AT162917B

AT162917B - Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen

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Publication number: AT162917B
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1943-06-25
Filing date: 1947-01-31
Publication date: 1949-04-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Piperidinverbindungen
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jodid, Propylen-l, 2-dibromid, Propylen-1, 2- chloro-bromid, Butylen-l, 2-dibromid, ss-Chlor- äthanol-p-toluol-sulfosäureester, Glykol-di-p- toluolsulfosäureester oder Propan-l, 2-diol.. di- methansulfonsäureester in Frage.

Die Reaktion selbst wird in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. Als solche können z. B. in üblicher Weise Verwendung finden Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder ihre Alkoholate, Amide Hydrate oder Kohlenwasserstoffverbindungen wie z. B. Kalium-tert. butylat, Kalium-tert. amylat, Natriumamid, Natriumhydrid, Butyl-Lithium, Phenyl-Natrium oder Phenyl-Lithium. Zweckmässig verwendet man inerte Lösungsmittel wie z. B. Äther, Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan und arbeitet in Gegenwart von indifferenten Gasen wie z. B. Stickstoff.

Je nach der Reaktionsfähigkeit der Komponenten wird die Umsetzung unter Kühlung, bei gewöhnlicher Temperatur oder auch unter Zuführung von Wärme durchgeführt. Dabei hat man es in der Hand, die Ringbildung ein-oder mehrstufig vorzunehmen.

Die Nitrilgruppe der so erhaltenen Verbindungen lässt sich gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in eine Ester-oder auch in eine Ketongruppe überführen. Ebenso kann die Nitrilgruppe in an sich bekennter Weise direkt oder aber über die Carboxylgruppe in eine Amidgruppe umgewandelt werden. Die erhaltenen Piperidine besitzen ein quaternäres Ringstickstoifatom. Sie können in solche mit tertiär gebundenem Stickstoff umgewandelt werden z. B. durch Abspaltung von Halogenalkyl in der Wärme. In glatter Weise gelingt die Umwandlung auch, wenn am Stickstoff eine Mono-, Di-oder Tri-arylmethylgruppe vorhanden ist, welche sich u. a. mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff oder durch Einwirkung z. B. von Säuren oder auch Wärme entfernen lässt. Diese Umwandlung kann im übrigen in einem beliebigen Zeitpunkte der Reaktion erfolgen.

Das Verfahren sei formelmässig an Hand des folgenden Schemas näher erläutert :

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R = abspaltbarer Kohlenwasserstoffrest, R'= substituierte oder unsubstituierte Aminogruppe oder ein Alkoholrest der Formel OR"', worin R'"einen organischen Rest bedeutet, R"= Kohlenwasserstoffrest.

Nach dem vorliegenden Verfahren lassen sich zufolge der bedeutenden Variationsmöglichkeiten eine grosse Reihe von Piperidinverbindungen gewinnen. Besonderes Interesse bietet der Befund, dass z. B. die Umsetzung von Äthylen-dibromid mit einer Verbindung der Formel I nach obigem Reaktionsschema vorzugsweise zu Ringbildung und nicht zu kettenförmigen Verbindungen führt.

Überraschend erscheint z. B. auch, dass die Überführung einer Verbindung der Formel II, in der R einen abspaltbaren Kohlenwasserstoffrest, z. B. Benzyl bedeutet, in die Verbindung der Formel IV durch katalytische Hydrierung gelingt ohne die Nitrilgruppe anzugreifen.

Beispiel 1 : Zu 10 Teilen pulverisiertem Natriumamid, das unter Stickstoff in 200 Teilen Äther suspendiert ist, lässt man unter Rühren 52-8 Teile &alpha;-Phenyl-&gamma;-(methyl-benzyl-amino)-

buttersäure-nitril (kp. 0, 1 153-1550, dargestellt aus Benzylcyanid und-Chloräthyl-methyl-benzyl- amin in Gegenwart von Natriumamid) in 200 Teilen Äther zutropfen. Nach erfolgter Umsetzung rührt man eine Stunde, gibt 300 Teile Äther zu, kühlt mit Eis und versetzt mit 40 Teilen Äthylen-dibromid. Dann rührt man noch eine Stunde bei Eiskühlung, eine Stunde bei Zimmertemperatur und 4 bis 5 Stunden unter Erwärmung auf 40 . Es entsteht eine dicke Suspension von Salzen.

