtemperatur vermischt. Dann werden 15,4 g i-Phenyl-i-(p-chlorphenyl)-propanon-(2) zugesetzt und unter Erhitzen gelöst. Die Lösung wird über Nacht (16 Stunden) unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand mit 50 cm3 Wasser behandelt, unter 200 C gekühlt und mit 25 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Unverändert gebliebenes Keton wird mit Äther extrahiert, worauf die freie Base aus der wäßrigen Phase durch Zugabe von 20 cm3 5o°/oigem Natriumhydroxyd unter Kühlen unter 200 C ausgefällt wird. Die erhaltene Base, d. h. das 8-Phenyl-8-(p-chlorphenyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3,6-trimethyl-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin, wird in Äther aufgenommen, worauf der Äther zwecks Entfernung restliehen Methylamins im Vakuum abdestilliert wird. Die sirupöse Base wird in Äther gelöst und mit einer gesättigten Oxalsäurelösung in Äther behandelt, um das Dioxalat zu erhalten, das nach Umkristallisierung aus 200 cm3 heißem Methanol bei 172 bis 1730 C schmilzt.
5,6 g des erhaltenen Dioxalats werden in Wasser gelöst, worauf die freie Base durch Zugabe von ioVoigem Natriumhydroxyd in überschüssiger Menge gefällt und anschließend mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit 3 nalkoholischer Salzsäure behandelt, um das Dichlorhydrat in Form eines Öles auszufallen, das beim Kratzen kristallisiert. Das aus Äther—Methanol umkristallisierte Dichlorhydrat schmilzt unter Zersetzung von 194 bis 1960 C.
Beispiel 5
43 g 37,2%>igen wäßrigen Formaldehyds und 46,3 g 25°/oigen Methylamins werden unter Kühlen in 260 cm3 Methanol gelöst, worauf der Lösung 29,8 g i-Phenyl-r-(p-methoxyphenyl)-propanon-(2) zugesetzt werden. Die Lösung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei 6o° C abdestilliert und der Rückstand mit 100 cm3 Wasser behandelt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen auf eine unter 200 C liegende Temperatur mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Unverändert gebliebenes Keton wird durch Extraktion mit Äther aus-
gezogen.
Die erhaltene freie Base, d. h. das 8-Ρηεη\Ί-8-(p-methoxyphenyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-I, 3, 6-trimethylpyrido- [4, 3-d] -pyrimidin, wird durch Zugabe einer überschüssigen Menge an 500/oiger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen auf eine unter 200 C liegende Temperatur aus der wäßrigen Phase ausgefällt. Die ölige Base wird mit Äther extrahiert, worauf der Äther im Vakuum abdestilliert wird, um restliches Methylamin zu entfernen.
Die Base wird in Äther gelöst. Das Dioxalat wird durch Zugabe einer gesättigten Oxalsäurelösung in Äther in Form einer gummiartigen Masse gefällt. Nach Abdekantieren des Äthers wird das Dioxalat aus 50 cm3 Methanol kristallisiert, wobei die heiße Lösung durch Filtrieren geklärt wird. Das in Form feiner Nadeln auskristallisierende Produkt wird abnitriert und im Vakuumexsikkator getrocknet. Nach weiterem Trocknen im Ofen bei 75° C schmilzt das Produkt unter Zersetzung bei 158 bis 1600C.
Das erhaltene Dioxalat wird in 75 cm3 Wasser gelöst, worauf die freie Base durch Zugabe überschüssiger io°/oiger N"atriumhydroxydlösung in Form einer gummiartigen Masse gefällt wird. Die 85 Base wird in Äther aufgenommen und in das Dichlorhydrat übergeführt, das in Form eines Öles ausfällt, welches beim Kratzen kristallisiert. Nach Umkristallisierung aus 16 cm3 Methanol und 55 cm3 Äther schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 173 bis 1750 C.
Beispi'elö
75 g ι, ι-Di-(p-tolyl)-propanon-(2) werden zusammen mit 109 g 37,4°/oigen wäßrigen Formaldehyde, 118 g 25%'igen wäßrigen Methylamins und 720 cm3 Methanol während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 6o° C abdestilliert, worauf der Rückstand mit 400 cm3 Wasser behandelt und unter Kühlen auf eine unter 200 C liegende Temperatur mit 80 cm3 konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Unverändert gebliebenes Keton wird mit 400 cm3 Äther ausgezogen, worauf die wäßrige Phase durch Zugabe von 70 cm3 5o°/oiger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen auf eine unter 200 C liegende Temperatur alkalisch gestellt wird. Die erhaltene Base, d. h. das 8, 8-Bis-(p-tolyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3, 6-trimethyl-pyrido-[4, 3-d] pyrimidin, wird in Äther aufgenommen. Nach kurzem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung unter Verwendung eines Wasserbades bei 6o° C einer Vakuumdestillation unterworfen, um restliches Methylamin zu entfernen.
Die Base wird in Äther gelöst und mit überschüssiger gesättigter Oxalsäurelösung in Äther behandelt, um das Dioxalat auszufällen, das in kristalliner Form erhalten wird und abfiltriert werden kann. Durch Umkristallisieren aus 350 cm3 Methanol erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Trocknen während V2 Stunde über Wasserdampf bei 164 bis i66° C schmilzt.
iog des erhaltenen Dioxalats werden in 200 cm3 Wasser gelöst, worauf durch Zugabe überschüssiger io°/oiger Natriumhydroxydlösung die freie Base in Form einer gummiartigen Masse ausgefällt wird.
Die Base wird in Äther aufgenommen und durch Behandlung mit 3 η-alkoholischer Salzsäure in geringem Überschuß in das Dichlorhydrat übergeführt. Das Produkt ist zuerst ölig, kristallisiert jedoch beim Kratzen. Es wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisierung aus Methanol—Äther schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 204 bis 205 ° C.

