DE2318043C3 - Bis-eckige Klammer auf 4,7-dihydroxycumarinyl-(3) eckige Klammer zu- essigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Bis-eckige Klammer auf 4,7-dihydroxycumarinyl-(3) eckige Klammer zu- essigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
Die Erfindung betrifft die Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
der Formel
OH
40
45
und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen
enthaltende Arzneimittel.
Die Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure ist ein bedeutender Inhibitor der Thrombozytenaggregation
mit großer therapeutischer Breite und ohne Antikoagulationswirkungen, der klinisch zur Prävention
von postoperativen Thrombosen und Embolien anwendbar ist. In Form der freien Säure kann diese
Verbindung peroral, in Form der Dinatriumsalzlösung
— hergestellt aus chromatographisch reiner Substanz
— parenteral verabreicht werden. Bei der Bewertung nach der Methode von G. V. R. Born (Nature 124,
[1962], 927) zeigt diese Verbindung die höchste bisher
bekannte Hemmwirkung in einer Menge von 25 ng (50%ige Hemmwirkung) pro 1 ml Plasma. Durch
übliche Teste wurde festgestellt, daß sie sehr wenig toxisch ist.
Inhibitoren der Thrombozytenaggregation besitzen in der klinischen Praxis große Bedeutung bei der
Prämedikation von Operationen, bei denen Gefäßwände zerstört und das Subendothel (Kollagenfibrillen,
Basalmembranen, Mikrofibrillen bzw. Ehstin) aufgedeckt
werden; dabei entstehen Benetzungszentren, in denen die Anhäufung der Thrombozyten zu entsprechenden
Aggregaten erfolgt die dann infolge sekundären Zerfalls in TTiromben übergehen. Substanzen mit
antiaggregierender und damit die Thrombenbildung verhindernder Wirkung sind entsprechend zur Vermeidung
der Embolieentstehung geeignet; eine zugleich blutgerinnungshemmende, hypothrombinämische Wirkung,
Ak die Antikoagulationswirkung, ist allerdings bei derartigen Prämedikationen nicht erwünscht.
Die freie Bis-{4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
bzw. deren Salze beeinflussen das zelluläre Plutsystem, die 4-Hydroxycumarinyl-3-essigsäurederivate (vgL
CH-PS 2 60 200) dagegen das plasmatische Blutsystem, insbesondere der entsprechende Äthylester; trotz der
vom Grundskelett her ähnlichen Bauweise der erfindungsgemäßen Produkte gegenüber beispielsweise
denen der CH-PS liegt also ein grundlegender Unterschied hinsichtlich des pharmazeutischen Wirkungsmechanismus
vor, da die 4-Hydroxycumariny!-3-essigsäurederivate durchwegs hypothrombinämische,
also blutgerinnungshemmende Wirkung aufweisen. Hierzu gehören etwa 3-(«-Acetonylbenzyl)-4-hydroxycumarin
und dessen Derivate sowie etwa l-(3-Chromonyl).l-(4-hydroxy-3-cumarinyI)äthan
(vgl. K. Fucik, Pharmakotherapeutica, 1950-1959, S. 203 bis 229,1961,
Prag).
Derzeit sind nur wenige die Thrombozytenaggregation inhibierende Präparate auf dem Markt, die zudem
sämtlich relativ unspezifisch sind und zumeist zugleich starke antipyretische bzw. antirheumatisches oder
antiphlogistische Wirkung aufweisen, beispielsweise
(1) Acetylsalizylsäure,
(2) 1,2-Diphenyl-4-(n-butyl)-3,5-dioxopyra7olidin
(Phenylbutazon),
(Phenylbutazon),
(3) 1 -(p-Hydroxyphenyl(-2-phenyl-4-)n-butyl)-3,5-dioxopyrazolidin
oder
(4) 1 -(p-Chlorbenzyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolylessigsäure.
Der bedeutende technische Fortschritt der erfindungsgemäßen Verbindung liegt demgegenüber in der
außerordentlich hohen Wirksamkeit und der gleichzeitig hohen Wirkungsspezifität.
Die erfindungsgemäße Verbindung
Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure wurde mit
handelsüblichen antiaggregierend wirkenden Produkten unter gleichen Bedingungen verglichen (Vergleich
der Wirksamkeit nach G. V. R. B ο r η, Nature, 194,927,
1962):
| Substanz | Zur 50%igen |
| Hemmung erfor | |
| derliche Menge | |
| (Hg) | |
| Phenylbutazon | 1430 |
| Acetylsalicylsäure | 800 |
| Oxyphenylbutazon | 1370 |
| 1 -(p-Chlorbenzyl)-5-methoxy- | >3000 |
| 2-methyl-3-indoIylessigsäure | |
| Bis-[(4,7-dihydroxycumarinyl-3)]- | 25 |
| essigsäure |
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist die erfindungsgemäße Verbindung ein gegenüber herkömmlichen
Präparaten signifikant hochwirksamer Inhibitor, der zugleich frei von unerwünschter Antikoagulationswirkung,
also blütgerinnungshemmender Wirkung ist; er
zeichnet sich darüber hinaus durch sehr geringe Toxizitätaus.
