DE2404946C3 - Verfahren zur Herstellung von 7alpha-Acylthio-Steroidspirolactonen - Google Patents

Description

CH, CII COOM (VIII) ί
COOM

I)eh\diierungsmittel behandeil, die erhaltene Verbindunii der allgemeinen Formel IV

worin R, gemäß Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkalimetallatom darstellt, mil einer I hioalkansäure der allgemeinen Formel R₁COSII behanc'.ell und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Fr-

. I

_J

(IV)

worin R,. wie oben deliniert ist. in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylcster der Formel V

ale -C)-C-CH, -C —O—ale

(V)

behandelt, worin ale einen geradkeltigen oder verzweigten Alkvlrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen dar-

hil/en in Verbindungen der allgemeinen Formel I -20 slelll. die erhaltene Verbindung der allgemeinen FOrumwandell. mel Vl

R,

■21

(Vl)

COOaIc

worin R, und ale wie oben definiert sind, mit einer

Gegenstand der Frlindung ist ein Verfahren zur 10 Ihioalkansäure der allgemeinen F'ormel R₁COSII. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen FOr- worin R, einen geradkettigen Alkylresi mit 1 bis

SCOR₁

R,

R.,C)

C)

(II)

R₁O

worin R, und R₁. wie oben definiert sind, mil einem worin R₁ einen geradkettigen Alkylresi mit 1
4 Kohlenstoffatomen darstellt, umset/l und die erhaltene Verbindung der allgemeinen F'ormel X

worin R, einen geradkeltigen Alkylresi mil I bis 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom oder einen Methylresl bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man eine Verbindung der allgemeinen F'ormel 11

.15

40

45

worin R, einen Alkylresi mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem I rimelhylsulfoniunihalogenid der F'ormel (CII₁I₁S¹ X , worin X ein Brom- oder Jodalom bedeutet, umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen F'ormel III

R,

IX)

COOaIc

SCOR₁

worin ale, R₁ und R, v/v: oben definiert sind, in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Frhilz.en in die Verbindungen der allgemeinen F'ormel I umwandeil.

Gemäß einer Abänderung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen F'ormel Vl

O , O

(Vl)

COOaIc

worin R₂ und ale wie im Anspruch I definiert sind, alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIl

60 O -—F=-- C)

(VII)

COOIl

worin R, wie oben delinieri ist. (a) mil einer I hioalkansäiire der F'ormel R,COSIl. die gemäß Anspruch I

definiert ist. behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X'

und alc einen gerad kell igen oder \erzweigter. Alkyl reit mil I his 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

O , O

R, i

I '

_oj

SCOR,

durch Krhit/en in die Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie gemäß Anspruch I definiert, umwandelt, oder ('■>) mit einer äquimolaren Menge einer is Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz, der allgemeinen l'ormel Xl

r°

^(X"

O=J.

'COOM

worin R₁ gemäß Anspruch I deliniert i*· und M ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Ί hioalkansaiirc der allgemeinen Formel R₁COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen l'ormel X' durch Krhitzen in Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt, oder (c) mit einem Überschuß an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

R₁;

OH

(II, CH COOM COOM

(VIIIl

worin R₁ gemiiH Anspruch 1 definiert ist und M ein Alkalimetallatoni darstellt, mit einer Ί hioalkansaiire der allgemeinen lormel R₁COSH behandelt und die erhaltenen Verbindungen der vorstehenden allgemeinen l'ormel X' durch Krhit/en in Verbindungen tier allgemeinen l'ormel I umwandelt.

Im Verlauf des mehrstufigen eilindungsgemäßcn Verfahrens treten einige neue nützliehe Substanzen auf. Zu ihnen gehören die in 17-Slelhing substituierten Derivate aus der Androstan-Reihe der allgemeinen Formeln

COOaIc

O O

R,

ι VII ι

worin R₁ ein Wassersloffatom
bedeutet.

R,

oder einen Mellixliest

OH

(II, CM COOM

worin R, ein VV'asscrsioffatom oder einen Meth\liest und M ein Alkalimetallatom bedeuten, und

(XlI

COOM

worin R₁ ein Wasserstol'falom oder einen Mclhylresl und M ein Alkalimetallatom bedeutet.

Dei Alkslresl alc kann beispielsweise ein Methyl-. Äthyl-, Propyl-. Isopropyl-. DuIyI- oder terl.-Dulyl-Resl sein.

Das Alkaimietallalom M isl beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumalom.

Besonders nützlich ist die Verbindunt! der Formel

die \ erbindung der Icrmel

(Vl

'coociu

flO ()-■■'

und ihre Alkalisalze, die Verbindung tier Formel

O O

K. cm W asserstc.flalom oder einen Me

( OO

esi

und die Verbindung der Iormel

OH

()■

ClI, CH COONii
COONii

Der Verlauf des crlindungsL'emüßen Verfahrens in seinem ersten Abschnitt wird durch das Formelschcma am linde der vorliegenden Beschreibung veranschaulicht.

In diesem ersten Verfahrens» hschnil I ist das hasische Agens, in dessen (legenwart das Trimclhylsulfoniumhalogenid auf die Verbindung der allgemeinen Formel Il einwirkt, vorzugsweise ein Alkalialkoholat, wie Natriumülhylat. Man kann jedoch gleichfalls ein Alkalihydrid, wie z. B. Natriumhydrid, verwenden.

