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Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Coffeinderivaten
Es ist bekannt, daß zahlreiche basisch substituierte Purinderivate therapeutisch
wertvoll sind (vgl. die USA.-Patentschrift 2 688 618). Es sind jedoch bisher keine
Derivate des Coffeins bekanntgeworden, die in 8-Stellung a-Oxy-ß-aminoalkylgruppen
aufweisen.
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Es wurde gefunden, daß man zu therapeutisch wertvollen basisch substituierten
Coffeinderivaten der allgemeinen Formel
in der X ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe, Y ein Wasserstoffatom
oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, R1 und Ra Wasserstoffatome, Alkyl-, Aralkyl-,
Arylgruppen oder einen mit dem Stickstoffatom gemeinsam gebildeten heterocyclischen
Rest bedeuten, gelangen kann, indem man Coffein-8-carbonsäurenitril mit Alkylmagnesiumhalogeniden
in 8-(a-Oxo-alkyl)-coffeinderivate überführt, diese durch Halogenierung in an sich
bekannter Weise in die 8-(a-Oxo-ß-halogen-alkyl)-coffeinverbindungen umwandelt und
letztere entweder durch Reduktion in 8-(a-Oxy-ß-halogen-alkyl)-coffeinderivate und
diese anschließend mit Aminen in die basisch substituierten ö-(a-Oxy-alkyl)-coffeinderivate
überführt, oder indem man gegebenenfalls die ß-Halogenketone mit Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden
in die entsprechenden 8-(a-Oxy-a-alkyl- (bzw. -aryl)-ß-halogen-alkyl)-coffeinderivate
überführt und letztere, wie oben angegeben, aminiert, wobei gegebenenfalls eine
Benzylgruppe am basischen N-Atom hydrierend abgespalten wird.
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Die Verfahrensprodukte sind den bekannten basischen Coffeinderivaten
in ihrer therapeutischen Bedeutung weit überlegen.
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Das Ausgangsmaterial, Coffein-8-carbonsäurenitril, erhältlich nach
Beilstein, Bd. 26, S. 575 (American Chemical Journal, Bd. 17 [1895], S.405), kann
vorteilhafter als dort beschrieben aus Coffein-8-carbonsäureamid durch mehrstündiges
Sieden am Rückfluß mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Nach Entfernung des
überschüssigen Phosphoroxychlorides und Eintragen des Rückstandes in Eis wird Coffein-8-carbonsäurenitril
in fast quantitativer Ausbeute erhalten.
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Die erste Stufe der geschilderten Reaktionen, die Umsetzung von Coffein-8-carbonsäurenitril
mit Alkylmagnesiumhalogeniden, ist vorzugsweise unter extrem schonenden Bedingungen
durchzuführen, da bei energischerer Reaktion weitere Veränderungen des Coffeinmoleküls
erfolgen (vgl. H. Schulze, Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft, Bd. 40
[1907], S. 1744).
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Als Alkylmagnesiumhalogenide eignen sich z. B. Methylmagnesiumbromid,
Methylmagnesiumjodid, Äthylmagnesiumbromid, Propylmagnesiumbromid oder Eutylmagnesiumjodid.
- Die Reaktion wird zweckmäßig bei tiefen Temperaturen (unterhalb 30°) mit einem
geringen Überschuß an Grignardlösung (bis 1,5 Mol auf 1 Mol Coffein-8-carbonsäurenitril)
durchgeführt. Das bei Zersetzung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser zunächst erhaltene
Ketimid wird bei Verwendung von Methylmagnesiumhalogeniden bereits in der Kälte
durch Zugabe von Säuren hydrolysiert ; bei Verwendung von höheren Alkylmagnesiumhalogeniden
muß zur vollständigen Hydrolyse zur Oxo-alkylverbindung einige Zeit mit Säure gekocht
werden.
