CH501592A - Verfahren zur Herstellung von 2-(substituierten-Benzyl)-cyanessigsäureestern - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-(substituierten-Benzyl)-cyanessigsäureesternInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 2-(substituierten-Benzyl )-cyanessigsäureestern
Die vorliegend Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen
2-(substituierten-Benzyl)-cyan-essigsäureestern der Formel
EMI1.1
sowie deren Salze, in der R. Niederalkyl oder Arniederalkyl, R3 Acetyl oder Formyl, R4 und R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder zusammen Methylen bedeuten und n = 0, 1 oder 2 ist.
Es wurde festgestellt, dass die Alanine der oben genannten Formel aktive Inhibitoren der Säugetier-Decarboxylase sind und erfolgreich für die Bekämpfung von Hypertonie eingesetzt werden können, insbesondere in Fällen von solcher maligner Art.
Diese Aminsäuren können oral oder parenteral verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung betragen die Dosen zweckmässig zwischen 10 und 500 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Beim Menschen können Dosen von 0,1-5,0, vorzugsweise 0,5-1,5 g pro Tag, zweckmässig in häufigen kleinen Dosen, verabreicht werden.
Die Verbindungen können zur Einnahme mit Tablettenfüllstoff gemischt, und/oder mit einem anderen antihypertonischen Wirkstoff kombiniert werden.
Diese Verbindungen können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von Nor-Adrenalin-ähnlichen Verbindungen Verwendung finden. Solche Verbindungen können durch Decarboxylierung der Aminosäure mit nachfolgender Hydroxylierung am ss-Kohlenstoff- atom des entstehenden Amins hergestellt werden. Die Decarboxylierung kann unter Verwendung eines Enzymkatalysators (z. B. Säugetier-Decarboxylase, weiche aus wässrigem Extrakt von gehackter Schweine- oder Rinderniere oder weber leicht durch Verdampfung gewonnen wird) erfolgen. Dabei wird die Aminosäure in wässrigem Medium mit dem Enzym und dem Pyridoxylphosphat-Coenzym auf 370 C erhitzt, auf pH = 6,8 gepuffert, um das entsprechende Amin zu erhalten. Die Hydroxylierung am ss-Kohlenstoffatom kann auf verschiedenen Wegen ausgeführt werden.
Einer davon ist die enzymatische Umwandlung durch Erhitzen in einem auf pH 6,8 gepufferten wässrigen Medium in Gegenwart von Säugetierleber (z. B. vom Schwein oder Rind).
Die resultierenden Produkte sind mit Nor-Adrenalin verwandt, wie die Aminosäuren mit D-hydroxyphenylalanin. Von den Verbindungen der Struktur vom Typus von Nor-Adrenalin weiss man, dass sie als blutdruck steigende Stoffe von Nutzen sind. Daher sind die neuen Alanine wertvolle Zwischenprodukte in der Herstellung solcher Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Cyanessigsäureester der angegebenen Formel ist nun dadurch gekennzeichnet, dass man die drei Komponenten:
1. eine Verbindung der Formel
EMI1.2
wobei X Chlor oder Brom bedeutet,
2. eine Verbindung der Formel
EMI1.3
und
3. Natriumhydrid, unter gründlicher Vermischung miteinander zur Umsetzung bringt.
Nach dem Verfahren wird also ein substituiertes Benzylchlorid bzw. -bromid mit einem a-Acetamidocyanessigsäureester in Gegenwart von Natriumhydrid kondensiert. Hierauf kann die erhaltene Verbindung mit einem Alkalimetallborhydrid zum
2-Acetamido-2-(substituierten-benzyl)-3 hydroxy-propionitril reduziert werden.
Sind die Substituenten am Benzylkern Hydroxyle und stehen sie in Orthostellung zueinander, so bildet sich während der Reduktion der entsprechende Boratkomplex, der anschliessend hydrolysiert werden kann.