Das Dehydrierungsmittel. das man zur Umwandlung der Verbindungen der Formel Hi in Verbindungen der Forme! IV verwenden kann, ist vorzugsweise Chloranil. jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzoehinonderivale. wie /.. B. 2.3-Dichlor-5.6-dicyanbenzochinon, verwenden.

Das basische Agens, in dessen Gegenwart man einen Malonsäurcalkylester der Formel V auf eine Verbindung der Forme! IV einwirken läßt, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholai. wie z. B. Natriumülhylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid. wie z. B. Natriumamid. oder ein Alkalihydrid, wie /.. B. Natriumhydrid, verwenden.

Die alkalische Hydrolyse, die man zur Überführung der Verbindungen der Formel Vl in Verbindungen der Formel VII durchführt, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Medium durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagenzien, wie z. B. Kaliumhydroxyd oder Natriiimbicarbonat. verwenden, wobei die Hydrolyse entweder in wäßrigem Medium oder in wäßrigalkoholischem Medium durchgeführt wird.

Die Alkalibasen, die man zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII in die entsprechenden Alkalisalze der allgemeinen FormelXI oder in Verbindungen der allgemeinen Formel VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd.

Die hpoxydc der allgemeinen Formel III befinden sich in der 17/i-Konformalion. Die zu ihrer Herstellung verwendete Reaktion ist stereospczifisch und führt ausschließlich zu diesem Isonieren.

Bei den Alkoxycarbonyl- und Hydroxycarbonyl-Resten. die an den Laclonring der verschiedenen crfindungsgcmüßcn Verbindungen gebunden sind, wird ihre Bindung an diesen Ring durch einen gcschlängclten Bindungsstrich dargestellt, was darauf hinweist, daß die beiden u- und (/-Isomeren erhalten werden können und daß eine Mischung davon vorliegen kann. Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren ist in mehrfacher Hinsicht überraschend: So sind die im Verlauf der Verfahrensschritte erhaltenen Ausbeulen im Hinblick darauf, daß diese Verfahrensschritle sich Steroidmolekülcn komplexer Struktur bedienen, sehr zufriedenstellend; insbesondere jedoch stellt man überraschenderweise bei der Stufe, die darin besteht, daß man die Vcrbindunu der Formel IV auf das Rcak-

lionsprodukl eines Malonsäurealkyleslers der Formel V mit einem basischen Agens, d. h. auf ein MaIonatanion, einwirken läßt. fest, da« dieses Anion sieli selektiv an die 17-Slellung der Verbindung der FOrmel IV bindet.

Man hätte erwarten können, daß dieses Anion eine Kondensation gleich/eilig mil dem konjugierten 3-Keto- 1-4.6-System. um eine Addition in 7-Stellung zu ergeben, und mit dem Fpoxyd in 17-Slellung. um

ίο das Lad on zu bilden, eingehen würde.

In der IaI sind in der Literatur viele Beispiele /u linden, bei denen ein Malonalanion oder ein von einem Methylcarbanion abstammendes Anion sich an Ketodicn-Syslcmc anlagern, die in jeder Hinsicht mit demjenigen der Verbindungen der Forme! IV vergleichbar sind (vgl. unter anderem M. Y a η a g i t a, »J. Org. Chem.«, 1958, 23, 690, und J. W. Rails, »J. Am. Chem. Soe.«. 1953, 75, 2123. oder J. A. Campbell und i.C. Babcock, »J. Am. Chem. Soc«. 1959.

81, 4069. .1. A. Campbell el coll.. »Steroids«. 1963. 1.317).

Somit erfolgt die Kondensation ausschließlich mit dem Fpoxyd in 17-Stellung. ohne daß jegliche Addition in 7-Slcllung nachgewiesen werden könnte.

Besonders vorteilhaft im Rahmen des erfindungsgemäßen ersten Verfahrensabschnitts ist die Herstelluni! der Verbindung der Formel VF

O --- O

IVFi

COOCIU

bei der man die Verbindung der Formel IF

(ΙΙΊ

C₂H₅O ~^J

I I

in Anwesenheit eines basischen Agens mit Trimethylsulfoniumbroniid (CH₁IiS⁺ Br umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel HF

C₂H₅O '

mii einem Dehydrierungsmittel behandelt, die erhaltene Verbindung der Formel IV

O=!

(IV)

in Anwesenheit eines basischen Agens mil Malonsäurcäthylcster

CH₅-O-C-CH₁-C-O CH₅

Il 'Il ο ο

behandelt und die gewünschte Verbindung der Formel VF erhält.

C iemiil.l bevorzugten Ausfiihrungsiormcn dieses Verfahrens ist das basische A;jcns, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IΓ mit Trimelliylsulfoniumbromid umgesetzt wird. Nalriumhydrid, das Dchydrierungsmitlel ("hloranil und das basische Agens, in dessen Gegenwart die Verbindung der Formel IV mit dem Malonsäureäthylesler umgesetzt wird, Nalriumäthylat.

Im übrigen können die Verbindungen der vorstehenden Formel Vl. worin alc einen Alkylrest und K_: den Melhylresl bedeutet, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der vorstehenden Formel III. worin R, den Melhylrest bedeutet, in Gegenwart eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylesler der vorstehenden allgemeinen Formel V umsei/! und eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

()■—

Λ,

R₁O

worin R, einen Alkylresl mit I oder 2 Kohlenstoffatomen und ulc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit ί bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält, die man mit einem Dehydrierungsmittel behandelt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl zu erhalten, worin alc einen Alkylrest und R₂ ilen Melhylrest bedeutet.