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Die Halogenierung der erhaltenen 8-(a-Oxo-alkyl)-coffeinderivate kann
mit den üblichen Halogenierungsmitteln durchgeführt werden. Als solche eignen sich
elementares Chlor oder Brom, gegebenenfalls gelöst in organischen indifferenten
Lösungsmitteln, wie N-Bromsuccinimid. Besonders vorteilhaft ist die Bromierung mit
Dioxan-dibromid in Eisessig. Nach Erwärmen auf dem Dampfbad tritt innerhalb weniger
Minuten vollständige Entfärbung der tiefroten Lösung ein, durch Gießen auf Eis werden
sofort die 8-(a-Oxo-ß-brom-alkyl)-coffeinderivate in fast quantitativer Ausbeute
erhalten.
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Die Umwandlung der Halogenketone in 8-(a-Oxyß-halogen-alkyl)-coffeinderivate
erfolgt im Falle, daß X ein Wasserstoffatom bedeutet, mit den üblichen Reduktionsmitteln,
z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, amalgamiertem Zink, Aluminiumamalgam
oder besonders vorteilhaft mit Aluminiumisopropylat. Bedeutet X einen Alkyl- oder
Arylrest, so wird die Überführung in 8-(a-Oxy-ß-halogen-alkyl)-coffeinderivate
durch
schonende Einwirkung von Alkyl- oder Arylmagnesiumhalogeniden durchgeführt. Als
solche eignen sich z. B. die obengenannten Magnesiumverbindungen, außerdem Arylderivate,
z. B. Phenylmagnesiumbromid oder Benzylmagnesiumjodid.
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Die Überführung der 8-(a-Oxy-ß-halogen-alkyl)-coffeinderivate in die
basisch substituierten 8-(a-Oxy-a-alkyl)-coffeinderivate gelingt in an sich bekannter
Weise mittels primärer oder sekundärer Amine in Gegenwart halogenwasserstoffabspaltender
Mittel, wie Alkylaminen oder heterocyclischen Basen, z. B. Trimethylamin, Triäthylamin,
Pyridin oder Chinolin. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von 2 Mol des zur
Reaktion benötigten Amins auf 1 Mol der Oxyhalogenverbindung in indifferenten Lösungsmitteln,
z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Benzol.
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Als Amine zum Austausch gegen das Halogenatom kommen z. B. Ammoniak,
Methylamin, Dimethylamin, Methyläthylamin, Äthylamin, Diäthylaniin, Di-isopropylamin,
tertiäres Butylamin, Isobutylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Benzylamin
oder Benzylmethylamin in Betracht.
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Die basischen Verfahrensprodukte bilden leicht wasserlösliche Salze
mit anorganischen oder organischen Säuren, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie
Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure
oder mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Oxalsäure, Essigsäure, Maleinsäure,
Bernsteinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Acetylaminoessigsäure
oder Oxyäthansulfonsäure.
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Wenn Äthylmagnesiumhalogenide und höhere Homologe verwendet werden,
ergibt sich die Möglichkeit von stellungsisomeren cis- und trans-Verbindungen (»threo«-und,,
erytro «-Konfiguration) . Diese können j e nach Reaktionsbedingungen bei der Umsetzung
der Halogenverbindungen mit den Aminen in den verschiedenen Formen erhalten werden
und sind gegebenenfalls durch fraktionierte Kristallisation der Salze der basischen
Verbindungen zu trennen.
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Die Verbindung nach Beispiel 2 besitzt z. B. im Meerschweinchenversuch
nach Langendorff, beginnend mit einer Durchströmungsgröße von 30 y/Minute bis zu
400 y/Minute, eine mit der Dosis zunehmende positiv inotrope Wirkung. Die Frequenz
nimmt um 10 bis 20 °/o zu. Die Systole wird verstärkt, während die diastolische
Erschlaffung der höheren Dosen vermindert wird. Die Verbindung 8-(ß-Dimethyl-aminoäthoxy)-coffein-HCl
gemäß dem USA.-Patent 2 688 618 wirkt dagegen erst in einem Dosisbereich von 100
bis 200 y/Minute. Höhere Dosen an letztgenannter Verbindung. (400 y/Minute) führen
häufig zu einer Schädigung des Herzens.
