DE2752533C3 - Verfahren zur Herstellung von 10 a -Methoxydihydrolysergol- 5'-bromnicotinsäureester - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 10 a -Methoxydihydrolysergol- 5'-bromnicotinsäureesterInfo
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- DE2752533C3 DE2752533C3 DE19772752533 DE2752533A DE2752533C3 DE 2752533 C3 DE2752533 C3 DE 2752533C3 DE 19772752533 DE19772752533 DE 19772752533 DE 2752533 A DE2752533 A DE 2752533A DE 2752533 C3 DE2752533 C3 DE 2752533C3
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
Description
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, und deren physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Imidazol und Triphenylphosphit zu einem Komplex umsetzt, diesen Komplex mit
5-Bromnicotinsäure umsetzt, das erhaltene Produkt in Anwesenheit von Hexamethylphosphoryltriamid
als Lösungsmittel mit einem 10a-Methoxydihydrolysergol der allgemeinen Formel
H CH,OH
CH3O
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, das erhaltene Produkt mittels eines
Kationenaustauschers isoliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschließend in ein physiologisch annehmbares
Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
Die Erfindung betrifft das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre
Salze sind starke adrenergische «-Blocker und Vasodilatatoren, sie beschleunigen den Kreislauf und die
Sauerstoffübertragung und werden in der Therapie von zerebralen Schädigungen und Störungen, insbesondere
in der Geriatrie, verwendet.
Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist in CH 5 53 185 beschrieben. Im ersten Verfahrensschritt wird 6-Methyl-IOivmethoxy-lumilYsergol mit
5-Bromnicotinoylchlorid in Pyridin verestert. Nach der
Esterabscheidung wird das Indolstiekstoffatom mittels Methyljodid und Kaliumamid in flüssigem Ammoniak
durch die Methylgruppe substituiert Bei Methylierungs
bedingungen kommt es jedoch zu Nebenreaktionen. Auf
das alkalische Reaktionsmedium ist insbesondere die Estergruppe sehr empfindlich.
Man nahm an, daß eine zweite Synthesemöglichkeit darin bestünde, daß in die 1-Stellung zuerst die
ίο Methylgruppe eingeführt und dann mit 5-Bromnicotinsäure verestert würde. Es hat sich jedoch gezeigt daß in
diesem Falle die Veresterungsreaktion mit den üblichen Reagenzien, z. B. mit Säurehalogenid, einem Säuresalz
oder dem Säureanhydrid, schlechter als bei der nicht (I) is methylierten Verbindung verläuft
Die Ausbeuten des erfindungsgemäßer! Verfahrens sind dagegen sehr hoch und betragen mehr als 90% der
Theorie.
>ü Triphenylphosphit sowie des Produktes mit 5-Bromnicotinsäure ist nicht näher bekannt Es wird dadurch
hergestellt, daß man Imidazol in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Acetonitril, löst, dann Triphenylphosphit zugibt und etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur
stehen läßt. Dann wird die Komplexlösung mit 5-Bromnicotinsäure in Hexamethylphosphoryltriamid
versetzt, erneut unter Rühren etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und eine Lösung eines
10«-Methoxy-dyhydrolysergoIs der allgemeinen For-
jo mel II in Hexamethylphosphoryltriamid wird zugegeben. Nach einige Stunden dauerndem Rühren bei
Raumtemperatur ist die Reaktion beendet
Hexamethylphosphoryltriamid ist ein sehr gutes Lösungsmittel für Verbindungen der allgemeinen
j5 Formel II und in seiner Anwesenheit verläuft die
Reaktion wesentlich besser als z. B. in Anwesenheit von Acetonitril. Aus der Literatur sind mehrere Fälle
bekannt, daß durch Anwendung dieses Lösungsmittels bei einigen Reaktionen von Carbonylverbindungen
höhere Ausbeuten erzielt werden (vgl. Y. Nakahara, T. Niwaguchi, Yakugaku Zasshi 94 [1974] 407). Das
Problem bei derartigen Reaktionen ist jedoch üblicherweise die Isolierung des Endproduktes, die durch
Anwesenheit des schwer flüchtigen, stark polaren und
4-, hygroskopischen Hexamethylphosphoryltriamids erschwert wird. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird die Verbindung der allgemeinen Formel 1 aus dem Reaktionsgemisch in der Weise isoliert, daß sie aus
saurer, alkoholischer Lösung an makroporöses
Vi Kationenaustauscherharz in H +-Form, z. B. auf Lewatit
SP 1080, gebunden wird. Die übrigen Stoffe und Lösungsmittel werden unter diesen Bedingungen nicht
an das Austauscherharz gebunden und werden durch Auswaschen beseitigt. Der Ester wird dann eluiert, z. B.