Das basische Agens, in dessen Cgegenwart der Malonsäurealkylester der Formel V mit der Verbindung der Formel III umgesetzt wird, ist vorzugsweise ein Alkalialkoholal. wie z. I). Natriumäthylat, jedoch kann man gleichfalls ein Alkaliamid, wie Natriumamid. oder ein Alkalihydrid, wie Natriumhydiid, verwenden.

Das Dehydrierungsmittel, das man zur überführung der Verbindungen der Formel IX in Verbindungen der Formel Vl verwenden kann, ist vorzugsweise (.'hloranil, jedoch kann man gleichfalls andere p-Benzochinonderivate. wie z. B. 2,3-Dich]or-5,6-dicyanbenzochinon. verwenden.

Zu dem zweiten Abschnitt des erfindunusgemäßen Verfahrens bei der Herstellung der 7<i-Acylthio-Steroidspirolactone der angegebenen allgemeinen Formel 1 und den auch dabei auftretenden neuen nützlichen Zwischenprodukten ist folgendes zu bemerken. F.s ist bekannt, daß die Eliminierung einer an einen Luctonring gebundenen Estergruppe durch Hydrolyse in saurem Medium oder in basischem Medium mit anschließender Decarboxylierung erfolgt (vgl. unter anderem J. F i c i η i und A. M a uj ca n, »C. R. Acad. Sei.«, 1966. 263, 425: M. Newman und

C. V a η d e r we r I, ».I. Am. (hem. Soc«. I¹W?. f>7. 233; F. H. R e i d. »J. Am. Chem. Soc«. 1959. SI. 46321. led och ist in der chemischen Literatur eine solche Reaktion im neutralen Medium nicht erwähnt.
"> Der Stand der Technik führte somit zur Schlußfolgerung, daß diese Reaktion nicht im neutralen Medium durehgeluhrt werden kann. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dall diese Reaktion mil ausgezeichneten Ausbeuten tatsächlich

ίο durchführbar ist.

Der erfindungsgemäße zweite Verfahrensabsehnilt beinhaltet nun den Hinsalz dieser Fliminieriiiigsreaktion. wobei in der oben angegebenen Weise die erhaltenen Verbindungen der genannten allgemeinen lor-

iS mel Vl über die Verbindungen der genannten allgemeinen Formel X in die Endprodukte der angegebenen Formel 1 übergeführt weiden.

Auch hier isl der Alkylresl alc wiederum beispielsweise ein Methyl-. Äthyl-. Propyl-, Isopropyl-. Butyl- oder tert.-Butylrest.

Der Alkylrest R₁ wird unter den Melhyl-, Äthyl-, Propyl- und Butyl-Resten gewählt.

Der t'Jbergang der Verbindungen der allgemeinen Formel X in Verbindungen der allgemeinen Formel I

2s erfolgt in Gegenwart von Wasser und im neutralen Milieu und somit im vorliegenden Fall ohne Zugabe einer sauren oder alkalischen Substanz, wobei man bei einer Temperatur von mindestens 80 C und vorteilhafterweisc bei einer Temperatur zwischen 100 und 160"C arbeitet. Die Verwendung von Wasser bei diesen Temperaturen bringt es mit sich, daß es bequemer ist, in geschlossenen Gefäßen und somit unter einem leichten Druck zu arbeiten.

Die überführung dieser Verbindungen der Formel X in Verbindungen der Formel I ist aus folgenden Gründen unerwartet: Zur Hydrolyse eines Restes der Formel X bedarf es nach der Literatur saurer oder alkalischer Bedingungen, die im Falle dieser Verbindungen bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I zu mäßigen oder gar keinen Ausbeuten fiihrten. Dies trifft nicht zu für die erfindungsgemäß verwendeten neutralen Bedingungen, die z.u den gewünschten Verbindungen mit sehr guten Ausbeuten führen. Man hätte bei dieser Stufe des Verfahrens Schwierigkeiten bei der Hydrolyse dei —COOaIc-Gruppe, begleitet von einem teilweisen oder vollständigen Abbau der Acylthiogruppe, erwarten können. Man nimmt an, daß der Mechanismus dieser unerwarteten Reaktion wie folgt ist: Es erfolgt eine hydrolytische öffnung des y-Lactons, wobei die freie Säure auftritt, die bei ihrer Bildung decarboxyliert wird, wonach eine erneute intramolekulare Lactonbildung zwischen dem Hydroxylrest in 17/>'-Stellung und der Estergruppe der Kette erfolgt, welche erneute Lactonbildung unter Eliminierung eines Alkanols abläuft. Das folgende Schema veranschaulicht diese Umwandlung:

H₂O

COOaIc

OH

C^Ö-H

/ CH₂-CH^)

OH
CH₂CH₁

I "

COOaIc

+ alcOH

Uesonders vorteilhaft im Rahmen des erlindungsgcmäßen /weiten Verfahrensabschiiitls ist die Herstellung der Verbindung der Formel I'

SCOCH₁

bei der man die V ei bindung der l'oiniel Vl'

O- O

(VD

COOC, II,

mit I hioessigsäure CH₁COSH behandelt und die erhaltene Verbindung der Formel X Λ

O- O

(X ΛI (O()C,IU

SCOCH,

in neutralem Medium und in Anwesenheit von Wasser durch Erhitzen in die Verbindungen der l'ormel Γ umwandelt.

