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Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten aliphatischen Amino-diolen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von neuen ungesättigten aliphatischen Amino-diolen der Formel CHg (CH,) n-A-CHOH-CHNH,-CH, OH, worin A für den Rest der Formel-CH = CHoder-C==C-und n für die ganzen Zahlen 6-11, besonders 7,9 und in erster Linie für 11 stehen, und ihren Acylverbindungen, in Form ihrer verschiedenen Isomeren, wie der threeund erythro-Verbindungen, deren cis- und transFormen und ihren optischen Antipoden.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Wirksamkeiten und sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zu deren Herstellung Verwendung finden. So weisen sie, ganz besonders das threo-cis-I, 3-Dihydroxy-2- amino-heptadec-4-en, eine starke Antisoorwirkung auf und können als Fungizide verwendet werden. Ferner bewirken sie, in erster Linie das threo-I, 3- Dihydroxy-2-amino-heptadec-4-in, auch eine deutliche Erweiterung der Coronargefässe und sollen als Herzmittel zur Verwendung kommen. Weiterhin wirken sie verzögernd auf die Blutgerinnung.
Die neuen Verbindungen werden erhalten,
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nenfalls nach Zerlegung in ihre Stereoisomeren, zu den entsprechenden 2-Aminoverbindungen reduziert und, wenn erwünscht, die Dreifachbindung in eine Doppelbindung umwandelt und/oder erhaltene Amino-diole in die Acylderivate überführt und/oder erhaltene Racemate in ihre optischen Antipoden zerlegt und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.
Die Kondensation der ungesättigten Aldehyde mit ss-Nitroäthanol kann man in an sich bekannter Weise ausführen. Die Reduktion derNitrodiole wird vorzugsweise mit Zink und Salzsäure oder mit Eisen und Essigsäure durchgeführt.
Man kann sie aber auch in beliebig andern sauren Medien, wie z. B. mittels Aluminiumamalgam in Äther und wenig Eisessig, vornehmen. Vor der genannten Reduktion kann man die erhaltenen Verbindungen der Formel CH3 (CH-C == C-CHOH-CHNO - CH20H in ihre Diastereoisomeren zerlegen, vorzugsweise durch Kristallisation. Die nachfolgenden Reaktionen lassen sich in beliebiger Reihenfolge vornehmen. So kann man die erhaltene Aminogruppe in an sich bekannter Weise acylieren.
Auch die Dreifachbindung lässt sich in eine Doppelbindung überführen, wobei man vorzugsweise Wasserstoff in Gegenwart eines LindlarKatalysators oder eines mit Chinolin vergifteten Palladium-Katalysators verwendet. Dabei erhält man cis-Verbindungen. Zur Herstellung der trans-Isomeren reduziert man vorzugsweise mit einem Alkalimetall, besonders Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines Alkohols, oder mit einem Dimetallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid, oder man isomerisiert die cisVerbindung mit sauren Mitteln, wie z. B. verdünnter wässeriger Schwefelsäure in Dioxan.
Man kann aber auch die Nitrogruppe und die Dreifachbindung im gleichen Schritt reduzieren.
Dazu behandelt man die Nitro-alk-4-in-verbindungen vorzugsweise mit einem Dimetallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid, wobei
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mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Lindlar-Katalysators, wobei die erste Stufe, die Reduktion der Dreifach-zur Doppelbindung, rasch, während die zweite Stufe, die Reduktion der Nitrogruppe, langsam vor sich geht. Die Reduktion in Gegenwart von Lindlar-Katalysator wird vorzugsweise in Alkohol durchgeführt, wobei man als Zwischenprodukt nach Aufnahme von l Moläquivalent Wasserstoff cis-I, 3-Dihydroxy-2-nitro-alk- 4-ene erhält, die, wenn erwünscht, isoliert werden können. Arbeitet man mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators, so bricht man die Reduktion nach Aufnahme des zur Reduktion erforderlichen Wasserstoffs ab.
Bei diesen Reaktionen erhält man oft Gemische von verschiedenen Reaktionsprodukten, die auf übliche Weise getrennt werden können. Die genannten Reduktionen führt man vorzugsweise in Gegenwart von Feinsprit durch. So erhaltene Aminodiole lassen sich, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise in Acylderivate oder erhaltene Acylderivate
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in die freien Aminodiole überführen. Man kann auch erhaltene Racemate z. B. durch Behandlung mit optisch aktiver Glutaminsäure oder auf mikrobiologischem Wege in ihre optischen Antipoden zerlegen.