Man zersetzt mit Wasser und gibt wässerige Bromwasserstoffsäure bis zur sauren
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da es in Wasser schwer löslich ist, aus und wird durch Absaugen und Waschen mit Äther und
Wasser isoliert. Es enthält noch etwas Bromhydrat des Ausgangsmaterials sowie andere Nebenprodukte. Zur Reinigung löst man das rohe Bromid in der eben nötigen Menge Wasser kochend auf, setzt Sodalösung zu und lässt erkalten. Die dicke Masse wird gut mit Äther durchgeschüttelt, der die nicht quaternären Basen aufnimmt. Nach dem Abnutschen und Waschen mit Wasser und Äther wird das zurückbleibende
Salz aus der vierfachen Menge kochenden Wassers umkristallisiert.

Man erhält so das reine 1,1Methyl-benzyl-4, 4-phenyl-cyan-piperidinumbro- mid in guter Ausbeute in zwei Kristallformen, als glänzende Blättchen und als weisse Drusen, die sich nicht ineinander überführen lassen und wahrscheinlich cis-trans-Isomere darstellen. Der Schmelzpunkt der beiden Bromide liegt unscharf bei zirka 245-260 .

Schüttelt man das Bromid in wässerig-alkoho- lischer Lösung mit Wasserstoff und Palladiummoor, so entsteht unter Abspaltung von Toluol, u. zw. aus beiden Kristallformen fast quantitativ, das l-Methyl-4, 4-phenyl-cyan-piperidin, das sich in bekannter Weise verseifen und mit Äthanol zum l-Methyl-4, 4-phenylcarbäthoxy-piperidin verestern lässt.

Erhitzt man das quaternäre Bromid mit zirka 70 bis 80% iger Schwefelsäure, verestert die entstandene Säure mit Äthanol und hydriert das Produkt nachträglich, so gelangt man zu derselben Substanz.

Beispiel 2 : Zu 10 Teilen pulverisiertem Natriumamid, das sich unter 200 Teilen Äther befindet, lässt man eine Lösung von 52-8 Teilen a-Phenyl-y- (methyl-benzyl-amino)-buttersäure- nitril in 200 Teilen Äther zutropfen. Nach einstündigem Rühren versetzt man mit einer Lösung von 50 Teilen Propylen-l, 2-dibromid in 100 Teilen Äther. Der Äther gerät langsam ins Sieden, das noch zwei Stunden durch äussere Erwärmung aufrecht erhalten wird. Bei dieser Reaktion scheidet sich nur Natriumbromid und kein quaternäres Salz aus. Beim Zersetzen mit Wasser erhält man eine Äther-und eine Wasserschicht, die sich leicht trennen lassen. Nach dem Verdampfen des Äthers bleibt ein Öl zurück, das nach längerem Erhitzen auf dem Wasserbad fest und in Äther unlöslich wird.

Der Ringschluss zum quaternären Bromid tritt somit erst bei stärkerem Erhitzen ein. Das Produkt wird mit Äther verrieben, abgesogen und stellt das 1, 1- Methyl-benzyl-2-methyl-4, 4-phenyl- cyan - pi- peridiniumbromid dar. Ohne weitere Reinigung wird das Produkt in der zehnfachen Menge 50% igem Alkohol gelöst und nach Zusatz von etwa 2% eines Platinkatalysators mit Wasserstoff geschüttelt. Nach Stillstand der Wasserstoffaufnahme saugt man ab, verdampft das Filtrat grösstenteils, macht den Rückstand alkalisch und äthert aus.

Der Äther hinterlässt ein öl, das
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kann nach bekannten Methoden verseift und verestert werden, wobei man bei Verwendung von Äthylalkohol zum 1, 2-Dimethyl-4, 4-phenyl- carbäthoxy-piperidin gelangt, das ein 01 vom Siedepunkt 105-1080 unter 0, 15 mm bildet.

