DE957842C - Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen - Google Patents

Description

C G 7 D 47 1 0 4 jf

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 7. FEBRUAR 1957

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12p GRUPPE 10 //[tf J^ INTERNAT. KLASSE C07d

■ . II 24974 IVb j 12 p

John Thomas Plati, Rutherford, N. J., und Wilhelm Wenner, Upper Montclair, N. J. (V. St. A.)

sind als Erfinder genannt worden

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 17. September 1955 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 16. August 1956

Patenterteilung bekanntgemacht am 17. Januar 1957

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 30. September 1954 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen, welche antiarthritisch wirksam sind und deshalb in der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen Verwendung finden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obengenannten neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen besteht darin, daß man ein I, i-Diphenylpropanon-(2), dessen Phenylgruppen durch Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, mit Methylamin und Formaldehyd etwa im Molverhältnis 1:3:4 bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedingungen reagieren läßt, worauf die gebildete Octahydropyridopyrimidin-

verbindung in ein Salz übergeführt werden kann. Als Ausgangspropanone können z. B. Verbindungen der Formel

CH-CO —CH,

in welcher A und B Wasserstoff, Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen darstellen, verwendet werden. Besonders interessanteEndprodukte werden z. B. bei Verwendung von Ausgangs-

propanonen der obigen Formel, in welcher die Substituenten A und B die p-Stellung einnehmen, erhalten.

Die Reaktionsteilnehmer werden, wie schon angegeben, etwa im Verhältnis von ι Mol Diphenylpropanonverbindung zu 3 Mol Methylamin zu 4 Mol Formaldehyd zur Reaktion gebracht. Es kann jedoch vorteilhaft sein, das Methylamin und den Formaldehyd in geringem Überschuß bezüglich der im obigen Molverhältnis angegebenen Zahlenwerte zu verwenden. Das Methylamin und der Formaldehyd können in Form von wäßrigen Lösungen zur Verwendung gelangen. Als Reaktionsmedium kann aber auch ein anderes inertes Lösungsmittel, z. B. ein Alkohol, wie Methanol, verwendet werden. Um die Umsetzung zu beschleunigen, wird das Reaktionsgemisch zweckmäßigerweise während einiger Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes geschieht mit Vorteil so, daß zunächst der Überschuß der flüchtigen Reaktionsteilnehmer und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt werden, worauf etwa unverändert gebliebenes Ausgangsketon, nach Ansäuern des Rückstandes, mittels Äther extrahiert wird. Aus der verbleibenden sauren wäßrigen Lösung kann das Endprodukt in Form der freien Base durch Zugabe von Alkali gewonnen werden.

Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhältlichen Produkte besitzen die folgende allgemeine Formel

CH,

R₁ R₂

CHo-N

N-CH,

worin R₁ und R₂ Phenylgruppen bedeuten, welche durch Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können.

Die freien Basen sind feste oder ölige Produkte, welche in den üblichen organischen Lösungsmitteln,

z. B. in Chloroform, Äther, Methanol, Äthanol usw., mehr oder weniger gut löslich sind. Sie bilden mit Säuren wasserlösliche Salze, welche sich durch Umkristallisieren in Alkoholen reinigen lassen. Solche Salze sind z. B. das Dihydrochloride das Dioxalat, das Ditartrat, das Dihydrobromid, das Diphosphat, das Disulfat, das Diacetat usw.

Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, jedoch nicht einschränken.