Der erfindungsgemäß erzielte bedeutende technische Fortschritt ist sowohl durch die mit den erfindungsgemäßen
Produkten erzielte extreme Wirkungssteigerung gegenüber bisher bekannten Präparaten nachzuweisen
als auch durch den Umstand, daß die erfindungsgemäßen Produkte erstmals spezifische Antiaggregationswirkung
ohne begleitende Antikoagulationswirkung wie auch andere, die Blutgerinnung nicht betreffende
sekundäre Wirkungen aufweisen; für derartige Produkte besteht beispielsweise im Hinblick auf die operative
Prämedikation ein ausgesprochenes pharmazeutisches Bedürfnis, da derzeit ein ausgeprägtes klinisches
Interesse an Präparaten besteht, die zur Vermeidung postoperativer Komplikationen hohe Wirkungsspezifität
besitzen und organische Belastunger durch unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden erlauben.
Die Bis-[4f?-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure und
deren pharmakologisch verträgliche Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
4,7-Dihydroxycumarin mit Glyoxylsäure in Wasser oder einem wäßrigen bzw. wasserfreien, mit Wasser mischbarem
inerten organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt und die
erhaltene Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure anschließend gegebenenfalls in ein pharmakologisch
verträgliches Salz überführt.
Für diese Umsetzung kann die Glyoxylsäure in Form des Hydrats oder in Form einer Lösung des Hydrats
verwendet werden. In diesem Fall kann auch das beim bekannten Verfahren zur Herstellung von Glyoxylsäure
durch Elektroreduktion von Oxalsäure erhaltene Reaktionsgemisch verwendet werden. Als Reaktionsmedium
ist Wasser, ein wäßriges bzw. wasserfreies, mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise
20%iges wäßriges aldehyd- und alkoholfreies Aceton geeignet, wobei die Reaktion bei der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.
Es ist notwendig, von chromatographisch reinem 4,7-Dihydroxycumarin auszugehen, und weiterhin darf
das zu verwendende Reaktionsmedium keinerlei Substanzen von Aldehyd- oder Alkoholcharakter enthalten,
die die Möglichkeit von Nebenreaktionen bieten, damit chromatographisch reine Bis-[4,7-dihydroxycumarinyI-(3)]-essigsäure
erhalten wird, die für eine therapeutische parenterale Aplikation geeignet ist. Die Reinheit von
Ausgangsstoff und Verfahrensprodukt kann entweder spektrophotometrisch oder chromatographisch überprüft
werden, im letzteren Falle durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem Lösungsmittelgemisch
aus Benzol-Methanol-Aceton-Essigsäure (7 :2 :0,5 :0,5) unter Anwendung bekannter Nachweisreaktionen
(K. F u c i k und S. K ο F i s t e k in Chem. listy,45[1951],S.19O).
Die Reaktion verläuft zwar mit befriedigender Ausbeute auch in wäßrigem Äthanol, jedoch ist das
Reaktionsprodukt mit Spuren von entstandenem Äthylester verunreinigt, der sich selbst durch mehrfaches
Umkristallisieren nicht entfernen läßt und auch das hieraus hergestellte Dinatriumsalz in Spuren begleitet,
dessen wäßrige, zur parenteralen Verabreichung bestimmte Lösungen sich in kurzer Zeit verfärben. Aus
diesem Grunde ist wäßriges aldehyd- und alkoholfreies, vor allem methanolfreies, Aceton das beste Reaktionsmedium. In diesem Reaktionsmedium gewinnt man die
freie Säure in entsprechender Qualität, in der sie sich nicht nur für die Zubereitung von oralen Darreichungsformen, sondern auch für die Herstellung des Dinatriumsalzes
eignet, welches farblose und stabile Lösungen zur parenteralen Verabreichung liefert
Die Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
scheidet sich aus dem Reaktionsmedium wegen ihrer geringen Löslichkeit bereits in der Wärme in kristalliner
Form aus, so daß bloßes Absaugen und Waschen mit wäßrigem Aceton genügt Aus den abgekühlten
Mutterlaugen scheidet sich noch ein zweiter Anteil des
ίο Produktes aus, das man aus Aceton umkristallisiert Die
Gesamtausbeute beträgt mehr als 90%.