Das erhaltene 1, 2-Dimethyl-4,4-phenyl-cyanpiperidin lässt sich ferner in bekannter Weise durch partielle Verseifung in das 1, 2-Dimethyl-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamid überführen. Zur Herstellung von Amiden kann das gewonnene Nitril auch vollständig verseift und die Säure durch Behandlung z. B. mit Thionylchlorid in das Säurechlorid übergeführt und dieses mit Ammoniak oder Aminen umgesetzt werden. So wird aus dem entsprechenden Säurechlorid und Di-
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carbonsäurediäthyl-amid erhalten.

Diese Amide können auch gewonnen werden, wenn man das oben erhaltene l, l-Methyl-benzyl- 2-methyl-4, 4-phenyl-cyan-piperidiniumbromid in die Amide umwandelt und nachträglich die Benzylgruppe abspaltet.

Als Ausgangsstoff lässt sich auch z. B. a- (m- Nitro-phenyl)-Y- (methyl-benzyl-amino)-butter- säure-nitril verwenden und in den so gewonnenen Verbindungen die Nitrogruppe in üblicher Weise in eine Amino-oder Oxygruppe überführen.

Beispiel 3 : Zu 14 Teilen pulverisiertem Natriumamid, das. sich unter 300 Teilen Äther
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zu, kühlt mit Eis und versetzt mit 60 Teilen Äthylen-dibromid. Man rührt eine Stunde bei Eis-, eine Stunde bei Zimmertemperatur und erhitzt noch 4 bis 6 Stunden zum Sieden des lathers. J Die sehr dicke Masse wird abgesogen, mit Äther ausgewaschen und getrocknet. Man erhält 125 Teile eines weissen Salzgemisches, das neben Natriumbromid hauptsächlich aus l, l-Diäthyl- 4,4-phenyl-cyan-piperidiniumbromid besteht. Es 1 ist in Wasser leicht löslich. Durch Behandeln mit Alkohol kann das darin nicht lösliche Natriumbromid abgetrennt werden.

Erhitzt man dieses Piperidiniumbromid oder das daraus darstellbare Hydroxyd im Vakuum, so entsteht durch Brom- 1 äthyl-bzw. Äthylalkohol-Abspaltung das 1- Äthyl-4, 4-phenyl-cyan-piperidin, ein Öl vom Sedcpunkt 110-112'unter 0-05 mm. Es kann

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umgewandelt werden.

Diese Ketone können auch erhalten werden, wenn man das 1, 1-Diäthyl-4, 4-phenyl-cyan-piperidiniumbromid mit Grignardverbindungen umsetzt und nachträglich die Äthylgruppe abspaltet.

Verwendet man als Ausgangsstoffe in einem der obigen Beispiele im Arylkern durch Alkoxyoder Aralkoxygruppen substituierte Derivate, so können aus den entstehenden Umsetzungsprodukten die Verbindungen mit freiem phenolischem Hydroxyl leicht in an sich bekannter Weise durch Hydrolyse bzw. Hydrierung gewonnen werden.
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erhalten aus Benzylcyanid, | Dimethyl-aminoäthyl- chlorid und Natriumamid) werden in 100 Vol.- Teilen Äther gelöst und zu 5 Teilen pulverisiertem Natriumamid unter 80 Vol.-Teilen Äther zufliessen gelassen. Nach vollendeter Umsetzung kühlt man auf -50 ab, setzt 18-8 Teile Äthylendi-bromid in 50 Vol.-Teilen Äther zu und verfährt wie in Beispiel 3 angegeben. Aus dem abgesogenen Kristallbrei kann man das 1,1-
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Zersetzung) isolieren.

Bei der thermischen Zersetzung dieser Substanz oder auch des Rohproduktes erhält man in guter Ausbeute das in Beispiel 1 beschriebene 1-Methyl-4, 4-phenylcyan-piperidin.

Beispiel 5 : 6 Teile pulverisiertes Natrium werden unter 80 Vol.-Teilen Toluol mit 13-2Teilen Chlorbenzol in die Phenylnatriumverbindung
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Teilen Toluol zugetropft. Nach 3 stündigem Rühren ist ein gelbgrüner Niederschlag ausgefallen.

Es werden nun bei +10 bis maximal 40 18-8 Teile Äthylen-dibromid in 100 Vol.-Teilen Toluol zugetropft und 15 Stunden weiter gerührt.