Beispiel 1

528 cm³ Formaldehyd (37,8gewichtsprozentige wäßrige Lösung) werden einer Lösung von 583 g Methylamin (25gewichtsprozentige wäßrige Lösung) in 3060 cm³ Methylalkohol zugesetzt. Die Temperatur steigt auf 54⁰ C. Nach Abkühlung der Lösung auf 30⁰ C werden ihr 327 g 1, i-Diphenylpropanon-(2) zugesetzt. Das Gemisch wird während i6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingeengt, bis das Lösungsmittel nahezu vollständig abgedampft ist. Dann werden dem Rückstand unter Kühlen und Rühren 1300 cm³ Wasser zugesetzt. Die Lösung wird durch Zugabe von 458 cm³ konzentrierter Salzsäure deutlich sauer gestellt, wobei die Temperatur der Lösung während des Ansäuerns mittels eines Eisbades unter 20⁰ C gehalten wird. Die Lösung wird zwecks Befreiung von den neutralen Substanzen mit 1300 cm³ Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mittels eines Eisbades unter 20⁰ C abgekühlt und mit 300 cm³ Natriumhydroxyd (5ogewichtsprozentige wäßrige Lösung) alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird zuerst mit 1300 cm³ Äther und dann mit 500 cm³ Äther extrahiert. Den vereinigten Ätherextrakten werden 130 g Oxalsäure in Äther zugesetzt. Man rührt das Gemisch und läßt es dann stehen, bis ein koaguliertes Material von kautschukartiger Konsistenz entstanden ist. Dieses Material wird durch Dekantieren abgetrennt und aus 10,5 1 Äthanol auskristallisiert. Das erhaltene 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl ι, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydropyrido- [4, 3-d] -pyrimidin-dioxalat schmilzt unter Gasentwicklung bei 171 bis 174⁰ C.

Analyse für C₂₂ H₂₇ N₃ · 2 C₂ H₂ O₄:

. berechnet .... C 60,81 %, H 6,09 %, N 8,18 %; gefunden C 60,13 %, H 5,22%, N 7,66%.

Das erhaltene Dioxalat wird in 3 1 Wasser bei 35° C gelöst, worauf die Lösung durch Zugabe von 5o%igem Natriumhydroxyd im Überschuß (97 cm") alkalisch gestellt wird. Es scheidet sich ein Niederschlag von kautschukartiger Konsistenz ab, der beim Stehen allmählich erhärtet. Der aus 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydropyrido-[4, 3-d] -pyrimidin bestehende Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt. Das erhaltene Produkt siedet bei 190 bis 192⁰ C/0,5 mm und ist in Chloroform, Methanol und Äthanol löslich.

Eine Mineralöldispersion von 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin weist im Infrarotspektrum bei den nachstehend angegebenen Wellenlängen (in Mikron) Absorptionsbänder auf: 3,63, 6,07, 6,25, 6,70, 6,87, 6,95, 7,03, 7,2o, 7,25, 7,57, 7,75, 7,90, 8,08, 8,18, 8,28, 8,38, 8,46, 8,57, 8,74, 8,85, 8,97, 9,08, 9,24, 9,36, 9,44, 9,72, 9,85, 9,96, 10,33, io,55, 10,75, 10,95, 11,17, 11,60, 13,13, 13,38, 14,07, 14,30, 14,76 und 14,98.

Analyse für C₂₂ H₂, N„
berechnet .
gefunden .

18 g einer heißen Lösung von d-Weinsäure in .6 cm³ Methanol werden einer Lösung von 40 g i, 3, 6-Trimethyl - 8, 8 - diphenyl - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido- [4, 3-d] -pyrimidin in 132 cm³ Methanol zugesetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen. Das krist?'line Mono-d-tartrat von i, 3, 6 - Trimethyl - 8, 8 - diphenyl - 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin wird durch

₂₇N₃:

C 79,24%, H 8,i6°/o, N i2,6o°/o; C 79,37%, H 7,92%, N 13,05%.

Filtrieren abgetrennt und auf einem Wasserdampfbad getrocknet. Das getrocknete Produkt schmilzt bei 178 bis i8i° C. Das auf diese Weise erhaltene d-Tartrat ist in Wasser löslich, in 95%igem Äthanol jedoch wenig löslich. Das Neutralisationsäquivalent (Perchlorsäure in Essigsäure) dieser Verbindung betragt 242 (Theorie); gefunden 241.

Analyse für C₂₂ H₂₇ N₃ · C₄ H₆ O₆:

berechnet .... C 64,58%, H 6,88%;
gefunden .... C 64,74%, H 6,94%.

200 cm³ Salzsäure, gelöst in Äthanol, werden einer Lösung von 94 g 1,3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-pyrido- [4,3-dJ pyrimidin in 500 cm³ warmem Äthanol bei einer Temperatur unterhalb 40⁰ C zugesetzt, um das pn der Lösung auf etwa 1 einzustellen. Dann werden 1400 cm³ Äther zugesetzt, um 1, 3, 6-Trimethyl-8, 8-diphenyl-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8_:octahydro-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin-dichlorhydrat auszufällen. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 186 bis 187⁰ C. Das auf diese Weise erhaltene Dichlorhydrat ist in Wasser und in Äthanol löslich.