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Beispiel 1 8-(a-Oxy-ß-benzyl-methylaminoäthyl)-coffein-H Cl
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 15 g Magnesium, 180 g Methyljodid und 100
ccm Äther, werden 90 g Coffein-8-carbonsäurenitril in 300 ccm absolutem Benzol in
der Wärme gelöst innerhalb 30 Minuten tropfenweise unter Rühren bei einer Innentemperatur
von 15 bis 20' gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch
langsam auf Eis gegossen und nach beendeter Zersetzung der Magnesiumverbindung mit
wäßriger Salzsäure (1 :1) auf einen pH-Wert von 5 bis 6 gebracht. Nach Absaugen
und Trocknen werden 63 g 8-Acetyl-coffein erhalten (entsprechend 65 °% der Theorie),
die aus Acetonitril umkristallisiert werden können. Schmelzpunkt 200'.
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215 g 8-Acetyl-coffein werden in 850 ccm Eisessig unter Erwärmen auf
dem Dampfbad gelöst. Hierzu wird auf einmal eine Lösung von 237 g Dioxan-dibromid
in 420 ccm Eisessig gegeben. Nach 12 bis 15 Minuten Erwärmen auf dem Dampfbad entfärbt
sich die dunkelrote Lösung spontan. Die jetzt hellgelbe klare Lösung wird noch wärm
unter starkem Rühren auf etwa 1 kg Eis gegossen. Nach Absaugen werden 205 g 8-(a-Oxo-ß-bromäthyl)-coffein
erhalten, die aus Acetonitril umkristallisiert werden können. Schmelzpunkt 175'.
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70 g 8-(a-Oxo-ß-brom-äthyl)-coffein werden mit 45 g frisch destilliertem
Aluminiumisopropylat in 600 ccm absolutem Isopropanol sehr langsam destilliert,
bis eine Probe des Destillates negative Acetonreaktion mit Dinitrophenyl-hydrazin
ergibt, was nach etwa 6 bis 8 Stunden der Fall ist. Das Gemisch wird unter Kühlung
mit 2 n-Salzsäure behandelt, wobei sich die Hauptmenge (etwa 50 g) des 8-(a-Oxy-ß-brom-äthyl)-coffeins
kristallin absetzt, der Rest, etwa 10 bis 15 g, kann aus der wäßrigen Lösung durch
Ausschütteln mit Methylenchlorid erhalten werden. Schmelzpunkt nach Umkristallisieren
aus Acetonitril 185'. Mischschmelzpunkt mit 8-(a-Oxoß-bromäthyl)-coffein etwa 140'.
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40 g 8-(a-Oxy-ß-brom-äthyl)-coffein werden mit 32 g Benzylmethylamin
und 400 ccm Benzol 3 bis 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird abgesaugt
und das Filtrat zur restlosen Entfernung des Benzylmethylamin-hydrobromids mehrfach
mit Wasser durchgeschüttelt. Nach Trocknen der benzolischen Lösung und Abdestillieren
des Lösungsmittels wird der Rückstand, etwa 42 g Sirup, mit der berechneten Menge
alkoholischer Salzsäure versetzt und mit Äther das Hydrochlorid des 8-(a-Oxy-ß-benzylmethylaminoäthyl)-coffeins
zur Kristallisation gebracht. Schmelzpunkt 230'.
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Beispiel 2 8- (a-Oxy-ß-methylaminoäthyl)-coffein-H Cl
a) 32 g der nach Beispiel 1 erhaltenen Benzyl-methylaminoäthylverbindung werden
zur Abspaltung der Benzylgruppe in 250 ccm Isopropanol mit Pd-Katalysator bei Zimmertemperatur
hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert
und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und
mit Ammoniak genau neutralisiert. Es werden zunächst etwa 8 bis 10 g einer nichtbasischen
Verbindung vom Schmelzpunkt 185' abgesaugt. Das Filtrat wird nun mit Ammoniak alkalisch
gemacht, wobei sich sofort ein weißer kristalliner Niederschlag bildet. Es werden
12 g 8-(a-Oxy-ß-methylaminoäthyl)-coffein vom Schmelzpunkt 225 bis 230' erhalten.