Durch Absaugen und Auswaschen mit Äther erhält man 45 Teile eines fast weissen Pulvers.

Dieses liefert bei der Destillation (12 mm, 270- 3500 Badtemperatur) das l-Methyl-4, 4- (m-meth- oxyphenyl)-cyan-piperidin als gelbliches Öl vom Kp. ij ; 196-197 , das beim Stehen erstarrt und dann bei zirka 40 0 schmilzt, indem aus der quaternären Verbindung Methylbromid abgespalten wird.

Durch Erhitzen dieses Nitrils mit methano-
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bonsäure vom Schmelzpunkt 272-274 (unter Zersetzung) darstellen, welche bei der Veresterung mit Alkohol den l-Methyl-4- (m-methoxyphenyl)piperidin-4-carbonsäure-äthylester liefert (Öl vom Kp'12 195-1970). Das Chlorhydrat dieses Esters schmilzt bei 175-176 o.
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cyan-piperidin unter milderen Bedingungen verseift (2 Stunden bei 160-170 ), so erhält man das l-Methyl-4- (m-methoxyphenyl) -piperidin-4- carbonsäureamid, Kristalle, die bei 133-135 unter Zersetzung schmelzen.

Setztman das 1-Methyl-4,4-(m-methoxyphenyl)- cyan-piperidin mit Grignardverbindungen um, so gewinnt man die entsprechenden Ketone. Mit n-Propyl-magnesium-bromid lässt sich so das 1-Methyl-4-(m-methoxyphenyl)-piperidyl-(4)-n- propylketon (Chlorhydrat vom Schmelzpunkt 125-127 ) darstellen, aus dem durch Kochen mit Bromwasserstoffsäure das l-Methyl-4- (moxyphenyl)-piperidyl-4-n-propyl-keton vom Schmelzpunkt 153-1540 entsteht. In entsprechender Weise erhält man mit Äthylmagnesium-bromid das l-Methyl-4- (m-oxyphenyl)-piperidyl-(4)-äthyl-ketonbromhydrat vom Schmelzpunkt 190-1910.

Beispiel 6 : DurchAcylierung dieserOxyketone lassen sich die entsprechendenAcylverbindungen
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benzylcyanid mit ss-Chloräthyl-methyl-benzylamin in Gegenwart von Natriumamid), so erhält man das 1, l-Methyl-benzyl-4, 4- (o-Methoxyphenyl)- cyan-piperidiniumbromid in weissen Kristallen vom Schmelzpunkt 203-204 o.

Wird dieses Bromid in wässerig-alkoholischer Suspension mit Wasserstoff und Palladium geschüttelt, so nimmt es 1 Mol Wasserstoff auf und geht in Lösung. Wird diese vom Palladium abfiltriert und konzentriert, so kristallisiert das Bromhydrat des l-Methyl-4, 4- (o-methoxyphenyl)cyan-piperidins in grossen glänzenden Kristallen vom Schmelzpunkt 262-264 aus. Die freie Base bildet in Äther ziemlich schwerlösliche Blättchen vom Schmelzpunkt 98-99 .

Beispiel 7 : Der durch katalytische Reduktion des 2, 3-Dimethoxy-benzaldehyds erhaltene 2,3Dimethoxybenzylalkohol wird durch Stehen mit wässerigem Bromwasserstoff und konzentrierter
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Teilen Benzol mit 48 Teilen Chlorbenzol die Phenylnatriumverbindung hergestellt. Dann setzt man 70-8 Teile 2,3-Dimethoxy-benzyl-cyanid und nach einiger Zeit 73-6 Teile ss-Chloräthyl- methyl-benzylamin zu. Die Reaktion beendet man durch 1 stündiges Kochen am Rückfluss.
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(2', 3'-dimethoxyphenyl)-cyan-piperidin vom Schmelzpunkt 94-96 0 darstellen.