In Abänderung dieses Verfahrens lassen sich auch erhaltene Verbindungen der Formel CH3CCH2) n-C C-CHOH-CHN02-CH2OH zuerst mit einem Aldehyd umsetzen, worauf man in den erhaltenen Nitro-m-dioxanen, gegebenenfalls nach Isomerisierung, die Nitrogruppe reduziert, gegebenenfalls die erhaltene Aminogruppe acyliert, anschliessend den Dioxanring aufspaltet und, wenn erwünscht, erhaltene Acylderivate in die freien Basen überführt. Wenn erwünscht, kann ferner auf beliebiger Stufe nach der Reduktion der Nitrogruppe die Dreifachbindung in eine Doppelbindung umgewandelt werden.
Die Umsetzung mit einem Aldehyd, besonders einem aromatischen Aldehyd, in erster Linie Benzaldehyd, nimmt man vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels, wie Zinkchlorid, vor, wobei 5-Nitro-m-dioxane erhalten werden. Diese lassen sich leicht, z. B. durch Erhitzen auf höhere Temperatur oder durch Behandlung mit alkalischen Mitteln, am die Nitrogruppe tragenden Kohlenstoffatom isomerisieren und erlauben so, das eine oder andere Stereoisomere zu bevorzugen. Bei dieser Um-
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In den erhaltenen Nitro-m-dioxanen reduziert man die Nitrogruppe vorzugweise mit Aluminiumamalgam. Die so erhaltene Aminogruppe kann man zur Erleichterung der Spaltung des Dioxanringes, die sich mit sauren Mitteln, wie verdünnter Salzsäure, vornehmen lässt, in an sich bekannter Weise acylieren.
Je nach den Reaktionsbedingungen erhält man die Amino-diole als freie Basen oder in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Perchlorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure. Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und erhaltene Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Alkin-1ale lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man entsprechende Alkylbromide mit Natriumacetylid kondensieren, die erhaltenen Alkine z. B. mit Äthylmagnesiumbromid in ihre Metallverbindungen überführen, diese mit ortho-Ameisensäureester umsetzen und die erhaltenen Acetale mit sauren Mitteln zu den Aldehyden hydrolysieren.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Man kühlt 25, 0 g Pentadec-2inal- (l) und 10, 0 g Nitroäthanol auf 00 vor, versetzt mit einer gekühlten Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 45 cm3 Methanol, stellt nach 15 Minuten mit 1, 5 cm3 konz. Salzsäure in 2, 5 cm3 Methanol sauer und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des Äthers erhaltene gelbe Sirup wird in 20 cm3 Äther gelöst, die Lösung mit 200 cm3 Pentan verdünnt und 16 Stunden bei
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werden abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und mit 125cm3 Pentan versetzt. Dabei fallen weitere Kristalle aus, die mit den ersten vereinigt werden.
Aus Pentan umkristallisiert, schmelzen sie bei 71-72, 5 . Sie stellen das threo-1, 3Dihydroxy-2-nitro-heptadec-4-in der Formel
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dar. Das oben erhaltene Filtrat wird bei 00 48 Stunden stehen gelassen und die erhaltenen Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene erythro-1, 3- Dihydroxy-2-nitro-heptadec-4-in der Formel
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schmilzt, umkristalliert aus Chloroform-Pentan, bei 44-47 .
100 mg der reinen threo-Verbindung werden in 0, 5 cm3 frisch destilliertem Benzaldehyd und 2 Spatelspitzen frisch geschmolzenem und pulverisiertem Zinkchlorid in 5 cm3 abs. Benzol 8 Tage bei 180 geschüttelt. Man filtriert ab, wäscht das Zinkchlorid zweimal mit frischem Benzol aus, befreit das Filtrat im Vakuum vom Benzol und im Hochvakuum vom Benzaldehyd- überschuss. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt, die Ätherlösung mit 2-n.
Natriumcarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist ein Gemisch der in Stellung 2 des Dioxanringes isomeren m-Dioxanverbindungen der Formeln
I und II siehe Seite 3 oben.
Man löst 3, 0 g dieses Dioxangemisches in 100 cm3 Äther, gibt 7 cm3 Wasser und Alu-
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gZimmertemperatur stehen, nutscht den gebildeten Schlamm ab und extrahiert dreimal mit siedendem Äther. Die vereinigten Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein farb-] loses Öl, ist ein Gemisch der in Stellung 2 des m-Dioxanringes isomeren threo-Aminoverbindungen.
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3, 0 g dieses Dioxangemisches werden in 5 cm 3 abs. Pyridin gelöst, mit 3 cm3 Acetanhydrid versetzt und 15 Stunden bei 200 unter Feuchtigkeitsausschluss stehengelassen. Dann dampft man im Vakuum bei 400 ein, nimmt in Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit 2-n.