Nach Zugabe der berechneten Menge verdünnter Salzsäure, Filtrieren und Einengen
des Filtrates im Vakuum wird das Hydrochlorid der Base als weißes, leicht wasserlösliches
Kristallpulver
vom Schmelzpunkt 225 bis 226° erhalten.
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b) Zu dem gleichen Verfahrensprodukt kann man wie folgt gelangen:
Zu 25 g 8-(a-Oxy-ß-brom-äthyl)-coffein (vgl. Beispiel 1) in 250 ccm Alkohol und
100 ccm Methylenchlorid werden 250 ccm wäßrige, etwa 30%ige Methylaminlösung gegeben,
worauf sofort klare Lösung eintritt. Nach etwa 1/Estündigem Stehen erstarrt das
Gemisch zu einem steifen weißen Brei. Nach Absaugen werden 17,5 g weiße Kristalle
vom Schmelzpunkt 215° erhalten. Nach Zugabe der berechneten Menge verdünnter Salzsäure,
Filtration mit Aktivkohle und Einengen der wäßrigen Lösung wird das Hydrochlorid
des 8-(a-Oxy-ß-methylaminoäthyl)-coffeins erhalten, das nach Umkristallisieren den
Schmelzpunkt 225 bis 226° zeigt.
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Beispiel 3 8-(a-Oxy-ß-methylamino-propyl)-coffein-H Cl
Wie im Beispiel 1 beschrieben, werden 90 g Coffein-8-carbonsäure-nitril, gelöst
in 300 ccm Benzol, mit einer Grignardlösung, hergestellt aus 15 g Magnesium, 134
g Äthylbromid und 75 ccm Äther, umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird mit 600
ccm wäßriger Salzsäure (1 : 1) versetzt. Die entstandenen beiden klaren Schichten
werden getrennt, die Benzolschicht wird getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel
entfernt. Der feste Rückstand, weitgehend bestehend aus 8-(a-Imino-propyl)-coffein
neben wenig Keton wird mit 500 ccm (1 : 1) wäßriger Salzsäure 1 Stunde unter Rückfluß
gekocht. Nach Abkühlen, Verdünnen und Neutralisation der sauren Lösung kristallisieren
36 g 8-(a-Oxo-propyl)-coffein aus, die aus Acetonitril umkristallisiert werden.
Schmelzpunkt 140°.
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Die Bromierung wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Aus 116 g 8-(a-Oxo-propyl)-coffein
in 200 ccm Eisessig und 116 g Dioxandibromid in 260 ccm Eisessig werden nach Umkristallisieren
aus Acetonitril 119 g 8-(a-Oxoß-brom-propyl)-coffein vom Schmelzpunkt 128 bis 130°
erhalten.
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114 g dieser Verbindung werden mit 110 g Aluminiumisopropylat in 11
Isopropanol, wie in Beispiel 1 beschrieben, destilliert, bis kein Aceton im Destillat
mehr nachweisbar ist. Nach Behandeln des Reaktionsgemisches mit verdünnter Salzsäure
werden durch Ausschütteln mit Methylenchlorid, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels
110 g 8-(a-Oxy-ß-brom-propyl)-coffein erhalten, die nach Umkristallisieren aus Acetonitril
den Schmelzpunkt 136 bis 138° zeigen.
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25 g dieses 8-(a-Oxy-ß-brom-propyl)-coffeins, 250 ccm Alkohol, 100
ccm Methylenchlorid und 300 ccm einer 30°/@gen wäßrigen Methylaminlösung werden
über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, und die erhaltene hellgelbe klare
Lösung wird nach Versetzen mit Wasser mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen
und Abdestillieren des Methylenchlorids werden 17,2 g Sirup (entsprechend
900/, der Theorie) erhalten. Nach Versetzen mit der berechneten Menge 2 n-Salzsäure,
Filtrieren und Einengen der wäßrigen Lösung wird das tiefschmelzende, leicht wasserlösliche
Hydrochlorid des 8-(a-Oxy-ß-methylamino-propyl)-coffeins vom Schmelzpunkt 225° erhalten.