Das quaternäre Bromid kann, bevor die Benzylgruppe durch Hydrierung abgespalten wird, durch Umsetzung mit einer Grignardverbindung in ein quaternäres Salz eines Ketons umgewandelt werden, aus welchem sich nachträglich, ohne Reduktion der Ketongruppe zu befürchten, die Benzylgruppe katalytisch abhydrieren lässt. Man verfährt dabei folgendermassen :
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werden mit einer aus 5 Gew. - Teilen Magnesium in 100 Vol.-Teilen Äther durch Einleiten von Brommethyl erhaltenen Lösung des Methylmagnesiumbromids und weiteren 200 Vol.-Teilen Äther in einer Walzenmühle 20-22 Stunden bei zirka 45'gemahlen. Nach Zusatz von wenig Eis zum Reaktionsprodukt trennt sich der Äther klar ab. Er hinterlässt nach dem Verdampfen
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bad erwärmt.

Nach dem Abkühlen behandelt man die Lösung mit Wasserstoff unter Zusatz von Palladiummoor und fällt nach Abtrennung des entstandenen Toluols die tertiäre Base mit Ammoniak aus. Das l-Methyl-4- (2', 3'-dimethoxyphenyl)-piperidyl-4-methylketon bildet ein Öl, das bei 145-1470 unter einem Druck von 0-07 mm siedet. Verwendet man an Stelle des Methylmagnesiumbromids das Äthylmagnesiumbromid, so erhält man das entsprechende Äthylketon
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148. 5 o.

Beispiel 8 : Eine Lösung von 436 Teilen
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Rühren zu einer Suspension von 100 Teilen pulverisiertem Natriumamid in 2000 Vol.-Teilen Äther langsam zugesetzt. Das Natriumamid geht unter Ammoniakentwicklung in Lösung, aber bald scheidet sich die Natriumverbindung des - (m-Methoxyphenyl)--j(- (dimethylamino)-butter- säure-nitrils als sandiges Kristallpulver aus.

Es wird zur völligen Umsetzung noch eine Stunde am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf 0 oder etwas darunter wird eine Lösung von 470 Teilen p-Toluolsulfosäure-p-chlorhydrinester in 1000 Vol.-Teilen Äther so zugegeben, dass die Temperatur 00 nicht übersteigt. Nach weiterem Rühren während einer halben Stunde wird vom ausgeschiedenen Natrium-toluolsulfonat abgesogen. Im Filtrat befindet sich das der Formel II a entsprechende Kondensationsprodukt. Schon beim Stehen dieser Ätherlösung tritt langsam Ringschluss zu der quaternären Base, dem 1,1Dimethyl-4,4- (m-methoxyphenyl)-cyan-piperidiniumchlorid ein, das beim Verdampfen der Ätherlösung als harter, weisser Kristallkuchen zurückbleibt. Es kann aus Alkohol umkrystallisiert werden.

Wird dieses Salz bei 12 mm auf 230 bis 2500 erhitzt, so zersetzt es sich ohne zu schmelzen und es destilliert in theoretischer Ausbeute das in Beispiel 5 beschriebene l-Methyl-4, 4- (m- methoxyphenyl)-cyan-piperidin über, das in der Vorlage sofort erstarrt.

Setzt man 230 Teile dieses Nitrils mit einer aus 25 Teilen Magnesium und der notwendigen Menge Brommethyl hergestellten Grignardlösung
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Bromwasserstoffsäure und nachträgliche Behandlung mit Ammoniak in das l-Methyl-4- (m- oxyphenyl)-piperidyl- (4)-methylketon vom Smp.

158-1590 übergeht.

Dieses Keton kann auch aus dem quat. Piperidinium-nitril-chlorid auf folgende Weise dargestellt werden : 24 Gew.-Teile Magnesiumspäne werden unter 500 Vol.-Teilen abs. Äther mit Methylbromid in die Grignardverbindung über- geführt. Dazu setzt man 140 Gew.-Teile fein pulverisiertes 1, l-Dimethyl-4, 4- (m-methoxyphe- nyl)-cyanpiperidinium-chlorid und 500 Vol.-Teile Äther. Die Reaktion ist nur geringfügig. Unter sehr gutem Rühren wird nun 20 Stunden am) Rückfluss gekocht und dann der Äther grossenteils abdestilliert. Zum festgewordenen Rückstand gibt
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bad erhitzt.
Die nun so erhaltene wässerige Lösung enthält das quaternäre Methylketon. Es wird am besten als schwerlösliches Perchlorat durch Zusatz einer
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schmilzt, lässt sich, z.