^a5 Analyse für C₂₂ H₂₇ N₃ · 2 H Cl:
berechnet .... Cl 17,45%;
gefunden .... Cl 16,86%.

Beispiel 2

81 g 25%igen wäßrigen Methylamins und 74,3 g 37,2%igen wäßrigen Formaldehyds werden unter Kühlen in 420 cm³ Methanol gelöst. Der Lösung werfen 63 g 1, i-Bis-(p-chlorphenyl)-propanon-(2) zugesetzt, die sich beim Erhitzen unter Rückfluß vollständig auflösen. Die Lösung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel und der Überschuß an Methylamin und Formaldehyd auf einem Wasserdampfbad bei 6o° C im Vakuum abdestilliert werden.

Dem sirupösen Rückstand werden 180 cm³ Wasser zugesetzt. Das Gemisch wird unter Kühlung auf eine unter 20⁰ C liegende Temperatur mit 60 cm³ konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion von nicht umgesetztem Keton mit Äther wird die saure wäßrige Phase durch Zugabe von 40 cm³ 5o%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt, wobei unter 20⁰ C gekühlt wird. Die freie Base wird in Äther aufgenommen, worauf der Äther im Vakuum abdestilliert wird, wobei ein auf 6o° C erwärmtes Wasserbad verwendet wird, um sicher zu gehen, daß etwa noch vorhandene Reste von Methylamin entfernt werden. Das erhaltene, aus Methanol kristallisierte 8, 8-Bis- (p-chlorphenyl)-i. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3, 6-trimethyl-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin besitzt einen Smp. von 70 bis 8o° C.

Beispiel 3

63,1 g 37,2%igen wäßrigen Formaldehyds und 69,5 g 25%igen Methylamins in Wasser werden in 375 ^cmS Methanol gelöst. Die sich spontan er-, wärmende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Dann werden 50 g 1, i-Bis-(p-methoxyphenyl)-propanon-(2) zugesetzt und durch Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, worauf derrt zurückbleibenden öl 150 cm³ Wasser zugesetzt werden. Unter Kühlen unter 20° C wird das Gemisch durch Zugabe von 65 cm³ konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nachdem das nicht umgesetzte Keton mit Äther extrahiert worden ist, wird die saure wäßrige Phase durch Zugabe von 70 cm³ 5o%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gestellt. Die freie Base, d. h. das 8, 8-Bis-(p-methoxyphenyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3, 6-trimethyl-pyrido- [1, 3-d]-pyrimidin, wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird im Vakuum abgedampft, um das Methylamin vollständig zu entfernen und die freie Base in Form eines sirupösen Rückstandes zu erhalten.

Die Base wird in 250 cm³ Äther gelöst und mit Oxalsäure in überschüssiger Menge, gelöst in Äther, behandelt, um das Dioxalat in Form einer kautschukartigen Masse zu fällen, die aus 400 cm³ Methanol und 30 cm³ Wasser kristallisiert wird. Das erhaltene Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 162 bis 164⁰ C.

Das erhaltene Dioxalat wird in Wasser gelöst, worauf die freie Base mit überschüssiger io%iger Natriumhydroxydlösung in Form eines Öles ausgefällt wird. Die Base wird mit Äther extrahiert und durch Zugabe von 3 n-äthanolischem Chlorwasserstoff in das Dichlorhydrat übergeführt. Das Dichlorhydrat scheidet sich in Form eines Öles ab, das jedoch beim Kratzen kristallisiert. Nach Umkristallisierung aus Methanol und Äther schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 197 bis 198⁰C.

Beispiel 4

14,3 g Magnesiumspäne werden zusammen mit 10c 150 cm³ trockenem Äther in einen Dreihalskolben von j 1 Inhalt eingeführt, worauf eine Portion von 30 cm³ einer Lösung von 112 g p-Brom-chlorbenzol in einer zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 270 cm³ genügenden Menge Äther eingetropft wird. 10= Nachdem die Reaktion eingesetzt hat, wird der Rest der p-Brom-chlorbenzollösung im Verlauf von 40 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wird während 1V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, worauf eine Lösung von 44 g Benzoylmethyl-carbinol in einer zur Erzielung eines Gesamtvolumens von 180 cm³ genügenden Menge Äther im Verlauf 1 Stunde zugesetzt wird.