Salzsäure, dann mit 2-n. Sodalösung und endlich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. 500 mg des so erhaltenen Isomerengemisches werden in 19 cm3 Dioxan gelöst und mit 19 cm3 4-n. Salzsäure versetzt. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf dem Dampfbad, engt im Vakuum etwas ein, gibt Äther zu und zieht mit Wasser aus. Der wässerige salzsaure Auszug wird mit Pottasche alkalisch gestellt und das ausfallende Aminodiol mit Äther extrahiert. Man dampft die gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Ätherauszüge ein und erhält das threo-1, 3Dihydroxy-2-amino-heptadec-4-in, das sich aus
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umkristallisieren2, 0 g rohes threo-1, 3-Dihydroxy-2-amino-heptadec-4-in werden in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 1, 5 g Lithium-Aluminiumhydrid 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann zersetzt man mit 4-n.
Salzsäure unter Eiskühlung und engt im Vakuum etwas ein, fügt Äther zu und wäscht die ätherische Lösung mit 4-n. Salzsäure, 2-n. Sodalösung und mit Wasser. Die Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Chloroform-Pentan das farblose threo-trans-1, 3- Dihydroxy-2-amino-heptadec-4-en der Formel
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das bei 88-910 schmilzt. Ein etwas weniger reines Produkt wird erhalten, wenn die Lithium- Aluminiumhydridlösung nicht mit Salzsäure, sondern mit zirka 10 cm3 Wasser versetzt, filtriert und eingedampft wird.
Zum gleichen Produkt gelangt man durch saure Isomerisierung des in Beispiel 5 beschriebenen threo-cis-1, 3-Dihydroxy- 2-amino- heptadec-4- en der Formel
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durch Erhitzen während 45 Minuten am Rückfluss mit verdünnter Schwefelsäure in wässerigem Dioxan.
Das als Ausgangsmaterial dienende Pentadec-2inal- (l) lässt sich auf folgende Weise herstellen.
In einen 6-Liter-Kolben mit einem AcetonTrockeneiskühler gibt man 3000 cm 3 flüssigen Ammoniak und versetzt unter Rühren mit 110 g Natrium und leitet gleichzeitig Acetylen ein bis zur Entfärbung. Anschliessend gibt man 2000 cm3 Dimethylformamid und 850 g Laurylbromid zu und lässt den Ammoniak verdampfen.
Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren 2 Stunden auf 65 unter schwachem Stickstoffstrom. Unter Eiskühlung lässt man dann 1000 cm3 Wasser langsam zutropfen und extrahiert das dunkelbraune Gemisch mit Äther. Die Ätheranteile werden dreimal mit 2-n. Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene farblose Tetradecin- (l) wird bei 0, 7 mm Hg-Druck destilliert und geht bei 70-78 über ; n = 1, 4400.
In einen Vierhalsschliffkolben mit Rührer, Kühler und Tropftrichter gibt man 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium, das mit Äther bedeckt ist, und tropft 32 g Äthylbromid in 50 cm3 abs. Äther zu. Zur Grignardlösung gibt man langsam 31 g Tetradecin- (l) in 50 cm3 abs. Äther zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf lässt man 31 g ortho-Ameisensäureäthylester in 50 cm3 abs. Äther langsam zulaufen und kocht erneut über Nacht am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtiges Zutropfen einer zirka 20% igen wässerigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung und Rühren zersetzt.
Die Ätherphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge-
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trocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird bei zirka 11 mm und einer Badtemperatur von 1500 vordestilliert, um ein allfälliges starkes Schäumen bei der Hochvakuumdestillation zu vermeiden. Das Pentadecinal-acetal siedet bei 118-124 bei 0, 15mm Hg-Druck. Das farblose Öl hat einen Brechungsindex von 1, 4472 bei 20 .
Man kocht 35, 5 g des so erhaltenen Acetals mit 32 cm3 Wasser, 3, 2 cm3 2-n. Salzsäure und zirka 100 cm3 Dioxan in einem mit Rührer, Kühler und Einleitungsrohr versehenen Vierhalsschliffkolben 6 Stunden unter Rühren bei zirka 1100 Badtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Der grösste Teil des Dioxans wird dann im Wasserstrahlvakuum bei zirka 500 abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 2-n. Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Destillieren des Rückstandes geht das erhaltene Pentadec-2-inal- (I) bei 105-1150 und 0, 3 mm Hg-Druck über ; n = 1, 4607.
Beispiel 2 : 4, 0 g des in Beispiel 1 beschriebenen threo-l, 3-Dihydroxy-2-nitro-heptadec-4-in werden in 30 cm3 Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren langsam zu einer Mischung von 10 cm3 konz. Salzsäure und 10 cm3 Äthanol getropft. Gleichzeitig gibt man 8, 0 g Zinkstaub in kleinen Portionen zu und ergänzt die Reaktionsmischung in Abständen von zirka 5-10 Minuten viermal mit je 5 cm3 konz. Salzsäure. Anschliessend rührt man bei Raumtemperatur noch zirka 20-30 Minuten weiter.
