DE1072243B

DE1072243B - Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Cortisonderivate

Info

Publication number: DE1072243B
Application number: DENDAT1072243D
Authority: DE
Inventors: Paris Andre Allais
Original assignee: Les Laboratoires Francais de Ohimiotherapfe, Paris
Publication date: 1959-12-31

Description

DEUTSCHES

kl. 12 ο 25/06

INTERNAT. KL. G 07 C

PATENTAMT

C O 7 J £

L 31141 IVb/12 ο

A N M E L D E T A G: 26. A IJ G L" S T 1958

BEKANNTMACHUNG DEB ANMELDUNG UND AUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT: 31. DEZEMB KR 1 959

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer wasserlöslicher Derivate von in 1-Stellung ungesättigten Corticosteroide!!, ζ. Il des Prednisons [1 (2)-Dehydrocortisonj oder Prednisolone [1 (2)-Dehydrocortisol|, wodurch die Verwendung dieser Hormone in Form von wäßrigen Lösungen ermöglicht wird. Es wurde gefunden, daß die Einführung eines Suliobenzoyltestes besonders vorteilhaft ist, weil das Natriumsalz solcher Verbindungen sehr gut in Wasser löslich ist und außerdem die Lösung dadurch deutliche antiseptische Eigenschaften erhält, die bei pharmazeutischen Zubereitungen, wie Augentropfen, von Vorteil sind.

Nach dem crfindungsgeinäßen Verfahren werden die in Wasser löslichen 21-o-Sulfobenzoate der allgemeinen Formel

CO —CH₈-OCO--OH

SO₃M

in der R die Gruppierung

HO

oder = O und M ein Alkalimetall bedeutet, erhalten, indem man in bekannter Weise ein funktionelles Derivat der o-Sulfobenzoesäure, z. B. ihr Anhydrid oder Dichlorid, in Gegenwart einer tertiären Base mit dem in 1 -Stellung ungesättigten Corticosteroid in einem inerteri Lösungsmittel umsetzt. Durch Erhitzen erfolgt die Veresterung der primären Alkoholgruppe des in 1-Stellung ungesättigten Corticosteroids mit der Carboxylgruppe der o-Sulfobenzoesäure, wobei gleichzeitig Salzbildung zwischen der Sulfonsäuregruppe und dem verwendeten tertiären Amin eintritt. Das Produkt kristallisiert und wird nach dem Ansäuern in ein Alkalisalz übergeführt. So gelangt, man, wenn man von dem Triäthylaminsalz des Esters aus o-Sulfobenzoesäure und Prednisolon oder Prednison ausgeht, durch Behandlung mit Natronlauge in Gegenwart von Xatriumacetat zum Natriumsalz des Esters der o-Sulfobcnzoesäurc mit dem einen oder anderen dieser Hormone, wobei man außerhalb der Löslichkeitsgrenzen in wäßrigem Milieu arbeitet. Das gebildete Salz wird durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel gereinigt. Auf Grund der vorhandencn Sulfonsäuregruppe zeichnen sich diese Salze durch eine sehr große Löslichkeit in Wasser aus.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren.

Verfahren zur Herstellung
wasserlöslicher Cortisonderivate

Anmelder:

Les Laboratoires Franqais

de Chimiotherapie,

Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,

München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 4. Oktober 1957

Andre Allais, Paris,
ist als Erfinder genannt worden

Beispiel

Natriumsalz des 21-o-Sulfobenzoats des 1. ,4-Pregnadicnll/?,17a,21-triol-3,20-dions (Formell, R=HOH, M = Na)

Ein Gemisch aus 5 g 1 (2)-Dchydrocortisol, 5,1 g o-Sul fobcnzocsäureanhydrid und 60 ecm wasserfreiem Chloroform wird unter mechanischem Rühren zum Sieden unter Rückfluß gebracht. Man unterbricht die Zufuhr von Wärme und führt 5 ecm wasserfreies Triethylamin mit solcher Geschwindigkeit ein, daß das Gemisch weiter unter Rückmiß siedet. >Iach dem Ende der Zugabe erfolgt zunächst eine vollständige Lösung und anschließend Kristallisation. Nach weiterem zweistündigem Erhitzen unter Rühren und Rückfluß kühlt man ab, kühlt auf Eis und filtriert das gebildete Triäthylaminsalz des 21-o-Suliobenzoats des 1 (2)-Dehydrocortisols ab, das man mit Chloroform wäscht, absaugt und trocknet. Man erhält so 8,8 g (Ausbeute 98,3 °/₀) der gesuchten Verbindung vom F. — 230⁰C, die aus Äthanol umkristallisiert werden kann.

