DE2832857A1 - Verfahren zur herstellung wasserloeslicher hydroxy-flavonaether - Google Patents
Verfahren zur herstellung wasserloeslicher hydroxy-flavonaetherInfo
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Description
21 747
Fabrica Espanola de Productos Quimicos
Y Farmaceuticos, S. A. ( Faes ) Lejona-Lamiaco
( Vizcaya ) - Spanien
Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Hydroxy-Flavonäther
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher
Hydroxy-Flavonäther.
Die Bildung von Derivaten organischer Verbindungen gestattet es häufig, die verschiedenen physikalisch-chemischen Eigenschaften
unter Anpassung an die Notwendigkeiten abzuändern. Daß hierbei auch andere, eng mit der chemischen Struktur in Verbindung
stehende Eigenschaften, wie z. B. die anti-mikrobielle Aktivität im Falle eines Antibiotikums, betroffen werden kann, ist bekannt.
Die Löslichkeit einer Verbindung ist sehr oft ein Faktor, der für ihre Verwendung auf dem therapeutischen Gebiet berücksichtigt,
werden muß, da es zahlreiche Fälle gibt, in denen die geringe Löslichkeit eines Pharmazeutikums in pharmazeutisch annehmbaren
Lösungsmitteln seine Verabfolgung in geeigneter Konzentration unmöglich macht.
Die in jedem Fall auszuwählenden Arten von Derivaten hängen grundsätzlich von der chemischen Struktur der Verbindung ab, die
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geändert werden soll, sowie von den für das Derivat gesuchten Charakteristiken, die nicht immer leicht zu erreichen sind,
da, wie bekannt,sehr oft bereits kleine strukturelle Änderungen zu Derivaten führen können, deren Verhalten sich in bestimmter Hinsicht sehr von dem Ausgangsmolekül unterscheiden.
da, wie bekannt,sehr oft bereits kleine strukturelle Änderungen zu Derivaten führen können, deren Verhalten sich in bestimmter Hinsicht sehr von dem Ausgangsmolekül unterscheiden.
Wenn es sich darum handelt, ein in Wasser lösliches Derivat
zu erlangen, ist es in der Praxis üblich, zur Bildung eines
geeigneten Salzes zu schreiten, vorausgesetzt, daß der Säureoder Basencharakter der in Frage stehenden Verbindung dies
gestattet. Diese Möglichkeit besteht jedoch dann nicht, wenn die Verbindung diesen Säure- oder Basencharakter nicht aufweist. In diesem Fälle wird es notwendig, zu anderen Arten von Derivaten zu greifen, die von einer Verbindung zur anderen sehr verschieden sein können.
zu erlangen, ist es in der Praxis üblich, zur Bildung eines
geeigneten Salzes zu schreiten, vorausgesetzt, daß der Säureoder Basencharakter der in Frage stehenden Verbindung dies
gestattet. Diese Möglichkeit besteht jedoch dann nicht, wenn die Verbindung diesen Säure- oder Basencharakter nicht aufweist. In diesem Fälle wird es notwendig, zu anderen Arten von Derivaten zu greifen, die von einer Verbindung zur anderen sehr verschieden sein können.
Die Anwesenheit verschiedener, in einem Molekül gleicher funktioneller
Gruppen kann zu Schwierigkeiten führen, wenn es sich darum
handelt, mit Hilfe dieser Derivate zu bilden, da die Umgebung einen großen Einfluß auf ihre individuelle chemische Reaktivität ausübt, so daß die Interaktion mit den nächst gelegenen Atomen vorherrschend ist, während diese schwächer wird, wenn der Abstand zwischen den Atomen größer ist. Die häufigste Interaktion bei den organischen Verbindungen mit einer Hydroxy-Gruppe ist die
handelt, mit Hilfe dieser Derivate zu bilden, da die Umgebung einen großen Einfluß auf ihre individuelle chemische Reaktivität ausübt, so daß die Interaktion mit den nächst gelegenen Atomen vorherrschend ist, während diese schwächer wird, wenn der Abstand zwischen den Atomen größer ist. Die häufigste Interaktion bei den organischen Verbindungen mit einer Hydroxy-Gruppe ist die
Bindung aufgrund einer Wasserstoffbrücke. Diese Art
von Bindung ist auch intermolekular zwischen Atomen zweier
Moleküle möglich, wie dies z. B. bei der Essigsäure geschieht. Diese intermolekulare Wasserstoffbrückenbindung unterscheidet sich unter anderem von der intramolekularen dadurch, daß die
Moleküle möglich, wie dies z. B. bei der Essigsäure geschieht. Diese intermolekulare Wasserstoffbrückenbindung unterscheidet sich unter anderem von der intramolekularen dadurch, daß die
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genannte Bindung schwächer wird, wenn die Verbindung einer
stärkeren Verdünnung zugeführt wird, wobei ein Punkt erreicht wird, in dem sie praktisch überhaupt nicht mehr besteht. Dagegen
ist die Bindung aufgrund einer intramolekularen Wasserstoffbrücke diesen Veränderungen unter den geschilderten
Bedingungen ncht ausgesetzt; ihre Stärke kann jedoch abgeändert werden, oder sogar vollständig verschwinden, wenn für die
Verbindung ein Lösungsmittel ausgewählt wird, das die hierfür notwendigen Charakteristiken besitzt.