In den angegebenen Formeln ist R2 vorzugsweise Äthyl, gegebenenfalls auch Phenyläthyl und R4 und R5 sind vorzugsweise Methyl.
Tn einer besonderen Ausfühmugsart des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt die Umsetzung mit 1 bis 2 Mol Natriumhydrid, insbesondere mit 1 Mol in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, jedoch vorzugsweise in Gegenwart eines polaren, nichthydroxylhaltigen Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Di methylform amid, Diäthylenglykol, Dimethyläther oder Dimethylsulfoxyd oder eines aromatischen Lösungsmit teils, vor allem in Gegenwart von Dimethylformamid, z. B. bei -5 bis 40, vorzugsweise unter 370 C, ms besondere bei Raumtemperatur.
Die weitere Umsetzung bzw. Reduktion erfolgt vor- zugsweise mit Lithium-, Natrium- oder Kaliumborhy- drid, insbesondere mit 1-2 oder noch besser mit 1 bis 1,2 Mol Hydrid in gelöster Form, wobei als Lösungsmittel z. B. Niederalkylalkohole, Tetrahydrofuran, Äther und dergleichen verwendet werden, vorzugsweise die erstgenannten zwei Lösungsmittel, insbesondere Tetra- hydrofuran. Die Umsetzung erfolgt in guter Ausbeute zwischen 50 und 1000 C, vorzugsweise nahe oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.
Im Verfahren wird zweckmässig dann eine über die äquimolare Menge betragende Menge an Natriumhydrid angewendet, wenn der Benzolkern ein freies Hydroxyl enthält. Dieser Überschuss ist dann notwendig, weil die freien Hydroxylgruppen Hydrid verbrauchen, aber für die Umsetzung eine äquimolare Menge erforderlich ist.
Für die Weiterverarbeitung bzw. Reduktion mit dem Alkalimetallborhydrin ist es nicht notwendig, aber von Vorteil, das Produkt zu isolieren. Beispielsweise kann man das Lösungsmittel unter Vakuum entfernen und den Rückstand in einem polaren, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, z. B. n-Butanol, Äthyiacetat oder Chloroform, vorzugsweise Äthylacetat, lösen, mit Wasser waschen, über Magnesiumsulfat trocknen und dann das Lösungsmittel wieder ab destillieren.
Das nach der Weiterverarbeitung erhaltene Produkt kann durch Entfemen des überschüssigen Borates mit dem Lösungsmittel, Zugabe von Wasser, Neutralisierung und Extraktion mit Äthylacetat isoliert werden.
Das als Ausgangsstoff zu verwendende substituierte Benzylhalogenid kann durch Reduktion eines entsprechenden Benzaldehyds zum entsprechenden Alkohol erhalten werden, worauf dieser durch Behandlung mit einer konzentrierten Chlor- bzw. Bromwasserstofflösung in das gewünschte Benzylhalogenid übergeführt wird.
Als Ausgangsstoffe für das Verfahren werden 3 ,4-Dimethoxybenzylchlorid und Sithyl-2-acetamido-cyanacetat bevorzugt. Dabei erhält man Äthyl-2-acetamido-2-(3 4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat, ferner 2-Acet;amido-2-(3 ,4-dimethoxybenzyl)-3- hydroxypropionitril.
Beispiel A. Benzyl-o-formamid-cyanacetat
Eine Lösung von 0,5 Mol Benzylcyanacetat und 0,6 Mol Natriumnitrid in 217 ml Eiswasser wird bei 30 C gerührt, während im Verlaufe von 35 Minuten 39,6 mi (0,7 Mol) Eisessig zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden, während das Eis schmilzt, gerührt und dann über Nacht stehengelassen.