Analyse: C₃₄H₄₇O₉NS —645,79

berechnet.. C63.23, H7,34, 022,29, N2.17, S4,96%; gefunden .. C63.0, H7.4, 022,3, N2.1, S5,3 ° „.

Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.

Die gesamte Menge des so erhaltenen Triäthylaminsalzes wird in der Wärme in 30 ecm Wasser gelöst. Man

909 707/343

[a]f = + 125,5° ± 1,5° (c =

ein

Analyse: C₂₈H₃₁O₉SNa == 566,6

berechnet .... C 59,34, H 5,51,
gefunden C 59,5, H 5,7,

S 5,66%;
S 5,9 %.

filtriert die warme Lösung, läßt abkühlen und gibt 0,6 g Eisessig und sofort danach 2,35 ecm 10 η-Natronlauge zu. Die so erhaltene Lösung versetzt man mit 60 ecm einer wäßrigen Natriumacetat)ösung, die man aus 50 g kristallisiertem Natriumacetat und 50 ccin Wasser hergestellt hat. S Das Natriuinsalz des 21-o-Sulfobenzoats des 1 (2)-Dehydrocortisols fällt in schmierigem Zustand aus. Man gießt die wäßrige Schicht ab und nimmt die Substanz unter Verreiben mit 60 ecm einer wäßrigen 50%igen Natriumacetatlösung auf, wodurch das Produkt einen semi- ίο kristallinen Zustand annimmt. Nach dem Absaugen und Waschen mit einer 50%igcn Natriumacetatlösung erhält man durch Trocknen 7,3 g des gesuchten rohen Natriumsalzes, das man durch Umkristallisieren aus 10 Volumina siedenden Isopropanols reinigt. Man kühlt auf Eis, saugt ab und wäscht durch Anreiben mit Isopropanol, Äthanol und schließlich Isopropyläther und erhält nach dem Trocknen im Vakuum 5,6 g des gesuchten reinen Salzes, das in Form weißer Nadeln vom F. = 338 bis 340⁰C (Zersetzung) vorliegt. Dies entspricht einer Ausbeute von 72,7 °/₀, bezogen auf das als Ausgangsstoff verwendete 1 (2)-Dehydrocortisol. Durch einmaliges Umkristallisieren durch Auflösen in wäßrigem Aceton und Zvigabe von reinem Aceton wird der Schmelzpunkt nicht verändert;

1% in Wasser). Das »5 Maximum bei 289 m μ

Ultraviolettspektruni zeigt
(ε = 16 400, Wasser).

Das Produkt ist in Wasser zu etwa 20% löslich. Die 1⁰/oige wäßrige Lösung zeigt einen p_H-Wert von 6,7. Das Produkt ist löslich in 50 Volumina warmem Alkohol, wenig löslich in kaltem Alkohol, unlöslich in Aceton, Benzol und Chloroform.

35 Dieses Produkt ist in der Literatur noch nicht be-·, schrieben. '**«'

Wenn man, wie in dem vorstehend wiedergegebenen Beispiel beschrieben, arbeitet, jedoch Prednison verwendet, so erhält man das Natriumsalz des Prednison- -o-sulf obenzoats.

Claims

Pa T E N T A N S P R Ü C H i;:

1. Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Cortisonderivate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein funktionelles Derivat der o-Sulfobenzoesäure mit einem 1 (2)-Dehydrocorticosteroid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und eines tertiären Amins nach bekannten Methoden in der Wärme umsetzt, das gebildete Salz aus Estersäure und tertiärem Amin durch Kristallisation abtrennt und daraus die Estersäure freisetzt oder das Salz nach dem Ansäuern in ein Alkalisalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als funktionelles Derivat der o-Sulfobenzoesäure das Anhydrid verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als inertes Lösungsmittel Chloroform verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Triäthylamin verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Überführung des Aminsalzes in ein Alkalisalz Natriumacetat verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 (2) - Debydrocortison oder 1 (2)-Dehydrocortisol als Ausgangsstoffe verwendet.