Das Gemisch wird während 1V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann während 62 Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen und anschließend mit 150 cm³ 40°/oiger Essigsäure zersetzt. Die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther auf dem Wasserdampfbad abgedampft wird. Restlicher Äther wird im Vakuum entfernt, um i-Phenyl-i-(p-chlorphenyl)-2-methylglycol in Form eines bei i9O°C/2,o mm siedenden braunen sirupösen Rückstandes zu erhalten.

40 g des erhaltenen Glycols werden durch Be- 125, handlung mit 430 cm³ konzentrierter Schwefelsäure

während ι Stunde bei o° C und anschließend während 2 Stunden bei Raumtemperatur einer intramolekularen Wasserabspaltung unterworfen. Das Reakaonsgemisch wird auf 160Θ g zerstoßenes Eis gegossen und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung wird der Äther abgedampft und der Rückstand im Vakuum destilliert, um das bei 167 bis i6S° C/2,5 mm siedende ι-Phenyl-i -(p-chlorphenyl)-propanon- (2^ zu erhalten.

21,8 g 37,2°/oigen wäßrigen Formaldehyds, 23,6 g 25°/oigen Methylamins und, 130 cm³ Methanol werden unter Kühlen auf Raumtemperatur vermischt. Dann werden 15,4 g i-Phenyl-i-(p-chlorphenyl)-propanon-(2) zugesetzt und unter Erhitzen gelöst. Die Lösung wird über Nacht (16 Stunden) unter Rückfluß erhitzt.

Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft, worauf der Rückstand mit 50 cm³ Wasser behandelt, unter 20⁰ C gekühlt und mit 25 cm³ konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Unverändert gebliebenes Keton wird mit Äther extrahiert, worauf die freie Base aus der wäßrigen Phase durch Zugabe von 20 cm³ 5o°/oigem Natriumhydroxyd unter Kühlen unter 20⁰ C ausgefällt wird. Die erhaltene Base, d. h. das 8-Phenyl-8-(p-chlorphenyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3,6-trimethyl-pyrido-[4, 3-d]-pyrimidin, wird in Äther aufgenommen, worauf der Äther zwecks Entfernung restliehen Methylamins im Vakuum abdestilliert wird. Die sirupöse Base wird in Äther gelöst und mit einer gesättigten Oxalsäurelösung in Äther behandelt, um das Dioxalat zu erhalten, das nach Umkristallisierung aus 200 cm³ heißem Methanol bei 172 bis 173⁰ C schmilzt.

5,6 g des erhaltenen Dioxalats werden in Wasser gelöst, worauf die freie Base durch Zugabe von ioVoigem Natriumhydroxyd in überschüssiger Menge gefällt und anschließend mit Äther extrahiert wird. Die ätherische Lösung wird mit 3 nalkoholischer Salzsäure behandelt, um das Dichlorhydrat in Form eines Öles auszufallen, das beim Kratzen kristallisiert. Das aus Äther—Methanol umkristallisierte Dichlorhydrat schmilzt unter Zersetzung von 194 bis 196⁰ C.

Beispiel 5

43 g 37,2%>igen wäßrigen Formaldehyds und 46,3 g 25°/oigen Methylamins werden unter Kühlen in 260 cm³ Methanol gelöst, worauf der Lösung 29,8 g i-Phenyl-r-(p-methoxyphenyl)-propanon-(2) zugesetzt werden. Die Lösung wird während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum bei 6o° C abdestilliert und der Rückstand mit 100 cm³ Wasser behandelt wird. Das Gemisch wird unter Kühlen auf eine unter 20⁰ C liegende Temperatur mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Unverändert gebliebenes Keton wird durch Extraktion mit Äther aus-

gezogen.

Die erhaltene freie Base, d. h. das 8-Ρηεη\Ί-8-(p-methoxyphenyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-I, 3, 6-trimethylpyrido- [4, 3-d] -pyrimidin, wird durch Zugabe einer überschüssigen Menge an 50⁰/oiger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen auf eine unter 20⁰ C liegende Temperatur aus der wäßrigen Phase ausgefällt. Die ölige Base wird mit Äther extrahiert, worauf der Äther im Vakuum abdestilliert wird, um restliches Methylamin zu entfernen.