Vermutlich handelt es sich um die erythro-Verbindung.
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Wird das 8-(a-Oxy-ß-brom-propyl)-coffein mit dem Methylamin im gleichen
Reaktionsgemisch jedoch 2 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluß gekocht und die
Aufarbeitung in der gleichen Weise, wie beschrieben, durchgeführt, so erhält man
das hochschmelzende, ebenfalls leicht wasserlösliche Hydrochlorid der gleichen Base
vom Schmelzpunkt 272 bis 273°, wobei es sich vermutlich um die threo-Verbindung
handelt.
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Beispiel 4 8-(a-Oxv-ß-dimethvlamino-propvl)-coffein-H Cl
25 g 8-(a-Oxy-ß-brom-propyl)-coffein, erhältlich gemäß Beispiel 3, 250 ccm Alkohol,
100 ccm Methylenchlorid und 100 ccm einer wäßrigen, etwa 40°/pigen Dimethylaminlösung
werden 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel
3. Es werden 20,4 g Sirup des Basengemisches der threo- und erythro-Form erhalten.
Nach Zugabe der. berechneten Menge 2 n-Salzsäure und Aufarbeitung gemäß Beispiel
3 werden zunächst 4,5 g hochschmelzendes Hydrochlorid von 8-(a-Oxy-ß-dimethylamino-propyl)-coffein
(wobei es sich vermutlich um die threo-Form handelt) vom Schmelzpunkt 255 bis 256°
erhalten; aus der Mutterlauge werden etwa 10 g der in Alkohol leichter löslichen,
tiefer schmelzenden Verbindung (wobei es sich vermutlich um die erythro-Form handelt)
vom Schmelzpunkt 222 bis 223° erhalten.
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Beispiel 5 8-(a-Oxy-ß-piperidino-äthyl)-coffein-H Cl
17g 8-(a-Oxy-ß-brom-äthyl)-coffein, erhältlich gemäß Beispiel 1, 170 ccm Benzol
und 15 g Piperidin werden 2 Stunden unter Rückfluß gekocht oder über Nacht bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Nach Abdestillieren der Hauptmenge des Benzols wird mit Wasser versetzt,
mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und analog Beispiel 4 aufgearbeitet. Das Hydrochlorid
des 8-(a-Oxy-ß-piperidino-äthyl)-coffeins vom Schmelzpunkt 247 bis 248° wird als
leicht wasserlösliches weißes Kristallpulver erhalten.
Beispiel
6 8-(a-Oxy-a-phenyl-ß-methylamino-äthyl) -coffein-H Cl
Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 11,4 g Magnesium, 80 ccm Äther und 75 g
Brombenzol, werden 50 g 8-(a-Oxo-ß-brom-äthyl)-coffein, erhältlich gemäß Beispiel
1, unter Rühren bei 5 bis 10° Innentemperatur zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird
dann auf Eis gegossen und mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Die Benzolschicht wird abgetrennt,
die wäßrige Schicht zweimal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt und die vereinigten
Benzol- und Methylenchloridlösungen nach Trocknen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der zurückbleibende helle Sirup kristallisiert nach Verreiben mit Aceton. Nach Umkristallisieren
aus Alkohol werden 18,8 g 8-(a-Oxya-phenyl-ß-bromäthyl)-coffein vom Schmelzpunkt
203° erhalten.
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18 g dieser Verbindung werden mit 200 ccm Alkohol, 100 ccm Methylenchlorid
und 200 ccm 30°/oiger wäßriger Methylaminlösung 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 4. Es werden 10 g des Hydrochlorids von
8-(a-Oxy-a-phenylß-methylamino-äthyl)-coffein vom Schmelzpunkt 233° als leicht wasserlösliches
weißes Kristallpulver erhalten.