Wenn in einem Molekül verschiedene funktionell gleiche Gruppen vorhanden sind, und eine von diesen mehr als die anderen an
die Umgebung gebunden ist, pflegt das chemische Verhalten in jedem Fall verschieden zu sein. So führt z. B. die Dihydro^rcetinazetylierung
unter bestimmten Reaktionsbedingungen zu einem Produkt, das als Dihydrc cpnrcstin-tetraazetat bezeichnet wird,
wobei die Hydroxylgruppe der Pos. 5 des Moleküls nicht azetyliert wird, was durch das Vorhandensein einer Bindung aufgrund einer
Wasserstoffbrücke zwischen der genannten Hydroxylgruppe und der
Karbonylgruppe in Pos. 4 erklärt wird. Andere Arbeitsbedingungen
qu sind erforderlich, um zu dem Dihydrc .er ostin-pentaacetat zu
gelangen, obwohl dieses im allgemeinen in Begleitung des Tetraderivates
erlangt wird. Ein anderes Beispiel besteht in der
Herstellung der Nikotinester des Hesperidins, einer Reaktion,
die je nach den verwandten Bedingungen zu dem Okta-, Hexa-, Tetraoder Trinikoti-rioat führt, wenn unter Verwendung von Pyridin
oder P yridin-chlorof orm als Lösungsmittel das Hesperidin dem Nikotinoil-chlorid zugefügt wird.
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Wenn es sich um die Herstellung von Äthern einiger Flavone
handelt, zeigen sich besonders stark die Reaktivitätsunterschiede der verschiedenen Hydroxylgruppen, so daß es auf jeden
Fall erforderlich wird, sehr genaue Arbeitsbedingungen anzuwenden, um zu den gewünschten Derivaten zu gelangen, da die
Reaktivität einiger Hydroxylgruppen sehr stark und damit Anlaß zu anderen, verschiedenen Verbindungen oder mehr oder weniger
komplexen Mischungen geben kann.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, auf einfache Weise wasserlösliche Hydroxy-Flavon-Äther in hoher Ausbeute herzustellen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch die Reaktion von Hydroxy-Flavonen mit einem substituierten Alkyl-Halogenid
Weitere Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen enthalten.
Der mit der Erfindung erzielbare Vorteil besteht insbesondere darin, daß wasserlösliche Flavon-Derivate in hoher Ausbeute
erhalten werden, ohne die pharmakologische Wirkung der " Vitamin P"
-Charakteristiken " der ursprünglichen Verbindungen zu verlieren.
Nachstehend wird die Erfindung anhand der angeführten Beispiele beispielhaft erläutert.
In einen Reaktionsglaskolben, ausgestattet mit einer Rückflußkühlung,
Thermometer, Heizmantel und einem Rührwerk werden 1oo 1 einer wässrigen Lösung aus o,5 N Kalium-Hydroxid und anschließend
unter ständigem Rühren 4,5 kg Diosmin geschüttet. Sobald die Auflösung vollständig ist, werden 2,5 1 2-Brom-ethanol
innerhalb von 9o Minuten hinzugefügt, Die Mischung wird unter
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Rückfluß nicht langer als 4 Stunden erhitzt und alsdann anschließend
bis auf etwa 4o - 5o C abgekühlt. Danach wird bei mäßigem Druck eine Destilierung durchgeführt und der Rest
dreimal in reinem Ethanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten werden auf 1/3 des anfänglichen Volumens konzentriert und
das Konzentrat wird gekühlt. Die gebildeten Feststoffe werden durch Vakuum-Filtration getrennt. Nach der Rekristallation
wird eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 159-161 C
erhalten, dessen UV-Spektrum .Maxim3ei 252 und 34o nm aufweist.
In einem Kolben mit rundem Boden, ausgestattet mit einer Kühlvorrichtung, Heizsystem, Thermometer und Rührwerk, werden
6 kg 3 ,5, 7-Trihydroxy-4-Metoxyflavon gegeben, die in einer
Mindestmenge einer wässrigen Lösung von 5 N Natrium-hydroxyd aufgelöst werden. Anschließend werden 4,2 1 2-Chlor-Äthanol
aufgelöst in 5o 1 Wasser langsam unter ständigem Rühren hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird erhitzt, bis am
Ende der Hinzufügung eine Temperatur von 7o° C erreicht wird. Diese Temperatur wird während der Dauer von 2 Stunden aufrechterhalten.
Danach wird die Mischung destj&iert, bis in dem Kolben
ein dickflüssiger Saft erreicht wird. Alsdann werden 5o 1 Aceton
hinzugefügt und wird die Destillierung wiederholt. Der Rest wird mit 1oo 1 Azeton 2 Stunden lang gerührt, gefiltert und die
Filtrate werden bei mäßigem Druck konzentriert, bis sie trocken sind. Das rekristallisierte Erzeugnis weist ein UV-Spektrum
mit >iaxi- bei 269 und 341 nm auf.
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Claims (9)
- P atentan sprü ehe.f Verfahren zur Herstellung von wasseriös liehen Hydroxy-Flavonäthern, gekennzeichnet durch eine Reaktion von Hydroxy-Flavon mit einem substituierten Alkyl-halogenid.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmittel eine wässrige Lösung eines Alkalihydroxyds benutzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die wässrige Lösung aus Alkalihydroxyd zwischen o,5 und 5 N liegt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkalihydroxyd ein Natrium- oder Kaliumhydroxyd ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das substituierte Alkyl-halogenid ein Haloalkohol ist.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Haloalkohol 2-Chlor- ethanol und/oder 2-Brom-ä thanol ist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionszeit zwischen 1 und 8 Stunden liegt.8 D 9 H /= S-/ 0-R (H ORIGINAL INSPECTED
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Temperatur der Reaktion zwischen 3o und 9o° C liegt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßals Hydroxy-Flavon 5,7,3-Trihydroxy-4-Methoxyflavon benutzt wird.1o. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hydroxy-Flavon das 7-Ramnoglukosid des 5,7,3-Trihydroxy -4-Methoxyflavons benutzt wird.9 0 δ ■ '·. r, ι 0 R 0 1
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Cited By (1)
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