Die auskristallisierte Masse wird abfiltriert und mit 250 ml Wasser und 42 ml konzentrierter Salzsäure verrührt. Das resultierende Gemisch wird 4 x mit Äther ausgezogen. Der Ätherextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird das rohe kristalline a-Oximinobenzylcyanacetat erhalten. Dieses Rohprodukt wird in 290 mi 88X0iger Ameisensäure bei 60-630 C gerührt, wobei gleichzeitig im Verlauf von 1 Stunde und 20 Minuten 54,5 g Zinkstaub zugesetzt werden. Nach einem kurzdauernden Reaktionsbeginn muss abgekühlt werden. Die Reaktion wird weitere 20 Minuten lang laufen gelassen, worauf das Kühlbad entfernt wird.
Nach weiteren 20 Minuten wird der Zinküberschuss abfiltriert und mit 3 Portionen heissem Äthyiacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden einige Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen, nochmals filtriert, worauf die Lösungsmittel im Vakuum verdampft werden. Es bleibt ein rotes Öl zurück, welches alsbald kristallisiert. Das Produkt wird zweimal mit Chioroform-Cyclohexan (1:1) und zweimal mit Wasser gewaschen, worauf es mit Äthyiacetat aufgenommen wird. Dieser Extrakt wird mit gesättigter Na triumbioarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsul- fat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform (480 ml) -Cyclohexan (480 mi) umkristallisiert.
Ausbeute: 33,4 g (42,1 SO) a-Formamid-benzylcy- anacetat, Schmelzpunkt 102-1050 C.
In der gleichen Weise wird unter Verwendung von Essigsäure anstelle von Ameisensäure Benzyl-a-acetamidocyanacetat erhalten.
Wenn anstelle von Benzylcyanacetat Äthylcyanace tat, Propylcyanacetat, Pentylcyanacetat und Phenyl äthylcyanacetat verwendet werden, wird entsprechend Äthyl-, Propyl-, Pentyl- und Phenyläthylformamidocy- anacetat gewonnen.
B. ithylXacetamidocyanacetat
Eine Lösung von 0,5 Mol Äthylcyanacetat und 0,6 Mol Natriumnitrit in 217 ml Eiswasser wird bei 30 C gerührt, während im Verlauf von 35 Minuten 39,6 ml (0,7 Mol) Eisessig zugefügt werden. Das Reaktionsgemisch wird mehrere Stunden, während das Eis schmilzt, gerührt und dann über Nacht stehengelassen. Die auskristallisierte Masse wird abfiltriert und mit 250 ml Wasser und 42 ml konzentrierter Salzsäure verrührt. Das resultierende Gemisch wird 4 x mit Ather ausgezogen. Der Ätherextrakt wird über Ma- gnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Durch Ver dampfes des Lösungsmittels wird das rohe kristalline a-Oximinoäthylcyanacetat erhalten.
Dieses Rohprodukt wird in 290 mi 88 % iger Ameisensäure bei 60 bis 630 C gerührt, wobei gleichzeitig im Verlauf von einer Stunde 20 Minuten 54,4 g Zinkstaub zugesetzt werden. Nach einem kurzdauernden Reaktionsbeginn muss abgekühlt werden. Die Reaktion wird weitere 20 Minuten laufen gelassen, worauf das Kühlbad entfernt wird.
Nach weiteren 20 Minuten wird der Zinküberschuss abfiltriert und mit 3 Portionen heissem Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden einige Stunden bei Raumtemperatur sich selbst überlassen und nochmals filtriert, worauf die Lösungsmittel im Vakuum verdampft werden. Es bleibt ein rotes Öl zurück, welches kristallisiert. Das Produkt wird zweimal mit Chloroform-Cyclohexan (1:1) und zweimal mit Wasser gewaschen, worauf es mit Athylacetat aufgenommen wird. Dieser Extrakt wird mit gesättigter Na triumbioarbonatlösung gewaschen, über Magnesium & l- fat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Chloroform (480 ml) -Cyclohexan (480 ml) umkristallisiert. Man erhält Äthylacetamidocyanacetat.