B. in Methanol, mit Kaliumchlorid unter Bildung des schwerlöslichen Kaliumperchlorats in das 1, 1-Dimethyl-4- (m-methoxy- phenyl)-piperidiniumchlorid- (4)-methylketon umwandeln. Wird dieses im Vakuum auf 250 bis 270 erhitzt, so zersetzt es sich und es destilliert das 1-Methyl-4- (m-methoxyphenyl)-piperidyl- (4)methylketon, welches wie oben beschrieben in das l-Methyl-4- (m-oxy-phenyl)-piperidyl- (4)- methyl- keton übergeführt werden kann.

Beispiel 9 : Zu 200 Gew.-Teilen pulv.

Natriumamid, das in 4000 Vol.-Teilen Toluol

suspendiert ist, werden unter Kühlung und Rühren mit Wasser bei zirka 20 872 Gew.- Teile i.- (m-Methoxyphenyl-i- (dirnethyl-amino)- buttersäure-nitril zugetropft. Nach weiterem 5 stündigem Rühren bei der gleichen Temperatur kühlt man mit Eis ab und lässt 576 Gew.-Teile Äthylenchlorobromid so rasch zufliessen, dass die Temperatur dauernd bei +8 bis 100 bleibt.

Dann fällt sie rasch auf +2 bis 3 . Nach einer Viertelstunde gibt man 480 Gew.-Teile Eis zu, trennt die Toluolschicht vom Salzschlamm ab und erhitzt sie lll2 bis 2 Stunden auf dem Wasserbad, wobei alles erstarrt. Das ausgeschiedene, in Beispiel 8 beschriebene quaternäre l, l-Di-
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niumchlorid wird abgesogen und getrocknet. Aus dem Salzschlamm kann noch eine weitere Portion des quaternären Salzes gewonnen werden. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie und mehr. 140 Gew.-Teile dieses Chlorides werden mit einer Grignardlösung, hergestellt aus 18 Gew.Teilen Magnesium und 90 Gew.-Teilen Brom- äthyl in 700 Vol.-Teilen Äther in einer Walzen-
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abgeschiedene Äther abgetrennt, der zurückbleibende Schlamm in 250 Gew.-Teilen Eis und 400Vol. -Teilen 5 fach norm.

Salzsäure gelöst und die Lösung eine Stunde aufdemWasserbade erhitzt.
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piperidinium-4-äthylketon-perchlorat vom Smp. 158-1600 in beinahe quantitativer Ausbeute auskristallisiert. Nach dem Absaugen wird es mit 40% seines Gewichtes pulverisiertem Kaliumchlorid in 70% igem Methanol in das entsprechende
Chlorid übergeführt. Dieses hinterbleibt als kristalline Masse, wenn man die vom Kaliumperchlorat abfiltrierte Methanollösung verdampft.

Beim Erhitzen dieses quaternären Salzes im Vakuum auf zirka 2500 destilliert das l-Methyl-4- (m-methoxyphenyl)-piperidyl- (4)-äthylketon als ganz schwach trübes Öl über, das durch Kochen mit 2 Vol.-Teilen konz. Bromwasserstoffsäure in das l-Methyl-4- (m-oxyphenyl)-piperidyl- (4)- äthylketon vom Smp. 154-1550 übergeführt werden kann. Die Ausbeute vom quaternären Nitrilchlorid bis zum Oxyketon beträgt mehr als 75% der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 4-Aryl-piperidin- 4-carbonsäure-nitrilen, den entsprechenden Estern, Amiden und Ketonen, dadurch gekennzeichnet, dass man or-aryherte tertiäre-i-Aminofettsäure- nitrile mit reaktionsfähigen Estern von Alkylen- 1,2-diolen in Gegenwart säurebindender Mittel ein-oder mehrstufig umsetzt, in den gebildeten 4-Aryl-piperidin-4-carbonsäurenitrilen gegebenenfalls die Nitril-in eine Ester-, eine Amid-oder Ketongruppe verwandelt und, wenn erwünscht, am Stickstoff vorhandene abspaltbare Reste in einer beliebigen Reaktionsstufe entfernt.