DE2337455A1 - Neues verfahren zur herstellung von 2-amino-3,5-dibrom-benzylamin - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 2-amino-3,5-dibrom-benzylamin

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DE2337455A1
DE2337455A1 DE19732337455 DE2337455A DE2337455A1 DE 2337455 A1 DE2337455 A1 DE 2337455A1 DE 19732337455 DE19732337455 DE 19732337455 DE 2337455 A DE2337455 A DE 2337455A DE 2337455 A1 DE2337455 A1 DE 2337455A1
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Germany
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amino
base
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dibromo
benzylamine
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Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Publication date
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

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Description

Case 5/595
Dr.PL./Kp.
* DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3,5-dibrom-
benzylamin
Aus der Literatur ist bekannt, daß Halogenbenzole in Gegenwart von Basen bei erhöhten Temperaturen enthalogeniert werden (siehe beispielsweise Fieser & Fieser, Organic Chemistry, Seiten 626 und 629, Verlag: Reinhold Publishing.Corporation 1956).
überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß die Verbindung der Formel I,
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere sekretolytische Wirkungen, sich auch nach folgendem Verfahren in ausgezeichneten Ausbeuten und großer Reinheit herstellen lassen:
Umsetzung einer Verbindung der Formel II,
B09807/1201
ί Il
Il CU)
Br
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Acylrest darstellt, mit N-Methylcyclohexylamin in Gegenwart einer Base.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Tetralin oder auch in einem Überschuß von N-Methylcyclohexylamin in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumamid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100 und 250 C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Bedeutet hierbei in einer Verbindung der allgemeinen Formel II der Rest R einen Acylrest wie den Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylrest, so wird dieser während der Umsetzung gleichzeitig abgespalten.
Die.erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Benzaldehyde mit Natriumborhydrid herstellen. Solche Verbindungen der Formel II, bei denen R von H verschieden ist (2-Acy!aminoverbindungen) lassen sich durch Umsetzung des 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohols, welcher durch Reduktion des 2-Amino-3,5-dibrom-benzaldehyds mit Natriumborhydrid hergestellt wird, mit einem entsprechenden Säurehalogenid in Pyridin und anschließende alkalische selektive Verseifung des erhaltenen Esters der Formel
509807/1201
I Il
(m)
Br
in der
R die oben genannten Bedeutungen hat, herstellen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
509807/1201
BAD ORIGINAL
Beispiel 1 2-Amino-N-cyclohexyl-3)5-dibroffl-N-methyl-benzylamin
1,1 g (0,0034 Mol) 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzy!alkohol werden mit 1,13 g (0,010 Mol) N-Methyl-cyclohexylamin und 0,1 g pulverisiertem Kaliumhydroxid 3 Stunden auf 1700C erhitzt. Anschließend wird in Wasser und Äther aufgenommen, die organische Phase abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den erhaltenen Rückstand löst man in etwas absolutem Äthanol und Äther und fällt durch Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure das 2-Amino-N-cyclohexyl-3J5-dibrom-N-Inethylbenzylamin-hydrochlorid aus.
Ausbeute: 1,0 g (71,3 % der Theorie);
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 232 - 235°C (Zersetzung).
Beispiel 2 2-Amino-N-cyclohexyl-3»5-dibrom-N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 232 - 235°C (Zersetzung).
Hergestellt aus 2-Amino-3j5-dibrom-benzylalkohol, N-Methyl-cyclohexylamin und Kaliumhydroxid analog Beispiel 1.
Beispiel 3
2-Amino-N-cyclohexyl-35 5~dibron-N-methyl-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 232 - 235°C (Zersetzung).
Hergestellt aus 2-Amino-3,5-dibrom-benzylalkohol, N-Methyl-cyclohexylamin und Natriumamid analog Beispiel 1.
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Claims (5)

Patentansrüche
1. Neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I,
CH3
"^ ^*^τττ \
Br
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
Br
I Il (id
Br
in der
R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen Acylrest darstellt, mit N-Methylcyclohexylamin in Gegenwart einer Base umgesetzt wird und die erhaltene Verbindung der Formel I gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
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2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzu
führt wird.
die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 25O°C durchge-
4. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 und 3> dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumamid durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3 und H, dadurch gekennzeichnet, daß während der Umsetzung der Acylrest R abgespalten wird.
509807/1201
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