Wenn anstelle von Äthylcyanacetat Propyicyanace- tat, Pentylcyanacetat, B enzylcyanacetat und Phenyl äthylcyanacetat verwendet werden, wird entsprechend
Propylacetamidocyanacetat,
Pentylacetamidocyanacetat,
Benzyl-acetamidocyanacetat und PhenyläthylXacetamidocyanacetat gewonnen.
C. Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat
Zu einer Lösung von 7,20 g (0,15 Mol) Natriumhydrid (50 % ige Dispersion in Mineralöl) in 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und Eiskühlung 0,15 Mol Äthylacetamidocyanacetat gegeben. Während einigen Minuten wird lebhaft Wasserstoff entwickelt.
Nach 10 Minuten wird 0,15 Mol Veratrylchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt. Der Hauptanteil des Lösungsmittels wird im Vakuum bei einer 370 C nicht übersteigernden Temperatur abgedampft. Der Rückstand wird mit 250 mi Äthylacetat aufgenommen. Diese Lösung wird mit 50 mi Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wird wiederum mit Äthylacetat gewaschen und filtriert, um die Emulsion zu zerstören. Die vereinigten 2ithylacerat- schichten werden 6 x mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels werden 49,45 g eines glasklaren Produktes gewonnen. Nach Kristallisieren aus Sithylacetat/Sither beträgt die Ausbeute 12,17 g, F=102-104,50C.
Verwendet man Veratrylbromid anstelle von Veratrylchlorid, so erhält man Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat.
Verwendet man
Propyl-acetamidocyanacetat, Penty1cetamidocyanacetat, Phenyläthyl-acetamidocyanacetat und Benzyl-acetamidocyanacetat anstelle von Athyl-acetamidocyanacetat, so erhält man entsprechend Propyl-2-acetamido-2-(3 -dimethoxybenzyl)- cyanacetat,
Pentyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat, Phenyläthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat und
Benzyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat.
Wenn man nach gleichem Verfahren
3 -Methoxy-4-hydroxybenzylchlorid,
3 -Hydroxy-4-methoxybenzylchlorid, 3 -Äthoxy-4-hydroxybenzylchlorid,
3 -Hydroxy-4-äthoxybenzylchlorid,
3 -Butoxy-4-hydroxybenzylchiorid, 3-Hydroxy-4-butoxybenzylchlofid,
3 ,4-Dihydroxybenzylchlorid,
3 ,4-Diproxybenzylchlorid, 3 ,4-Dipentoxybenzylchlorid und 3 ,4-Methylendioxybenzylchlorid anstelle von Veratrychiorid verwendet,
so erhält man entsprechend Äthy1-2zacetamido-2-(3 -methoxy
4-hydroxybenzyl)-cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3 -hydroxy
4-methoxybenzyl) -cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3 -äthoxy
4-hydroxybenzyl)-cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3 hydroxy-
4-äthoxybenzyl)-cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3 -butoxy 4-hydroxybenzyD-cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3 hydroxy-
4-butoxybenzyl) -cyanacetat, Äthy1-2-acetamido-2-(3,4-dihydroxy- benzyl)-cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dipropoxybenzyl)- cyanacetat, Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dipentoxybenzyl)- cyanacetat und Äthyl-2-acetamido-2-(3 ,4-methylendioxybenzyl)- cyanacetat.
Wenn man in gleicher Weise verfährt und dabei 4-Methoxybenzylchiorid,
4-Propoxybenzylchiorid,
4-Hydroxybenzylchlorid,
3 -Methoxybenzylchlorid,
3 Propoxybenzylchlorid, 3 -Hydroxybenzylchlorid,
2-Methoxybenzylchlorid,
2-Propoxybenzylchlorid,
2-Hydroxybenzylchlorid,
5-Äthoxybenzylchlorid und
6-Methoxybenzylchlorid anstelle von Veratrylchiorid verwendet, so erhält man die entsprechenden Äthyl-2-acetamido-(substituierten-benzyl)- cyanacetate.