Eventuelles Schäumen kann durch Einspritzen kleiner Mengen Alkohol unter Kontrolle gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht, der überschüssige Zinkstaub mit Wasser und Äthanol gewaschen und das Filtrat mit 10-n.
Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Äther, wäscht den ätherischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein. Der kristalline Rückstand gibt, aus Chloroform-Pentan umkristallisiert, das farblose threo-l, 3-Dihydroxy-2-amino- heptadec-4-in der Formel
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Es schmilzt bei 78-80 .
Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.
Beispiel 3 : Man löst 30 mg Natrium in 20 cm3 abs. Äthanol und gibt 550 mg des in Beispiel l erhaltenen Gemisches der in 2-Stellung des Dioxanringes isomeren threo-Nitro-m-dioxanverbindung zu. Nach 2 Minuten säuert man die Lösung mit Eisessig an und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand verteilt man zwischen Äther und Wasser, wäscht den Ätheranteil mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Durch Zugabe von Pentan und Umkristallisieren aus Pentan erhält man ein Gemisch der in Stellung 2 des Dioxanringes isomeren erythro-2-Phenyl-4-tetradec-I'-inyl-5-ni- tro-m-dioxane. Die Reduktion der Nitrogruppe und die Acetylierung der entstandenen Aminogruppe wird analog der in Beispiel l beschriebenen Methode durchgeführt.
420 mg des erhaltenen 5-Acetamino-m-dioxangemisches werden in 32 cm3 eines 4-n. Salzsäure enthaltenden Dioxangemisches (l : l) 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird bis zu beginnender Kristallisation im Vakuum eingeengt und danach mit 20 cm3 Äther verdünnt. Das in feinen Nadeln ausfallende Hydrochlorid des Amino-diols wird abgenutscht und zur vollständigen Entfernung des Benzaldehyds gut mit Äther gewaschen. Das Hydrochlorid wird in einem Scheidetrichter in Chloroform aufgeschlemmt und mit 2-n. Sodalösung geschüttelt.
Die Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Chloroforms im Vakuum wird in wenig Äther gelöst und Pentan zugegeben. Man erhält so das erythro-l, 3-Dihydroxy- 2-amino-heptadec-4-in der Formel
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Es schmilzt bei 71-73, 5.
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0hydrofuran mit 1, 5 g Lithium-Aluminiumhydrid 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann zersetzt man mit 4-n. Salzsäure unter Eiskühlung, engt im Vakuum etwas ein und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit 4-n.
Salzsäure, 2-n. Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das farblose erythro-trans-I, 3- Dihydroxy-2-amino- heptadec-4-en der Formel
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das einen F. von 60-65 besitzt.
Ein etwas weniger reines Produkt wird erhalten, wenn die Lithium-Aluminiumhydridlösung nicht mit Salzsäure, sondern mit zirka 10 cm3 Wasser versetzt, filtriert und eingedampft wird.
Zum gleichen Produkt gelangt man durch saure Isomerisierung, indem man das in Beispiel 5 beschriebene erythro-cis-l, 3-Dihydroxy-2-
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amino-heptadec-4-en in wässerigem Dioxan mit verdünnter Schwefelsäure 45 Minuten am Rückfluss erhitzt.
Beispiel 4 : Reduziert man das in Beispiel l beschriebene erythro-I, 3-Dihydroxy-2-nitro-hep- tadec-4-in nach der in Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, so erhält man das kristalline erythro- 1, 3-Dihydroxy-2-amino-heptadec-4-in der Formel
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das nach Umkristallisieren aus Äther und Pentan bei 71-73, 50 schmilzt. Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.
Beispiel 5 : 1, 50 g des in Beispiel 1 und 2 beschriebenen threo-1, 3- Dihydroxy- 2-amino- hep- tadec-4-in werden in 40 cm3 Feinsprit gelöst, mit 250 mg Lindlar-Katalysator versetzt und bei Zimmertemperatur und Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach zirka 1 Stunde hört die Wasserstoffaufnahme auf.
Die Lösung wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit und im Vakuum bei 40-50 ein- gedampft. Der feste, farblose Rückstand liefert
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amino-heptadec-4-ens der Formel
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zukommt.
Auf analoge Weise liefert das in Beispiel 3 und 4 beschriebene erythro-l,3-Dihydroxy-2-aminoheptadec-4-in nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril das erythro-cis-I, 3- Dihydroxy-2-amino- heptadec-4-en der Formel
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das in farblosen Kristallen vom F. 66-68 kristallisiert.
