DE750481C - Verfahren zur Herstellung von in waessrigen Loesungen bestaendigen Abkoemmlingen des2-Methyl-4-amino-naphthols-(1) - Google Patents

Description

, Von den wasserlöslichen Verbindungen mit' der- Wirkung des Koagulationsvkamins ihät das a-Methyl-^aminonaphthol-- (1) -hydro- ■ chlorid, das sogenannte Vitamin; K₅,, wegen seiner hohen Wirksamkeit bei parenter.aler; Verabreichung ■ starke Beachtung erfahren.-Einer praktischen Verwendung dieser Verbindung im" der Vitamin-K-Therapie stehen jedoch, vor allem die schlechte Verträglichkeit und die Zersetzlichkeit der wässerigen Xösung im Wege. „ ■

Die im folgenden zu beschreibende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß die bis-her unbekannten¹, am der. Aminogruppe mit Aminosäuren acylierten Derivate des 2-Me- ■ thyl-4-aminon.aphthols-(i), wobei außerdem auch noch die OH-Gruppe beliebig acyliert: - sein¹ kann, bei hoher Vitaminf-K-Wirksamkeit besser verträglich sind als das freie Amino-

nap'hthol. Es handelt sich also um die Vetbindungen. mit folgender Konstitutionsformel: ·

OR

R ist Wasserstoff oder Acyl

NH-Aminoacyl

Die Salze dieser Verbindungen sind in wässeriger Lösung weit beständiger als die Salze des Vitamins K₅.

Die art der. Aminogruppe acylierten Abkömmlinge des a-Methyl-^aminoniaphthols-(l) ,gewinnt man nach den an sich üblichen Verfahren der Acylierung aromatischer Aminoverbindungen mit Aminosäuren, z. B. durch Umsetzung des Amins mit Säure-

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halogeniden von Aminosäuren. In vielen Fällen wird auch bei Verwendung üiber- ;, schüssigen Säurehalogenids nur die Aminogruppe acyliert, doch können durch energi-5 schere Einwirkung des Atylierungsmittels auch solche Derivate hergestellt weiden, bei denen die Hydroxylgruppe ebenfalis'acyliert ist. Dieses Verfahren der direkten Acylierung mit Aminosäurehalogeniden läßt sich to besonders gut mit den sehr beständigen Halogeniden der Aminosäuren mit tertiärer Aminogruppe durchführen. In anderen Fällen ist es von Vorteil, das 2-Methyl-4-aminonaphthol-(i) zuerst mit HalogensäurecMoriden umzusetzen und diese dann mit Ammoniak bzw. einem Amin zwecks Einführung der Aminogruppe in den Acylrest reagieren zu lassen.

Hat sich bei der Durchführung irgendeines der beschriebenen Acylierungs verfahren ein Monoacylderivat gebildet, so kann man •dieses gegebenenfalls nochmals mit demselben oder einem anderen Acylierungsmittel zu einem Diacylderivat (vgl. "die 'Formel; "

25R = beliebiges Acyl, es braucht kein Aminoacyl zu sein) umsetzen.

Beispiele

i. 17 g 2-Methyl~4-aminonaphthol- (1), hergestellt durch katalytische Reduktion von 18,7 g 2-Methylnaphthochinon-i, 4-oxim-(4) in Äther, werden in 85 ecm heißem, luftfreiem Pyridini gelöst und mit 80 g N-Pipeiidiinoacetylchloridhydrochlorid versetzt, wobei eine lebhafte Reaktion, stattfindet. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur eich selbst überlassen und dann mit 850 ecm 5°/_oiger Salzsäure versetzt. Das Ganze wird geschüttelt, bis sich ,der überwiegende Teil des Materials gelöst hat.· Die geringe Menge ,ungelöster Substanz wird abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen. . Filtrat und Waschwasser werden unter Rühren mit 40°/_Oiger Sodalösung alkalisch gemacht und ausgeäthert; die vereinigten Äther- - lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, nitriert und eingedampft. Schließlich wird das Pyridin im Vakuum entfernt und der Rückstand in Ben-■50 zol gelöst. Nach mehrstündigem Stehen wird das auskristallisierte Material abgesaugt und durch Umkristallisieren aus Eseigester oder Alkohol gereinigt. Aus Alkohol kristallisiert das so erhaltene 2-Methyl-4-(N-piperidinoacetamino^-naphthol-Ci) in farblosen Nadeln, die ibei 190 bis 191⁰ schmelzen und auf die Formel C₁₈H₂₂O₂N₂ passende Analysenwerte liefern. Zur Überführung in das Chlorhydrat wird die Base in absolutem Alkohol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.

säugt, mit Äther gewaschen und aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Farblose Nadeln, die sich bei 257° zersetzen. Die wässerige Lösung ist beständig, während sich eine gleich konzentrierte und unter denselben Bedingungen aufbewahrte Lösung von Vitamin K₅ innerhalb kurzer Zeit unter starker Verfärbung zersetzt.

Die benzolische Mutterlauge des Rohkristallisates von 2-Methyl-4-(N-piperidinoacetamino)-naphthol-(i) wird mittels Aluminiumoxyd, standardisiert nach Brockmann, chromatographisch aufgeteilt. Die nicht adsorbierten Anteile werden gesammelt und zunächst aus Benzol, dann aus Eseigester umkristallisiert. Man erhält so das 2-Methyl-4-(N-piperidinoacetamino) r naphthol -1 - N-piperidinoacetat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 142°.