Claims (2)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    i. Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1, 1 -Diphenyl -propanon- (2), dessen Phenylgruppen durch Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, mit Methylamin und Formaldehyd etwa im · Molverhältnis 1:3:4 bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedin- ao gungen reagieren läßt, worauf die gebildete Octahydropyridopyrimidinverbindung in ein Salz übergeführt werden kann.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wäßriges ag Methanol verwendet und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt wird.
    G «β 579/497 8.56 (609 782 1.57)
DENDAT957842D Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen Expired DE957842C (de)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE957842C true DE957842C (de) 1957-01-17

Family

ID=582329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DENDAT957842D Expired DE957842C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE957842C (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1518452B2 (de) 4-substituierte 2-benzhydryl-2butanol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE957842C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen
DE1001261C2 (de) Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen
DE1795344A1 (de) 3-Amino-isothiazole
DEH0024974MA (de)
DE2519077C3 (de) 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydroindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE954599C (de) Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 5-Amino-8-methyl-thiochromanons und -thiochromons
DE966534C (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Pyridinverbindungen
DE1445648C (de) Homopiperazindenvate
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
DE1620189C (de) 4 (2 Carbo alpha glyceryloxy phenyl amino) chlorchinolin acetomde und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AT243268B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzochinolizin-Derivaten
DE1008300B (de) Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Coffeinderivaten
DE1493994A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phenoxyessigsaeureverbindungen
DE963776C (de) Verfahren zur Herstellung von antiphlogistisch wirksamen ª‡-Amino-ª‰-oxycarbonsaeureaniliden
DE951274C (de) Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen tertiaeren N, N-Dialkylbenzylaminen
AT233010B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-dihydro-1, 2, 4-thiadiazin-1, 1-dioxyden
DE1231704B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Diaryl-alkylaminoverbindungen mit heterocyclischen Ringen
DE1620206C (de) N-Cyclopropylmethyl-6,14-endo-äthanotetrahydronororipavine und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE961538C (de) Verfahren zur Herstellung neuer Abkoemmlinge von 1-Alkyl-4-phenyl-piperidyl-(4)-alkyl-ketonen
AT221087B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Indol-Derivate
AT206439B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperidyl-(2)-arylmethanoläthern
DE1768787C3 (de) (o-Carboxy-phenyl)-acetamidine, Verfahren zu deren Herstellung und (o-CarboxyphenyO-acetamidine enthaltende Präparate
DE1620189B1 (de) 4-(2'-Carbo-alpha-glyceryloxy-phenylamino)-chlorchinolin-acetonide und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
CH629205A5 (en) Process for the preparation of novel 6-substituted tropinones