Beispiel 6 : Man kühlt 19, 0 g Undec-2-inal- (1)
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mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des Äthers erhaltene gelbe Sirup wird in 20 cm3 Äther gelöst, die Lösung mit 200 cm3 Pentan verdünnt und 16 Stunden bei 22 stehengelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und mit 125 cm3 Pentan versetzt. Dabei fallen weitere Kristalle aus, die mit den ersten vereinigt werden.
Aus Pentan umkristallisiert, schmelzen sie bei 53-55 . Sie stellen das threo-1, 3-Dihydroxy-2- nitrotridec-4-in der Formel
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dar.
4, 0 g des oben beschriebenen threo-1, 3-Di- hydroxy-2-nitro-tridec-4-in werden in 30 cm3 Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren langsam zu einer Mischung von 10 cm3 konz.
Salzsäure und 10 cm3 Äthanol getropft. Gleichzeitig gibt man 8, 0 g Zinkstaub in kleinen Portionen zu und ergänzt die Reaktionsmischung in Abständen von zirka 5-10 Minuten viermal mit je 5 cm3 konz. Salzsäure. Anschliessend rührt man bei Raumtemperatur noch zirka 20-30 Minuten weiter. Eventuelles Schäumen kann durch Einspritzen kleiner Mengen Alkohol unter Kontrolle gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht, der überschüssige Zinkstaub mit Wasser und Äthanol gewaschen und das Filtrat mit 10-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Äther, wäscht den ätherischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein.
Der kristalline Rückstand gibt, aus Chloroform-Pentan umkristallisiert, das farblose threo-1, 3- Dihydroxy- 2-amino-tridec-4-in der Formel
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Es schmilzt bei 67-68 .
Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.
2, 0 g rohes threo-l, 3-Dihydroxy-2-amino-tridec-4-in werden in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 1, 5 g Lithium-Aluminiumhydrid 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann zersetzt man mit 4-n. Salzsäure unter Eiskühlung und engt im Vakuum etwas ein, fügt Äther zu und wäscht die ätherische Lösung mit 4-n. Salzsäure, 2-n. Sodalösung und mit Wasser. Die Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand
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liefert nach Umkristallisation aus ChloroformPentan das farblose threo-trans-I, 3-Dihydroxy-2- amino-tridec-4-en der Formel
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das bei 73- 78 0 schmilzt. Ein etwas weniger reines Produkt wird erhalten, wenn die LithiumAluminiumhydridlösung nicht mit Salzsäure, sondern mit zirka 10 cm3 Wasser versetzt, filtriert und eingedampft wird.
Das als Ausgangsmaterial dienende Undec-2inal- (l) lässt sich auf folgende Weise herstellen :
In einen 6-Liter-Kolben mit einem AcetonTrockeneiskühler gibt man 3000 cm3 flüssigen Ammoniak, versetzt unter Rühren mit 110 g Natrium und leitet gleichzeitig Acetylen ein bis zur Entfärbung. Anschliessend gibt man 2000 cm3 Dimethylformamid und 650 g Octylbromid zu und lässt den Ammoniak verdampfen.
Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren 2 Stunden unter schwachem Stickstoffstrom auf 65 o. Unter Eiskühlung lässt man dann 1000 cm3 Wasser langsam zutropfen und extrahiert das dunkelbraune Gemisch mit Äther.
Die Ätheranteile werden dreimal mit 2-n. Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene farblose Decin- (l) wird bei 760 mm Hg-Druck destilliert und geht bei
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Kühler und Tropftrichter gibt man 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium, das mit Äther bedeckt ist und tropft 32 g Äthylbromid in 50 cm3 abs. Äther zu. Zur Grignardlösung gibt man langsam 22 g Decin- (l) in 50 cm3 abs. Äther zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf lässt man 31 g ortho-Ameisensäureäthylester in 50 cm3 abs. Äther langsam zulaufen und kocht erneut über Nacht am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtiges Zutropfen einer zirka 20%igen wässerigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung und Rühren zersetzt.
Die Ätherphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Undecinal-acetal siedet bei 147-1520 bei 14mm HgDruck. Das farblose Öl hat einen Brechungsindex von 1, 4395 bei 25 o.
Man kocht 35, 5 g des so erhaltenen Acetals mit 32 cm3 Wasser, 3, 2 cm3 2-n. Salzsäure und zirka 100 cm3 Dioxan in einem mit Rührer, Kühler und Einleitungsrohr versehenen Vierhalsschliffkolben 6 Stunden unter Rühren bei zirka 1100 Badtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Der grösste Teil des Dioxans wird dann im Wasserstrahlvakuum bei zirka 500 abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 2-n. Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Beim Destillieren des Rückstandes geht das erhaltene Undec-2-inal- (I) bei 118-124'und 13 mm
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werden in 40 cm3 Feinsprit gelöst, mit 250 mg Lindlar-Katalysator versetzt und bei Zimmertemperatur und Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt.