Wenn man nach gleichem Verfahren arbeitet und dabei Äthylformamidcyanacetat anstelle von Äthylzacetamidocyanacetat und 3 ,4Dibenzyloxybenzyich1orid anstelle von Veratrylchlorid verwendet, so erhält man Äthyl-2-formamido-2-(3,4-dibenzyloxybenzyl)- cyanacetat.
Herstellung von 2-Acetamido-2-(3 ,4-dimethoxy benzyl) -3 -hydroxypropionitril
Zu einer Lösung von 0,0377 Mol Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren und
Eiskühlung 0,0415 Mol Lithiumborhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten unter Eiskühlung und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann destilliert, um das THF zu entfernen. Zum Rückstand werden 200 ml Wasser und genügend verdünnte Salzsäure (etwa 3n HCl) gegeben, um das Reaktion gemisch zu neutralisieren. Das Gemisch wird mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert.
Der Extrakt liefert nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das 2-Acetamido (3 ,4-dimethoxybenzyl)-3 hydroxypropionitril.
Anstelle von Lithiumborhydrid kann Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid verwendet werden. In gleicher Weise werden unter Verwendung der Äthyl-2-acetamido-2-(disubstituierten-benzyl)- cyanacetat [unter Weglassung der (3,4-Di hydroxybenzyl)-Verbindung] und der Äthyl-2-acetamido-2-(monosubstituiertenenzyl)- cyanacetate anstelle von Äthyl-2cetamido-2-(3 4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat die entsprechenden 2-Acetamido-2-(disubstituierten-benzyi) - und (mono-substituierten-benzyl)-3-hydroxypropio- nitrile erhalten. Wenn eine 3 ,4-Dihydroxybenzyl-Verbindung verwendet wird, so wird das
2-Acetamido-2-(3,4-boratkomplex-benzyl)-3- hydroxypropionitril gewonnen.
In gleicher Weise verfahrend erhält man das 2-Formamido-2-(3 ,4-dibenzyloxybenzyl)-3- hydroxypropionitril, wenn man das Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat des obigen Beispiels durch Äthyl-2-formamido-2-(3,4-dibenzyloxybenzyl)- cyanacetat ersetzt. In gleicher Weise erhält man, wenn man anstelle des Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetates die nach Beispiel 3 gewonnenen Propyl-, Pentyl-, Phenyläthyl- und Benzyl-2-ace.amido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetate verwendet, 2-Acetamido-2-(3 ,4-dimethoxybenzyl)-3 - hydroxypropionitril.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI4.1
und deren Säure-Additionssalze, wobei R2 Niederalkyl oder Arniederalkyl, R3 Acetyl oder Formyl, R4 und R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder zusammen Methylen bedeuten und n= 0, 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die drei Komponenten 1. eine Verbindung der Formel
EMI4.2
wobei X Chlor oder Brom bedeutet,
2. eine Verbindung der Formel
EMI4.3
und
3. Natriumhydrid, unter gründlicher Vermischung miteinander zur Umsetzung bringt.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem mer- ten Lösungsmittel durchführt.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat, ausgehend von
1. Veratrylchlorid,
2. Äthylacetamidocyanacetat und
3. Natriumhydrid.
PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Cyanacetatverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI4.4
wobei R' und R'5 Wasserstoff, aber nicht beide zugleich Wasserstoff, Niederalkyl oder zusammen Methylen oder einen Boratkomplex R3 Acetyl oder Formyl und n = 0, 1 oder 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyanacetat in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.