Die überführung der Verbindungen der Formel XΛ in die Verbindungen der Formell' kann durch Hrhit/.cn auf Temperaturen /wischen SO und IM) C erfolgen.

Das erlindungsgemaüe Verfahren erlaubt es somit, die Verbindungen der allgemeinen Formel X. die eine Acylthiogruppe in 7-SteIlung aufweisen, unter Bedingungen, die mit der Anwesenheit dieser Acylthiogruppe trotz ihrer Labilität verträglich sind, in Verbindungen der aligemeinen Formel I zu überführen, und dies mit ausgezeichneten Ausbeuten.

Zur Erläuterung der Abänderung des erfindungsgemüßen Verfahrens, die ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung gehört und gemäß der die Verbindungen. der angegebenen Formel VI über Verbindungen der angegebenen Formeln VII bzw. X' bzw. XI bzw. VIII in die Endverbindungen der angegebenen Formel I übergeführt werden, ist folgendes auszuführen.

Die alkalische Hydrolyse zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI in Verbindungen der allgemeinen Formel VII wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumhydroxyd in wäßrigem Miüeu durchgeführt, jedoch kann man gleichfalls andere alkalische Reagenzien, wie z. B. Kaliumhydrojtyd oder Natriumbicarbonat, verwenden, wobei die Hydrolyse entweder im wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Milieu durchgeführt wird.

Die Alkalibasen, die man zur überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIl in Alkalisalze der allgemeinen Formel XI und VIII verwenden kann, sind Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel X' in Verbindungen der allgemeinen Formel I wird durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 80" C und vorteilhafterweise auf eine Temperatur zwischen 100 und 220⁰C durchgeführt.

Verbindungen der Formel I. worin R₁ einen Alkyl-

rest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wassersloffatom oder den Methylrest bedeutet, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, wie aus

s der US-PS .10 13012 hervorgehl.

Das erlindungsgemülV Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzt gegenüber den'aus den IJS-PS 27 05 712, 29 00 3X3 und 30 13 012 bekannten Arbeitsweisen den Vorteil, daß ausgezeichnete Ausbeuten erzielt werden, und /war in jeder Verfahrensstufe; außerdem können einfachere Reagenzien und problemlose Reaktionsweisen eingesetzt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R| i'ndR₂den Methylrest bedeuten, wird Spironolacton genannt. Sie stellt eine interessante therapeutische Verbindung dar. Sie wirkt in der Tat der Wirkung von Aldosteron entgegen (vgl. A. Huge r, »Medicinal Cnemistry«, 3. Auflage, 1970, S. 1001 bis 1003) und kann somit wegen ihrer Wirkung auf die Diurese verwendet werden. Insbesondere wird sie bei der Behandlung bestimmter Herzbeschwerden eingesetzt.

Weitere, im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens anfallende neue nützliche Verbindungen sind die Steroidverbindungcn der allgemeinen Formel X"

SCOR₁

COOZ

worin Z ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, R₁ einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, welche Verbindungen im Verlauf des vorstehenden Verfahrens oder seiner Abänderung erhalten werden und die den Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VII entsprechen. Besonders nützlich ist die Verbindunu der Formel XA

O—■·■--()

o ■■--

(XA)
YoOC₂H₅

SCOC H₁

die Verbinduna der Formel

O τ O

O =

COOH
SCOCH₃
und die Verbindung der Formel

O—r=O

O=-⁴

COOCH,

SCOCHj

Die Nützlichkeit dieser unter die Formel X' lallenden Verbindungen bei der Herstellung von Spironohicton und dessen Analogen geht klar aus dem oben angegebenen Weilervcrarbcitungsverfahren hervor. Die inleressanlen pharmakologischen Figenschaften der so erhältlichen lind produkte sind in der US-1'S 30 13 012 beschrieben.

Schließlich fallen im Verlaufdeserlindungsgcmäßen Verfahrens noch die neuen nützlichen Substanzen der allgemeinen Formel III

R₁O

(III)

an. worin R₂ ein Wasserstoffatom oder den Methylrcsl und R,einen Alkylrcsl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, deren Herr'.ellung und Weiterverarbeitung oben erläutert sind.

Das in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Verfahren sowie die erhaltenen Zwischenprodukte erlauben es somit, interessante therapeutische Verbindungen der Sleroid-Rcihe zu erhalten, und dies 2s ausgehend von einfachen Ausgangssubstanz.cn und mit einer geringen Stufenzahl, wobei jede Stufe mit guter Ausbeute abläuft, was aus den folgenden Beispielen hervorgeht, die die Erfindung veranschaulichen, ohne sie jedoch zu beschränken. to

Beispiel 1

Spiro-[(4,6-androstadien-3-on)-l7,;.2'-(4'-älhoxvcarbonyl-1 -oxacyclopentan-5-on)]