Nach zirka 1 Stunde hört die Wasserstoffaufnahme auf. Die Lösung wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit und im Vakuum bei 40-500 eingedampft.
Der feste, farblose Rückstand liefert aus Chloro-
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tridec-4-ens der Formel
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zukommt.
Beispiel 8 : Man kühlt 22, 0 g Tridec-2- inal- (l) und 10, 0 g Nitroäthanol auf 00 vor, versetzt mit einer gekühlten Suspension von 1 g gepulvertem Kaliumcarbonat in 45 cm3 Methanol, stellt nach 15 Minuten mit 1, 5 cm3 konz. Salzsäure in 2, 5 cm3 Methanol sauer und extrahiert die Lösung mit Äther. Die Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Eindampfen des Äthers erhaltene gelbe Sirup wird in 20 cm3 Äther gelöst, die Lösung mit 200 cm3 Pentan verdünnt und 16 Stunden bei 22 stehen- gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, die Mutterlauge eingedampft und mit 125 cm3 Pentan versetzt. Dabei fallen weitere Kristalle aus, die mit den ersten vereinigt werden.
Aus Pentan umkristallisiert, schmelzen sie bei 62-64 . Sie stellen das threo-1, 3-Dihydroxy-2- nitropentadec-4-in der Formel
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Kristalle abfiltriert. Das so erhaltene erythro- 1, 3-Dihydroxy-2-nitro-pentadec-4-in der Formel
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schmilzt, umkristallisiert aus Chloroform-Pentan, bei 40-410.
4, 0 g des oben beschriebenen threo-1, 3-Dihydroxy-2-nitro-pentadec-4-in werden in 30 cm3 Äthanol gelöst und unter Eiskühlung und Rühren langsam zu einer Mischung von 10 cm konz.
Salzsäure und 10 cm3 Äthanol getropft. Gleichzeitig gibt man 8, 0 g Zinkstaub in kleinen Portionen zu und ergänzt die Reaktionsmischung in Abständen von zirka 5-10 Minuten viermal mit je 5 cm3 konz. Salzsäure. Anschliessend rührt man bei Raumtemperatur noch zirka 20 bis 30 Minuten weiter. Eventuelles Schäumen kann durch Einspritzen kleiner Mengen Alkohol unter Kontrolle gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird abgenutscht, der überschüssige Zinkstaub mit Wasser und Äthanol gewaschen und das Filtrat mit 10-n. Natronlauge alkalisch gestellt. Man extrahiert mit Äther wäscht den ätherischen Extrakt mit Wasser neutral, trocknet ihn über Natriumsulfat, filtriert und dampft ein.
Der kristalline Rückstand gibt, aus ChloroformPentan umkristallisiert, das farblose threo-1, 3Dihydroxy-2-amino-pentadec-4-in der Formel
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Es schmilzt bei 75-77 .
Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.
2, 0 g rohes threo-1, 3-Dihydroxy-2-amino-pentadec-4-in werden in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 1, 5 g Lithium-Aluminiumhydrid 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann zersetzt man mit 4-n. Salzsäure unter Eiskühlung und engt im Vakuum etwas ein, fügt Äther zu und wäscht die ätherische Lösung mit 4-n. Salzsäure, 2-n. Sodalösung und mit Wasser. Die Ätherauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus ChloroformPentan das farblose threo-trans-1, 3-Dihydroxy-2amino-pentadec-4-en der Formel
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das bei 83-850 schmilzt. Ein etwas weniger reines Produkt wird erhalten, wenn die LithiumAluminiumhydridlösung nicht mit Salzsäure, sondern mit zirka 10 cm3 Wasser versetzt, filtriert und eingedampft wird.
Das als Ausgangsmaterial dienende Tridec-2inal- (l) lässt sich auf folgende Weise herstellen :
In einen 6-Liter-Kolben mit einem AcetonTrockeneiskühler gibt man 3000 cm3 flÜssigen Ammoniak, versetzt unter Rühren mit 110 g Natrium und leitet gleichzeitig Acetylen ein bis zur Entfärbung. Anschliessend gibt man 2000 cm3 Dimethylformamid und 750 g Decylbromid zu und lässt den Ammoniak verdampfen. Darauf erhitzt man das Gemisch unter Rühren 2 Stunden unter schwachem Stickstoffstrom auf 65 . Unter Eiskühlung lässt man dann 1000 cm3 Wasser langsam zutropfen und extrahiert das dunkelbraune Gemisch mit Äther. Die Ätheranteile werden dreimal mit 2-n. Salzsäure und mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das erhaltene farblose Dodecin- (l) wird bei 14 mm Hg-Druck destilliert und geht bei 96-100 über, ng-= 1, 4324.