Die Base wird in Äther gelöst. Das Dioxalat wird durch Zugabe einer gesättigten Oxalsäurelösung in Äther in Form einer gummiartigen Masse gefällt. Nach Abdekantieren des Äthers wird das Dioxalat aus 50 cm³ Methanol kristallisiert, wobei die heiße Lösung durch Filtrieren geklärt wird. Das in Form feiner Nadeln auskristallisierende Produkt wird abnitriert und im Vakuumexsikkator getrocknet. Nach weiterem Trocknen im Ofen bei 75° C schmilzt das Produkt unter Zersetzung bei 158 bis 160⁰C.

Das erhaltene Dioxalat wird in 75 cm³ Wasser gelöst, worauf die freie Base durch Zugabe überschüssiger io°/oiger N"atriumhydroxydlösung in Form einer gummiartigen Masse gefällt wird. Die 85 Base wird in Äther aufgenommen und in das Dichlorhydrat übergeführt, das in Form eines Öles ausfällt, welches beim Kratzen kristallisiert. Nach Umkristallisierung aus 16 cm³ Methanol und 55 cm³ Äther schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 173 bis 175⁰ C.

Beispi'elö

75 g ι, ι-Di-(p-tolyl)-propanon-(2) werden zusammen mit 109 g 37,4°/oigen wäßrigen Formaldehyde, 118 g 25%'igen wäßrigen Methylamins und 720 cm³ Methanol während 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum bei 6o° C abdestilliert, worauf der Rückstand mit 400 cm³ Wasser behandelt und unter Kühlen auf eine unter 20⁰ C liegende Temperatur mit 80 cm³ konzentrierter Salzsäure angesäuert wird. Unverändert gebliebenes Keton wird mit 400 cm³ Äther ausgezogen, worauf die wäßrige Phase durch Zugabe von 70 cm³ 5o°/oiger Natriumhydroxydlösung unter Kühlen auf eine unter 20⁰ C liegende Temperatur alkalisch gestellt wird. Die erhaltene Base, d. h. das 8, 8-Bis-(p-tolyl)-i, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-octahydro-1, 3, 6-trimethyl-pyrido-[4, 3-d] pyrimidin, wird in Äther aufgenommen. Nach kurzem Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung unter Verwendung eines Wasserbades bei 6o° C einer Vakuumdestillation unterworfen, um restliches Methylamin zu entfernen.

Die Base wird in Äther gelöst und mit überschüssiger gesättigter Oxalsäurelösung in Äther behandelt, um das Dioxalat auszufällen, das in kristalliner Form erhalten wird und abfiltriert werden kann. Durch Umkristallisieren aus 350 cm³ Methanol erhält man ein kristallines Produkt, das nach dem Trocknen während V2 Stunde über Wasserdampf bei 164 bis i66° C schmilzt.

iog des erhaltenen Dioxalats werden in 200 cm³ Wasser gelöst, worauf durch Zugabe überschüssiger io°/oiger Natriumhydroxydlösung die freie Base in Form einer gummiartigen Masse ausgefällt wird.

Die Base wird in Äther aufgenommen und durch Behandlung mit 3 η-alkoholischer Salzsäure in geringem Überschuß in das Dichlorhydrat übergeführt. Das Produkt ist zuerst ölig, kristallisiert jedoch beim Kratzen. Es wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Nach Umkristallisierung aus Methanol—Äther schmilzt das Dichlorhydrat unter Zersetzung bei 204 bis 205 ° C.

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   i. Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydropyridopyrimidinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1, 1 -Diphenyl -propanon- (2), dessen Phenylgruppen durch Halogen oder Nitro-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, mit Methylamin und Formaldehyd etwa im · Molverhältnis 1:3:4 bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel unter basischen Bedin- ao gungen reagieren läßt, worauf die gebildete Octahydropyridopyrimidinverbindung in ein Salz übergeführt werden kann.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel wäßriges ag Methanol verwendet und das Reaktionsgemisch während mehrerer Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt wird.

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