Stufe A
3-Äthoxy-spiro-17₍i'-oxiranyl-3.5-androstadien

45,2 g Natriumhydrid werden in 1500 ecm Dimethylsulfoxyd suspendiert. Man erhitzt 2 Stunden aiii 60 C und läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Anschließend gibt man zu der erhaltenen schwarzen Lösung 12(X)ecm Tetrahydrofuran hinzu, kühlt auf -5 C ab und gibt 384 g Trimelhylsulfoniumjodid. suspendiert in 1350 ecm Dimcthylsulfoxyd. hinzu. Man führt in die vorstehende, auf - 5 C abgekühlte 4s Mischung 150 g 3-Äthoxy-3,5-androstadien-l7-on (hergestellt gemäß A. S e r i η i und H. K ο s t e r. .-Bor.«. 1938, 71, 1766. ausgehend von 4-Androsten-3,17-dion), gelöst in 12(K) ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt die Temperatur wieder auf Raumtemperatur ansteigen und rührt 17 Stunden. Man gießt das Reaktionsprodukt anschließend in 15 I Fiswasser und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn. Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus Aceton. wobei 139,7 g 3-Äthoxy-spiro-17/f-oxiranyl-3,5-andmstadicn in Form farbloser Kristalle erhalten werden. F. = 105 C. [.,] = -161 (c- = !"/».Äthanol mit 1% Pyridin).

Analyse für C₂₂H₃₂O₂: ^⁰

Berechnet ... C 80.44. H 9.82%:
gefunden C 80.5. H 10.0%.

Stufe B
Spiro-17/i'-oxiranyl-4,6-androsladien-3-on

Man suspendiert 50 g des in der vorstehenden Stufe erhaltenen Produkts in 750 ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5"». Zu dieser vor Ficht geschützten Suspension gibt man 37,5 g Chloranil hinzu und rührt 3 Stunden bei Normaltemperatur.

Man gießt das Reaktionsgemisch anschließend in 2.5 1 Wasser, das KH) ecm Natronlauge von 36 Be enthält, und rührt I Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man reinigt das in Meihylenehlorid gelöste Piodukl durch Filtration über Aluminiumoxyd und erhält nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands in Aceton 39 g Spiro-] 7//-oxiranyl-4.6-androstadien-3-on in Form farbloser Krislalle. F. = 240 C. hl =4 39 (c--0.5% Chloroform)

Analyse für C_7nH„,(),:
Berechnet
uefunden .

C 80.50. Il 8.78%
C 80.2. 119.0"».

Stufe C

Spiro-|(3-iilhoxy-3.5-androstadien)-17_/;.
2'-(4'-älhoxycarbonyl-l -oxacvelopentan-5'-onl]

Ausgehend von 3.15 g Natrium und I.MlccmAlhanol stellt man eine äthanolische Natriumälhylallösung her. Man gibt zu dieser Lösung 45,8 g Äthylmalonal und 30 g des in Stufe A hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 5 Stunden unter Rückfluß und kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaklionsgeniisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung und rührt 1 Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man reinigt das Produkt durch Umkristallisation aus absolutem Äthanol, wobei 31.6g Spiro-[(3-älhoxv-3.5 - androstadien) - I7,..2' - (4' - älhoxycarbonyll'-oxacyclopentan-5'-on)] in F'orni farbloser Kristalle erhalten werden. F. = 131 C.

Analyse für (_rH,₈()_;:

Berechnet .. . C 73.27. H 8.65"»:
gefunden C 73.0. II 8.8",,.

Sture D

Spiro-| (4.6-androstadien-3-on)-l",;.
2 -M'-äthoxyearbonyl-l -oxacyclopentanO'-on)]

Ausgehend von 5.39 g Natrium und 350 ecm absolutem Äthanol stellt man eine äthanolische Natriuniäthvlatlösung her. Man gibt zu dieser Lösung 46.9 g Äthvlmalonal und 35 g des in Stufe B hergestellten Produkts hinzu. Man erhitzt 3 Stunden unter Rückfluß urd kühlt dann auf Raumtemperatur ab. Man gießt das Reaktionsgemisch in eine Lösung aus 175 g Ammoniumchlorid in 875 ecm Hiswasser und rührt ! Stunde. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab. wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man reinigt das Produkt durch Umkrislallisation aus absolutem Äthanol, wobei 41.3 g Spiro-[(4.6-andro.stadicn-3-on)-17/i.2'-(4'-äthoxyearbonyl-r-oxacyclopenlan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle erhalten werden.

Das NMR-Spcktrum zeigt, daß dieses Produkt aus fast gleichen Mengen einer jeden der bezüglich des Äthoxycarhonylrestcs isomeren Verbindungen besteht. F. = 149 C. [.,] = -25 (c = 0.5% Chloroform).

UV-Spcklrum (Äthanol):
;.„„„ bei 2X4 nm;; = :6(XK).

Analyse für ("_2SU,₂()₅:

Bciechnct ... C 72.78. 1: 7.Sl "„:
gefunden .... C 72.7. Il 7.7",,.

Stufe D'

Spiro-| (4,6-androsladien-3-on)-l 7//,
2'-(4'-äthoxycarbnnyl-l '-oxacyelopentan-5'-on)J

Man suspendiert 30 g des in Stufe«." hergestellten Produkts in 3(X)ecm Aceton mit einem Wassergehalt von 5%. Man gibt zu dieser Suspension 18.2 μ Chloranil hinzu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man giel.lt das Reaktionsgemisch anschließend in 15(X) ecm Wasser und extrahiert mit Mcthylcnehlorid. Nach dem Trocknen und Verdampfen des I-xlraktionslösungsmillels nimmt man den Rückstand in 2X0 ecm Melhylenchlorid auf. filtriert das unlösliche Material ab und behandelt mit Aluminiumoxyd. Nach dem /inifernen des Aluminiumoxyds und Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus Äthanol um. Man erhalt 15,1 g Spiro-[(4,6-androstadicn-3-on)-I7/i',2'-(4'-äth(iy,ycarbonylr-oxacyclopentan-5'-on(] in Form farbloser Kristalle. I·. = 149 C.