In einen Vierhalsschliffkolben mit Rührer, Kühler und Tropftrichter gibt man 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium, das mit Äther bedeckt ist, und tropft 32 g Äthylbromid in 50 cm3 abs. Äther zu. Zur Grignardlösung gibt man langsam 27 g Dodecin- (l) in 50 cm3 abs. Äther zu und kocht 5 Stunden unter Rückfluss. Hierauf lässt man 31 g ortho-Ameisensäureäthylester in 50 cm3 abs. Äther langsam zulaufen und kocht erneut über Nacht am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird durch vorsichtiges Zutropfen einer zirka 20% igen wässerigen Ammoniumchloridlösung unter Eiskühlung und Rühren zersetzt. Die Ätherphase wird abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Tridecinal-acetal siedet bei 170-175'bei 12 mm Hg-Druck.
Das farblose Öl hat einen Brechungsindex von 1, 4430 bei 25 .
Man kocht 35, 5 g des so erhaltenen Acetals mit 32 cm3 Wasser, 3, 2 cm3 2-n. Salzsäure und zirka 100 cm3 Dioxan in einem mit Rührer, Kühler und Einleitungsrohr versehenen Vierhalsschliffkolben 6 Stunden unter Rühren bei zirka 1100 Badtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre. Der grösste Teil des Dioxans wird dann im Wasserstrahlvakuum bei zirka 50 ab- destilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen, die Ätherlösung mit 2-n. Sodalösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Beim Destillieren des Rückstandes geht das erhaltene Tridec-2-inal- (1) bei 148-152'und 14 mm Hg-Druck über ;
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schrift, so erhält man das kristalline erytbro-1, 3Dihydroxy-2-amino-pentadec-4-in der Formel
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das nach Umkristallisieren aus Äther und Pentan bei 56-580 schmilzt. Die obige Reduktion lässt sich auch mit einer schwach essigsauren Lösung von Aluminiumamalgam oder mit Eisen und Essigsäure durchführen.
Beispiel 10 : 2, 0 g rohes erythro-1, 3-Di- hydroxy-2-amino-pentadec-4-in werden in 50 cm3 abs. Tetrahydrofuran mit 1, 5 g Lithium-Aluminiumhydrid 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann zersetzt man mit 4-n. Salzsäure unter Eiskühlung, engt im Vakuum etwas ein und extrahiert mit Äther. Die ätherische Lösung wird mit 4-n. Salzsäure, 2-n. Sodalösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so das farblose erythro-trans-1, 3- Dihydroxy- 2-amino-pentadec-4-en der Formel
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das einen F. von 56-60'besitzt.
Beis pielll : 1, 50 g des in Beispiel 8 beschrie- benen threo-1, 3- Dihydroxy- 2-amino-pentadec-4- in werden in 40 cm3 Feinsprit gelöst, mit 250 mg Lindlar-Katalysator versetzt und bei Zimmertemperatur und Normaldruck in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach zirka 1 Stunde hört die Wasserstoffaufnahme auf. Die Lösung wird durch Filtrieren vom Katalysator befreit und im Vakuum bei 40-500 eingedampft.
Der feste, farblose Rückstand liefert aus Chloroform-Pentan Kristalle vom F. 70-71 , denen die Struktur des threo-cis-l, 3-Dihydroxy-2-ami- no-pentadec-4-ens der Formel
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zukommt.
Auf analoge Weise liefert das in Beispiel 9 beschriebene erythro-1, 3-Dihydroxy-2-amino- pentadec-4-in nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril das erythro-cis-I, 3-Dihydroxy-2-ami- no-pentadec-4-en der Formel
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das in farblosen Kristallen vom F. 49-52 kristallisiert.
Beispiel 12 : 5 g reines threo-l, 3-Dihydroxy- 2-nitro-heptadec-4-in, erhalten nach Beispiel 1, löst man in 40 cm3 abs. Tetrahydrofuran und tropft die erhaltene Lösung langsam unter
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4 gfuran. Dabei steigt die Reaktionstemperatur auf 65 . Anschliessend wird noch 5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Man zersetzt das überschüssige Lithium-Aluminiumhydrid mit 35 cm3 Wasser, nutscht vom ausgefallenen Schlamm ab und dampft das Filtrat bei 40"im Wasserstrahlvakuum ein. Den Rückstand sublimiert man im Hochvakuum bei einer Badtemperatur von 120 und kristallisiert das Sublimat aus ChloroformPentan um. Man erhält so ein Produkt vom
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sion ergibt.