2. 7 g 2-Methyl-4-aminonaphthol-(i)

Dajs ausgefallene salzsaure Salz wird abgewerden mit 100 g.ChioracetyJehlorid 4*/₂ Stunden, in einem Glycerinbad von 115⁰ am Rückfluß gekocht. Die erkaltete Lösung wird auf Eis gegossen. · Nach einigem Stehen wird die 8g anfangs ölige Fällung fest; sie wird abgesaugt, mit Wasser durchgearbeitet, erneut abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird mit etwas Kohle zweimal aus Äthylal umkristallisiert, wobei farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 204⁰ erhalten werden. Es handelt sich um das ι - Chloracetoxy^-methyl^-chloracetylaminO-naphthalinvon der Bruttofoxmel Ci₅Hi₃O₃NCl₂. Aus den Mutterlaugen läßt sich nach chromatographischer Aufteilung das 2-Methyl-4-chloracetylaminonaphthol-(i) vom Schmelzpunkt 220° und der Zusammensetzung ('13Hi₂O₂NOl isolieren.

2,4g i-Ohloracetoxy^-methyl^-chloracetylaminonaphthalin werden in 150 ecm Essigester warm gelöst und nach dem Erkalten mit einer Lösung von 1,2 g Trimethylamin in 16 ecm Benzol versetzt. Am nächsten Tag wird das auskristallisierte Material abgesaugt, mit Essigester gewaschen, getrocknet und aus einer Michung von 1 Raumteil Alkohol und 2 Raumteilen Benzol,umkristallisiert. Man erhält so das i-Chloracetoxy-2-me-, thyl~4-(dimethylaminoacetamino)-naphthalinchlormethylat in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 224 bis 225⁰ und der Zusammensetzung C₁₈ H₂₂ O₃ N₂ Cl₂. Ausbeute 2 g. 3.2 g nach den Angaben des Beispiels 1 hergestelltes 2-Methyl-4-N~piperidinoacetaminonaphthol-(i) werden im 20 ecm trockenem Pyridin gelöst und mit 5 ecm Essigsäureanhydrid versetzt. Nach zweitägigem Stehen werden unter ,Rühren und Kühlung mit Eiswasser 200 ecm Wasser und 200 ecm 4O°/₀ige Sodalösung eingetropft, das ausgefallene" Material abgesaugt, gut mit Wasser

gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert. Aus diesem Lösungsmittel kommt das ι - Acietoxy - 2 - methyl - 4- (N - piperidinoacetamino)-naphthalin in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 146⁰ heraus. Ausbeute i,8 g.

Zur Überführung in das wasserlösliche Chlorhydrat werden 0,3 g der Verbindung in ι ecm absolutem Alkohol heiß gelöst, die

to Lösung wird abgekühlt und tropfenweise mit alkoholischer Salzsäure versetzt, bis sie gegen Kongopapier deutlich sauer reagiert. Nach etwa 2 Stunden ist die durch Reiben mit einem Glasstab eingeleitete Kristallisation vollständig. Das isolierte Material wird mit absolutem Äther gewaschen und aus absolutem Alkohol umkristallisiert. Das salzsaure Salz bildet farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 232 bis 233⁰. Ausbeute 0,3 g.

4. Eine Lösung von 15,6 g 2-Methyl-4-aminonaphthol-(i) in 78 ecm trockenem Pyridin wird unter Rühren mit 84 g a-Diäthyl- ß - dimethylaminopropionsäurechiloridchlorhydrat versetzt, wobei lebhafte Erwärmung

25- des Gemisches eintritt. Dieses wird noch ι Stunde weitergerührt und dann verschlossen sich selbst überlassen. Nach 20 Stunden werden unter Rühren und Kühlen mit Eiswasser 400 ecm Wasser und anschließend 400 ecm 4O°/₀ige Sodalösung eingerührt. Die ölige Fällung wird in Äther aufgenommen, die mit Wasser gewaschene Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, nitriert und eingedampft. Der harzartige Rückstand wird in 235 ecm Benzol gelöst und durch eine 38 cm lange Säule von 400 g Aluminiumoxyd, standardisiert nach, Brockmann, filtriert. Das Chromatogramm wird durch Nachwaschen mit 2,351 Benzol entwickelt und der durch die Säule gelaufene Anteil im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Das auskristallisierte Material wird abgesaugt, mit Benzol gewaschen und aus Alkohol ,umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 126°, die auf die Formel C₂₉H₄₅O₃N₈ passende Analysenwerte liefern. Ausbeute 6 g.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von in wässerigen Lösungen beständigen Abkömmlingen des 2 - Methyl - 4 - aminonaphthols-(i), dadurch gekennzeichnet, daß man diese Verbindung durch Behandeln mit geeigneten Aminocarbonsäureabkömmlingen in an sich bekannter Weise acyliert bzw. unter Verwendung von Halogenalkylcarbonsäureabkömimlingenbei nachträglicher Behandlung mit Ammoniak oder Aminen entsprechend verfährt und gleichzeitig oder nachträglich in der Phenolgruppe verestert.