Das Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäuredinatriumsalz,
das zur Herstellung von parenteralen Injektionslösungen dient, wird in einfacher Weise durch
Umsetzung der Säure mit Natriumhydrogencarbonat in wäßrigem Medium erhalten. Die Auskristallisation des
Salzes wird durch Zusatz von aldehyd- und alkoholfreiem Aceton erleichtert
Eine Mischung aus 900 ml 20%iger wäßriger Acetonlösung (methanolfrei) und 35,6 g 4,7-Dihydroxycumarin
(chromatographisch rein) wird bis zur vollständigen Lösung zum Sieden erhitzt und unter Rühren mit
9,6 g Glyoxylsäurehydrat versetzt Etwa nach 10 Minuten beginnt sich die Lösung unter Ausscheidung von
Kristallen zu trüben. Man kocht das ganze noch 1 Stunde unter Rückfluß, saugt dann die auskristallisierte
Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure noch heiß
ab, wäscht sie mit 20%igem wäßrigen Aceton und trocknet die Verbindung dann bei 40 bis 500C im
Vakuum. Die Verbindung stellt eine farblose Substanz dar, die mit 1 Molekül Wasser kristallisiert und sich
langsam über 245° C zersetzt. Ihre lonisierungskonstanten sind: pKt: 3,0; pK2: 7,1; pK3: 10,0 in 50%igem
Äthanol. Die Ausbeute beträgt 92 bis 95% an chromatographisch reiner Verbindung. Beim Reinheitstest sol! eine aus 100 mg Säure, 80 mg NaHCO3 und
20 ml Wasser hergestellte Lösung auf die Dauer farblos bleiben. Die Mutterlauge liefert nach dem Abkühlen
einen zweiten Anteil an der Säure, die aus Aceton umkristallisiert wird.
Zu 4,1 g der oben erhaltenen Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
(chromatographisch rein) gibt man
1,68 g Natriumhydrogencarbonat und 15 ml Wasser hinzu und rührt das Gemisch so lange, bis eine klare
Lösung entsteht, die man dann mit 31 ml Aceton (methanolfrei) versetzt und danach kristallisieren läßt.
Wenn sich das Dinatriumsalz der Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure langsam auszuscheiden beginnt,
setzt man noch 30 ml Aceton hinzu, kühlt die Mischung ab, saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab, wäscht diese
mit Aceton und Äther und trocknet sie. Ausbeute: 4 g. Das Dinatriumsalz enthält 1 Molekül Kristallwasser.
Ihre 10%ige wäßrige Lösung hat einen pH-Wert von 6,7
bis 7,0; sie ist farblos, klar und stabil. Man sterilisiert sie durch Filtrieren über ein Sinterglasfilter G5.
Eine Suspension von 35,6 g 4,7-Dihydroxycumarin (chromatographisch rein) in 200 ml Aceton (methanolfrei)
wird zum Sieden erhitzt, 10 Minuten sieden gelassen, mit 9,6 g Glyoxylsäurehydrat versetzt und das
Gemisch noch 1 Stunde am Sieden gehalten. Das dann ausgeschiedene Produkt saugt man noch heiß ab und
arbeitet es wie im Beispiel 1 auf. Die Ausbeute der chromatographisch reinen Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
beträgt etwa 80%. Durch Aufarbeiten
der Mutterlauge erhält man einen zweiten Anteil an der
Säure, die durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt wicd
Zu einem 7,8 g Glyoxylsäure enthaltenden Reaktionsgemisch, das in bekannter Weise durch Elektroreduktion
von Oxalsäure erhalten worden ist, gibt man Aceton (methanolfrei) in einer Menge von 20 Volumprozent
und 36,5 g 4,7-Dihydroxycumarin (chromatographisch rein) hinzu und hält dieses Gemisch 1 Stunde
unter Rückfluß am Sieden. Dann wird das ausgeschiedene Produkt noch heiß abgesaugt und weiter wie im
Beispiel 1 aufgearbeitet. Man ei hält die Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
in einer Ausbeute von etwa 90% der Theorie.
Claims (3)
1. Bis-[4,7-dihydroxyrumarinyl-(3)]-essigsäure der
Formel
HO
OH
und deren pharmakologisch verträgliche Salze. ·5
2. Verfahren zur Herstellung Ger Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß
man in an sich bekannter Weise 4,7-Dihydroxycumarin mit Glyoxylsäure in Wasser oder einem wäßrigen
bzw. wasserfreien, mit Wasser mischbarem inerten organischen Lösungsmittel bei der Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches umsetzt und die erhaltene Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure anschließend
gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Bis-[4,7-dihydroxycumarinyl-(3)]-essigsäure
oder einem ihrer pharmakologisch verträglichen Salze neben üblichen inerten Trägerstoffen
und/oder Verdünnungsmitteln.
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