UNTERANSPRÜCHE
3. Verwendung nach Patentanspruch II zur Herstellung einer Verbindung der Formel
EMI4.5
wobei R und R1 je Niederalkyl, Wasserstoff, jedoch mit der Einschränkung, dass R und R1 nicht zugleich Wasserstoff sind, oder zusammen Methylen oder einen
**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann destilliert, um das THF zu entfernen. Zum Rückstand werden 200 ml Wasser und genügend verdünnte Salzsäure (etwa 3n HCl) gegeben, um das Reaktion gemisch zu neutralisieren. Das Gemisch wird mit 3 x 100 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt liefert nach dem Verdampfen des Lösungsmittels das 2-Acetamido (3 ,4-dimethoxybenzyl)-3 hydroxypropionitril.Anstelle von Lithiumborhydrid kann Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid verwendet werden. In gleicher Weise werden unter Verwendung der Äthyl-2-acetamido-2-(disubstituierten-benzyl)- cyanacetat [unter Weglassung der (3,4-Di hydroxybenzyl)-Verbindung] und der Äthyl-2-acetamido-2-(monosubstituiertenenzyl)- cyanacetate anstelle von Äthyl-2cetamido-2-(3 4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat die entsprechenden 2-Acetamido-2-(disubstituierten-benzyi) - und (mono-substituierten-benzyl)-3-hydroxypropio- nitrile erhalten. Wenn eine 3 ,4-Dihydroxybenzyl-Verbindung verwendet wird, so wird das 2-Acetamido-2-(3,4-boratkomplex-benzyl)-3- hydroxypropionitril gewonnen.In gleicher Weise verfahrend erhält man das 2-Formamido-2-(3 ,4-dibenzyloxybenzyl)-3- hydroxypropionitril, wenn man das Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat des obigen Beispiels durch Äthyl-2-formamido-2-(3,4-dibenzyloxybenzyl)- cyanacetat ersetzt. In gleicher Weise erhält man, wenn man anstelle des Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetates die nach Beispiel 3 gewonnenen Propyl-, Pentyl-, Phenyläthyl- und Benzyl-2-ace.amido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetate verwendet, 2-Acetamido-2-(3 ,4-dimethoxybenzyl)-3 - hydroxypropionitril.PATENTANSPRUCH 1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.1 und deren Säure-Additionssalze, wobei R2 Niederalkyl oder Arniederalkyl, R3 Acetyl oder Formyl, R4 und R5 Wasserstoff, Niederalkyl oder zusammen Methylen bedeuten und n= 0, 1 oder 2 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die drei Komponenten 1. eine Verbindung der Formel EMI4.2 wobei X Chlor oder Brom bedeutet, 2. eine Verbindung der Formel EMI4.3 und 3. Natriumhydrid, unter gründlicher Vermischung miteinander zur Umsetzung bringt.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem mer- ten Lösungsmittel durchführt.2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat, ausgehend von 1. Veratrylchlorid, 2. Äthylacetamidocyanacetat und 3. Natriumhydrid.PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Cyanacetatverbindungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI4.4 wobei R' und R'5 Wasserstoff, aber nicht beide zugleich Wasserstoff, Niederalkyl oder zusammen Methylen oder einen Boratkomplex R3 Acetyl oder Formyl und n = 0, 1 oder 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyanacetat in einem inerten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallborhydrid reduziert.UNTERANSPRÜCHE 3. Verwendung nach Patentanspruch II zur Herstellung einer Verbindung der Formel EMI4.5 wobei R und R1 je Niederalkyl, Wasserstoff, jedoch mit der Einschränkung, dass R und R1 nicht zugleich Wasserstoff sind, oder zusammen Methylen oder einenBoratkomplex bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Cyanacetat in Tetrahydrofuran mit Lithiumborhydrid reduziert.4. Verwendung nach Patentanspruch II und Unteranspruch 3 zur Herstellung von 2-Acetamido-2-(3 4-dimethoxybenzyl) -3 - hydroxypropionitril, ausgehend von Äthyl-2-acetamido-2-(3,4-dimethoxybenzyl)- cyanacetat.
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