UV-Spektrum (Äthanol):
;.,„„, bei 284 nrn;, = 26(XX).

Das Produkt ist mit demjenigen der Stufe I) identisch.

Beispiel 2

Spiro-|(4,6-androsladien-3-on)-17/;.
2'-(4'-carboxy-1 '-oxacyclopcntan-S'-on)]

Man gibt 40 g des in Stufe I) des Beispiels 1 erhaltenen Produkts zu 2(X)ecm einer wäßrigen 2n-Nairiumhydroxydlösung. Man rührt die erhaltene Mischung 15 Stunden bei Raumtemperatur, wobei man eine orangefarbene Lösung erhält, die man auf 5C abkühlt und mit 70ecm einer wäßrigen 6n-Chlorwasscrstoffsäurelösung behandelt. Man saugt den nach Istündigem Rühren erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man reinigt das Produkt durch Auflösen in wäßriger In-Natriumhydroxydlösung und Wicdcrausfällung mit konzentrierter Chlorwasscrstoffsäurc. Man erhält 35,4 g Spiro - [ (4,6 - androstadicn - 3 - on) -17//, 2'-(4'-carboxy-r-oxacyclopenlan-5-on)] in Form farbloser Kristalle. I·". = Zersetzung beginnend bei 130 C M = -35 (C= 1%, Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):
}._max bei 283 nm;; = 25 850.

Analyse für C₂₁H₂₈O₅:

Berechnet ... C 71,85. 117,34%;
gefunden .... C 71,6. II 7,5%.

Bei

sp

el 3

bromid und 25 g 3-Älhoxy-3,5-östradicn-17-on (hergestellt gemäß C. Djerassi, »J. Am. Chcm. Soe.«, 1953, 75, 4117), gelöst in 150 ecm Tetrahydrofuran, hinzu. Man läßt auf 20 C erwärmen und rührt bei dieser Temperatur 2 Stunden. Man gibt anschließend I 1 Hiswasscr hinzu und saugt den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser. Man kristallisiert aus Äthanol um und erhält 22,7 g 3-Athoxyspiro-!7//-oxiranyl-3,5-östradicn in Form farbloser

Spiro-|(4,6-östradien-3-on)-l7/i',2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyelopentan-.V-on)]

Stufe A

3-Älhoxy-spiro-l7(i'-oxiranyl-3.5-öslradien

Man suspendiert 14,3 g Natri'itnmelhylat in 125ccm

Dimcthylsulfoxyd. Man erhitzt 2 Stunden auf 60 C und kühlt dann die Suspension auf 7 C ab. Man gibt 50 ecm Tetrahydrofuran, 26 g Trimclhylsulfonium-

Kristalle. F.	= 160" C,	H	,; =
Pyridin).		H
Analyse für C	■21H10O2:
Berechnet .	.. C 80,21,	9,62 V.
gefunden . .	.. C 79,9,	9,7%.

Stufe B
Spiro-17//-oxiranyl-4,6-östradicn-3-on

Indem man gemäß Slufc B des Beispiels I, jedoch unter Verwendung von 20 g 3-Äthoxy-spiro-17/j'-oxiranyl-3,5-östradicn, verfährt, erhält man nach der Umkristallisation aus Aceton 12,3 g Spiro- 17/i-oxiranyI-4,6-östradien-3-on in Form farbloser Kristalle. F. = 184"C, [-<],; = -32,6 (V = 0,5%. Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₄O₂

Berechnet ... C 80,24, H 8,51%;
gefunden .... C 80,5, H 8,7%.

Slufc C

Spiro-[(4,6-östradicn-3-on)-17/i,2'-(4'-äthoxycarbonyl-1 '-oxacyelopcnlan-S'-on)]

Indem man gemäß Stufe D des Beispiels I verfährt, jedoch 11 gSpiro-l7/(-oxiranyl-4,6-östradicn-3-on verwendet, erhält man nach der Umkristallisation aus Äthanol 9 gSpiro-[(4,6-östradicn-3-on)-17/;,2'-(4'-äthoxycarbonyl-r-oxacyclopcnlan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.

Das NMR-Spcktrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der bezüglich des Äthoxycarbonyl-Substituenten isomeren Verbindungen besteht.

Durch zwei zusätzliche Umkristallisationen aus Äthanol erhält man ein einheitliches Produkt. 1·'. = 185 bis 186"C,[./]·,■ = - 103 (<· = 0,5%,Chloroform).

Analyse für C₂₄Hy₁O₅:

Berechnet ... C 72,34, H 7,59%;
gefunden .... C 72,2, H 7,3%.