Beispiel 13 : Man löst 10 g reines threo-1, 3Dihydroxy-2-nitro-heptadec-4-in, erhalten nach Beispiel 1, in 250 cm3 abs. Essigsäureäthylester und hydriert mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 1 g Lindlar-Katalysator. Nach Aufnahme von einem Äquivalent Wasserstoff kommt die Reaktion zum Stillstand. Man befreit die Lösung vom Katalysator und dampft im Vakuum bei 400 ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisieren aus Chloroform-Pentan glänzende Blättchen vom F. 76-77 , denen die Formel
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zukommt.
Beispiel 14 : 1 g reines nach Beispiel 1 erhaltenes threo-l, 3-Dihydroxy-2-nitro-heptadec-4- in löst man in 25 cm3 Feinsprit und schüttelt bei Raumtemperatur und Normaldruck mit 50 mg Platinoxyd in Gegenwart von Wasserstoff.
Nach Verbrauch von zirka 3, 8 Moläquivalenten Wasserstoff verlangsamt sich die Wasserstoffaufnahme merklich. Die Hydrierung wird unterbrochen, das auskristallisierte Produkt durch Erwärmen wieder gelöst, die Lösung warm filtriert und das Filtrat eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Chloroform-Pentan um. Man erhält so ein hauptsächlich aus threo- 1, 3-Dihydroxy-2-amino-heptadecan und dem un-
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stoff bei Raumtemperatur und Normaldruck geschüttelt. 1 Äquivalent Wasserstoff wird sehr rasch aufgenommen. Nach Aufnahme von weiteren 2, 6 Moläquivalenten Wasserstoff kommt
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die Hydrierung zum Stillstand. Die nach üblichen Methoden aufgearbeitete Reaktionslösung ergibt nach Kristallisation aus Chloroform-Pentan
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enthält.
Beispiel 16 : a) 257 mg threo-trans-l, 3-Di- hydroxy-2-aminopentadec-4-en werden in unge- fähr 2, 5 cm3 abs. Äthanol gelöst und mit einer äthanolischen Lösung von 126 mg Oxalsäure- dihydrat in ungefähr 2 cm3 abs. Äthanol versetzt, wobei sich augenblicklich ein weisser Niederschlag bildet. Nach dem Abfiltrieren, Waschen mit Ätha- nol und Trocknen schmilzt das erhalten Pulver bei
212 bis 214 unter Zersetzung.
Dieses neutrale
Oxalat ist in Wasser wie auch in allen üblichen organischen Lösungsmitteln unlöslich. b) Ausgehend von 283 mg threo-l,3-Dihy- droxy-2-amino-heptadec-4-in erhält man in ana- loger Weise das neutrale Oxalat des threo-1, 3-
Dihydroxy-2-amino-heptadec-4-in, das bei 207 bis 2090 schmilzt. Es ist in Wasser wie auch in allen üblichen organischen Lösungsmitteln un- löslich. c) 257 mg erythro-trans-l, 3-Dihydroxy-2-ami- no-heptadec-4-en werden in 1, 5 cm3 abs. Essig- ester gelöst und mit 0, 5 cm3 einer 2, 0-n. Salz- säurelösung in Essigester versetzt. Die Lösung des Hydrochlorids wird dann zur Trockne eingedampft und der sich in Wasser klar lösende
Rückstand aus abs. Äthanol-Äther umkristalli- siert. Die so erhaltenen Nädelchen beginnen unter Zersetzung bei ungefähr 60 zu sintern.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von , 0, 001 Mol eines andern in den vorangehenden
Beispielen beschriebenen Amino-diols, die ent- sprechenden Hydrochloride, die farblose Nädel- chen bilden, welche sich in Wasser gut lösen und unter Zersetzung ungefähr beim Schmelzpunkt der freien Base zu sintern beginnen.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen ungesättigten aliphatischen Amino-diolen der
Formel
CH3 (CH2)n-A-CHOH-CHNH2-CH2OH, worin A für den Rest der Formel-CH = CH- oder-C#C- und n für die ganzen Zahlen 6-11 stehen, und ihren Acylverbindungen, in Form ihrer verschiedenen Isomeren sowie deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel CHg (CHs) n-C : EE :
C-CHO, worin n die oben genannte Bedeutung besitzt, mit ssNitroäthanol kondensiert, die erhaltenen Verbin-
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legung in ihre Stereoisomeren, zu den entsprechenden 2-Aminoverbindungen reduziert und, wenn erwünscht, die Dreifachbindung in eine Doppelbindung umwandelt und/oder erhaltene Aminodiole in die Acylderivate überführt und/oder erhaltene Racemate in ihre optischen Antipoden zerlegt und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen umwandelt.