ν, mit einer schwachen Ammoniaklösung in Methanol.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Ester der allgemeinen Formel I sind wesentlich weniger polar als die
Alkohole der allgemeinen Formel II. Auf einer dünnen Kieselgelschicht weisen sie nach der Entwicklung mit
ho Chloroform/Methanol 1 :1 Vol/Vol. als mobiler Phase
und nach der Entwicklung mit Dimethylaminobenzaldehyd in saizsaurem Äthanol die Flecke Rr = 0,88 und die
Alkoholflecke Ri = 0,2l auf.
h-, meinen Formel I sind in Wasser sehr schwer löslich und
als solche für therapeutische Anwendung wenig wirksam. Deswegen werden sie durch eine physiologisch annehmbare Säure ζ. Β. durch Weinsäure,
gegebenenfalls in ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz überführt
Das Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
lOix-Methoxy-dihydrolysergol-5'-bromnicotinsäureester
1,82 g (26,7 mMol) Imidazo! werden· in 40 ml
Acetonitril gelöst, 8,28 g (26,7 mMol) Triphenylphosphit
zugegeben und die Lösung 1 Stunde bei 200C stehengelassen. Dann wird die Lösung mit 2,7 J g
(13,4 mMol) 5-Bromnicotinsäure in 10 ml Hexamethylphosphoryltriamid
versetzt, nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 2,29 g(8 mMol) 10«-Methoxy-dihydrolysergoi
in 50 ml Hexamethylphosphoryltriamid zugegeben und es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur
weitergerührt
Dann wird das Reaktionsgemisch mit der dreifachen
Menge Methanol verdünnt mit Salzsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert und langsam durch eine Kolonne
gegossen, die mit 100 ml Kationenaustauscherharz Lewatit SP 1080 in H+-Form gefüllt ist Die Kolonne
wird gut mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit 0,5% Ammoniak enthaltendem Methanol eluiert
Nach Eindampfen des Eluats werden 4 g trockenes rohes Produkt erhalten, aus welchem nach der
Umkristallisation aus Äther 3,6 g (95,5%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 193 bis 195° C
erhalten werden.
Analyse für C23H24Br.';3O3:
Berechnet: C 58,73, H 5,14, f«l 8,93, O 10,20;
gefunden: C 58,70, H 5,28, N 3,68, 010,42.
gefunden: C 58,70, H 5,28, N 3,68, 010,42.
Massenspektrum bei 70 eV:
M+ =469 (Br = 79)
M+ =471 (Br = 81)
l-Methyl-lOa-methoxy-dihydrolysergol-5'-bromnicotinsäureester
Es wird wie im Beispiel 1 beschrieben gearbeitet, doch
anstatt 2,29 g (8 mMol) 10«-Methoxy-dihydrolysergol
werden 2,4 g (8 mMol) l-Methyl-lOa-methoxy-dihydrolysergol
zugegeben. Es werden 3,5 g (91%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von J 36 bis
139° C erhalten.
Analyse für C24H26BrN3O3:
Berechnet: C 59,55, H 5,41, N 8,68, O 9,91;
gefunden: C 59,47, H 5,50, N 8,40, 0 10,25.
gefunden: C 59,47, H 5,50, N 8,40, 0 10,25.
Maisenspektrum bei 70 eV:
M+ = 483 (Br = 79)
M+ = 485 (Br = 81)
M+ = 485 (Br = 81)
Vergleichsbeispiel
Gemäß Beispiel 1 der CH 5 53 185 wurden 1,4 g lOa-Methoxydihydrolysergol in 68 ml wasserfreiem
Pyridin und 1,4 g 4-BromnicotinsäurechIorid umgesetzt
Es wurden 1,92 g lOa-Methoxy-dihydroIysergoI-5'-bromnicotinsäureester
erhalten, was eine Ausbeute von 83,84% in bezug auf lOa-Methoxy-dihydrolysergol
gegenüber einer Ausbeute von 95,5% nach dem erfindungsgemäßen Verfebren darstellt
1,92 g der nach der vorstehenden Verfahrensweise erhaltenen Verbindung wurden genau nach der
Vorschrift der Fortsetzung des Beispiels 1 der CH 5 53 185 (Spalte 7, erster Absatz) methyliert und es
wurden 1,75 g 1 -Methyl- lOa-methoxy-dihydrolysergol-5'-bromnicotinsäureester
erhalten, was eine Ausbeute von 88,5% darstellt.
Die gesamte Ausbeute beträgt also 74,19%.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren — Beispiel 2 — wird dieselbe Verbindung in einstufiger Synthese
mit einer Ausbeute von 90,5% erhalten.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 10«-Methoxy-dihydrolysergo|-5'-bromnicotinsäureestern der allgemeinen FormelCH3OO-CO
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