Beispiel 4

Dinalriumsalz der 2'-Carboxy-3'-[17-(17/i-hydroxy-3-oxo-4,6-androstadicn)]-propionsäure

5 g Spiro-[(4,6-androstadicn-3-on)-17//,2'-(4'-carboxy-Γ - oxacyclopcnlan - 5'- on)] werden in 30ecm Wasser suspendiert. Man gibt 1,09 g Natriumbiearbonat hinzu und rührt 3'/₂ Stunden bei Raumtemperatur. Man kühlt die erhaltene Lösung auf OC ab und gibt tropfenweise 12,7 ecm einer wäßrigen I n-Natriumcarbonatlösung hinzu, rührt IV₂ Stunden bei OC und anschließend 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdampft anschließend das Wasser im Vakuum bei niedriger Temperatur und erhall einen weißen l-'eststoff, den man durch Auflösen in Wasser und Ausfällen mit Aceton umkrislallisierl. Man erhält so 4,28 g des Dinatriuinsalz.es der 2'-Carboxy-3'-| 17-(17/ihydroxy-3 -oxo-4,6 - androsladien)} - propion-

809 fiO9/?«

säure in Form cremefarbener Kristalle. F. = oberhalb 250 C.

UV-Spektrum (Äthanol/0,1 n-HCl):
A,„_ax bei 284 nm;. =25 6(K).

Analyse für Cv,H_aNai()_h:

Berechnet ... C 61,87, H 6,32, Na 10,3%;
gefunden .... C 61,9, H 6,0, Na 10,4%.

Beispiel 5
Stufe A

Spiro-[(7«-acctyllhio-4-androsten-3-on)-17/.',
2'-(4'-äthoxycarbonyl-l'-oxacyclopentan-5'-on)|

Man suspendiert 25 g des im Beispiel 1 erhaltenen Produkts in 50 ecm Äthanol, die 6 ecm Thiocssigsäure enthalten. Man erhitzt diese Suspension auf etwa 65"C, wobei eine gelbe Lösung erhalten wird, die man 2 Stunden bei dieser Temperatur hält. Nach dem Abkühlen saugt man den erhaitcnen Niederschlag ab und wäscht ihn mit kaltem Äthanol .Man erhält 25,5 g Spiro - [(7« - acctyithio - 4 - androstcn-3 - on) - l7/i',2' - (4' - carbäthoxy - Γ - oxacyclopcntan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle.

Das NMR-Spektrum zeigt, daß das Produkt aus fast gleichen Teilen eines jeden der Isomeren bezüglich des Athoxycarbonylsubstituenten besteht. F. = 230"C. [„] = -16' (t- = I % Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):
/„„„bei 239 nm;/ == 19 8(X).

Analyse für C₂₇Hv₁O₆S:
Berechnet
gefunden .

und saug", dann den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn.

Man reinigt das erhaltene Produkt durch Auflösen in einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung, Filtrieren und Wiedcrausfallen mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Man erhält so 4,2 g Spiro-[(7u-acetyllhio-4-androsten - 3 - on) - 17/>',2' - (4' - carboxy -Γ - oxacyclopentan-5'-on)] in Form farbloser Kristalle. F. Decarboxylierung oberhalb 160" C [<«] = —7 (c = 1 %, Chloroform).

Analyse für C₂₅Hi₂O₆S:
Berechnet
gefunden .

S 6,56%;
S 6,5%.

Stufe 1)

;-l.acton der 7u-Acetylthio-l7/i-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure

Man gibt in einen 1-l-Autoklav lüg Spiro-|(7«-acetylthio-4-androsten-3-on)-l7/;,2'-(4'-äthoxycarbonyl- I '-oxacyclopentan-S'-on)], 2(X) ecm Toluol und 20ccm Wasser. Man schließt den Autoklav und erhitzt unter Rühren auf 130 bis 140"C, wobei sich ein Druck von etwa 4 kg/cm² einstellt. Man erhitzt unter Rühren weitere 16 Stunden. Man verdampft anschließend das Reaktionsmedium im Vakuum und erhall einen gummiartigen Rückstand, den man durch Zugabe von 1 Volumleil Methanol kristallisiert. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie zweimal aus Methanol um. Man erhält so 6,8 g des ;'-Lactons der 7>i - Acetylthio - 17// - hydroxy - 4 - pregnen - 3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Krislalle, die bei 140" C und nach dem Wiederfestwerden bei 2K)¹C schmelzen. [>i],"' = -35" (c = 1%, Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):

/ _%bei239nm;, = 19 500.

Beispiel 6
Stufe Λ

Spiro-[ (7n-acetylthio-4-androsten-3-on)-17/ϊ,
2'-(4'-carboxy-r-oxacyclopenlan-5'-on)]

Man löst 5 gdes im Beispiel 2 hergestellten Produkts in 10 ecm Thioessigsäure auf und erhitzt I Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen gibt man 10 ecm Methanol mit einem Wassergehalt von 10% hinzu und gießt die erhaltene Lösung in KX) ecm Wasser. Man rührt '/2 Stunde bei Raumtemperatur C 65,19, H 7,(X), S 6,96%;
C 64,9, Il 7,1, S 7,1"/,,.

Stufe B

35

60 ;-Lacton der 7«-Acetyllhio-17/;-hydroxy-4-pregnen-3-on-2l-carbonsäure

Man gibt in einen Kolben I g Spiro-[(7«-acetylthio-4-androslen-3-on)-l 7/j',2'-(4'-carboxy-l'-oxacyclopentan-5'-on)] und erhitzt den Kolben mit Hilfe eines auf 185" C gehaltenen Bades. Man stellt eine sehr deutliche und schnelle Decarboxylierung fest. Man kühlt ab und löst den erhaltenen gummiartigen Rückstand unter Rückfluß in heißem Methanol auf. Bei der Abkühlung tritt eine Kristallisation ein. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie aus Methanol um. Man erhält so 278 mg des ;-Lactons der 7n - Acctyithio -17/> - hydroxy - 4 - pregnen - 3 - on-21-carbonsäure in Form farbloser Kristalle vom F. = 2K)¹C. [.,],: = -34 (<· = I%, Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):
/.„_loxbci238nm;, = 18 9(X).

Beispiel 7
Stufe A

Spiro-[(7i<-acelylthio-4-öslren-3-on)-l7/.',
2'-(4'-äthoxyearbonyl-l'-oxacyc!opcntan-5'-on)l

Indem man wie in Stufe A des Beispiels 8 verfahrt, jedoch ausgehend von 7 g des im Beispiel 3 erhaltenen Produkts, erhält man 7,1 g Spiro-[(7<i-acetylthio - 4 - östren - 3 - on) - 17//,2^r - (4' - äthoxycarbonyll'-oxacyclopcntan-S'-on)] in Form farbloser Kristalle.

Das NMR-Spcktrum zeigt, daß das Produkt aus einer Mischung der Isomeren bezüglich des Älhoxycarbonylrcstes besteht. F. = 210"C.
UV-Spektrum (Äthanol):

/.„,„, bei 238 nm;, = 20 7(X).

Analyse für C₂₆Hj₄O₆S:
Herechnel ... C 65,80, H 7,22, S 6,76%;
gefunden .... C 65,8, 11 7,5, S 6,7%.

Stufe B

;'-Lacton der l9-Nor-7n-acetyllhio-17/.'-hydroxy-4-pregnen-3-on-21 -carbonsäure

Indem man wie in Stufe B des Beispiels 8 verfährt, jedoch ausgehend von 2 g des in der vorstehenden Stufe A erhaltenen Produkts, erhält man 1,4 g des ;-Lactons der l9-Nor-7<i-acetylihio-l7//-hydroxy-4-pregnen-3-on-21-carbonsäure in Form farbloser Krislalle. F. = 126 bis l27"Cunddann nach dem Wiederfestwerden 185 C. [-,),: = -73,5 (c = 0,5%, Chloroform).

UV-Spektrum (Äthanol):
/„„,bei 237 mn; , = 19 750.

19

j O ·" , O

R, ' R.

R₁O

Hill

HVi

COOM

R, j

iVIIi

CC)OaIc

OM

CII, ■ ClI COOM

C (X)M

(VIUi

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 S

(H

SCOR₁

worin R, einen geradkeltigcn Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Ri ein Wasserstoffalom oder einen Methylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dall man eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

R,

R.,O-^J.

F=O

(II)

worin R, einen Alkylrest mit I oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet und R, wie oben definiert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem I rimethylsulfoniumhalogenid der Formel (ClIO₁S¹X . worin X ein Brom- oder Jodalom bedeutet, umsetzt, uie erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III

C)

(111)

R₁O

Thioalkansäure der allgemeinen Formel R₁CC)SIl. worin R₁ einen geradketligen Alkylrest mil I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, umset/l und die erhaltene Verbinduni; der allgemeinen Formel X

C) -T=

R,

(Xl

O=J.

COOaIc

SCOR₁

worin ale. R₁ und R₁ wie oben deliniert sind, in neutralem Milieu und in Anwesenheit von Wasser durch Frhit/en in die Verbindungen der allgemeinen Formel I umwandelt.

2. Abänderung des Verfahrens gemalt Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, dall man die Verbindungen der alluemeinen Formel Vl

C) , O

(Vl)

COOaIc

worin R₂ und aIc wie im Anspruch I definiert sind, alkalisch hydrolysiert und anschließend ansäuert, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VII

R,

O —τ= Ο

(VIII

O=V

COOH

worin R, und R, wie oben definiert sind, mit einem Dehydrierungsmillel behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

R,

C)

(IV)

45

wcrin R, wie oben deliniert ist, in Anwesenheit eines basischen Agens mit einem Malonsäurealkylester der Formel V

alc-O —C-CII, C O -alc

Il " Il ο ο

(V)

behandelt, worin alc einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mil I bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Vl

R, I

(Vl)

COOaIc

worin R, und alc wie oben definiert sind, mit einer worin R, wie oben definiert ist, (a) mit einer Thioalkansäure der Formel R₁CC)SH, die gemäß Anspruch I deliniert ist, behandelt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel X'

R,

O - τ= C)

COOlI

SCOR₁

durch Fihit/cn in die Verbindungen der allgemeinen Formel I. wie gemäß Anspruch I definiert, umwandelt, oder (h) mil einer äquimolaren Menge einer Alkalibase behandelt, das erhaltene entsprechende Alkalisalz der allgemeinen Formel XI

()■

(Xl)

COOM

worin R₁ gemaM Anspruch 1 deliniert ist und M ein Alkalimelallalom darstellt, mit einer 1 hioalkansäurc der allgemeinen Formel R₁CC)SIl behandelt und die erhaltenen Verbindungen der

vorstehenden allgemeinen Formel X' durch Frhil/en in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umwandelt, oder (c) mit einem tibersehuH an Alkalibase behandelt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

R. I

OH