DE2337334A1 - Neues verfahren zur herstellung von 2-amino-benzylaminen - Google Patents

Neues verfahren zur herstellung von 2-amino-benzylaminen

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DE2337334A1
DE2337334A1 DE19732337334 DE2337334A DE2337334A1 DE 2337334 A1 DE2337334 A1 DE 2337334A1 DE 19732337334 DE19732337334 DE 19732337334 DE 2337334 A DE2337334 A DE 2337334A DE 2337334 A1 DE2337334 A1 DE 2337334A1
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hal
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Johannes Dipl Chem Dr Keck
Gerd Dipl Chem Dr Krueger
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description

Case 5/590
Dr.Pl./Kp.
DR. KARL THOMAE GMBH., BIBERACH AN DER RISS
Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen
Im US-Patent 3 5*»6 713 und im US-Patent 3 712 924 werden u. a. 2-Amino-benzy!amine der allgemeinen Formel I,
CH2 - N^ (I)
Hai
in der
Hal ein Chlor- oder Bromatom,
R. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R-. den Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und Verfahren zu ihrer Herstellung beschrieben, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere sekretolytische und/oder hustenstillende Wirkungen.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß sich die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I auch nach folgendem Verfahren herstellen lassen:
509807/1212
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH2 - OH
(H) Hai
in der
Hai und R1 wie eingangs definiert sind,
R1. ein Wassers to ff atom oder einen organischen Acylrest und R,- einen organischen Acylrest bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,
R2
(III)
in der
R_ und R-, wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel wie Tetralin bei Temperaturen zwischen 100 und 22O°c, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 190 C, durchgeführt. Bei der Umsetzung kann jedoch auch ein Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III als Lösungsmittel verwendet werden.
Für die bei der Definition der Reste R^ und Rr oben erwähnten organischen Acylreste kommen insbesondere der Acetyl-, Butyryl-, Benzoyl- oder p-Chlorbenzoylrest in Betracht.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
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Als Säuren haben sich hierbei Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus den entsprechenden Benzylalkoholen, welehe ihrerseits durch Reduktion der entsprechenden Aldehyde mit Natriumborhydrid hergestellt werden, durch Acylierung mit den entsprechenden Acy!halogeniden in Gegenwart von Pyridin herstellen, die dabei gleichzeitig entstandenen Ester werden alkalisch verseift. Die erhaltenen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können jedoch auch ohne ihre vorhergehende Isolierung umgesetzt werden.
Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung konnte nicht vorhergesehen werden, da die gleiche Umsetzung mit dem entaeylierten Benzylalkohol der allgemeinen Formel II und einem Amin der allgemeinen Formel III bzw. seinem Hydrochlorid nicht das gewünschte Endprodukt der allgemeinen Formel I liefert.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
509807/ 1212
Beispiel 1
2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-H-hydroxy-cyclohexy1)-benzylamin
5»8 g (0,018 MoI) 2-Acetylamino-3,5~dibrom-benzylalkohol werden mit 2,3 g (0,020 MoI) trans-H-Amino-cyclohexanol in 20 ml Tetralin k Stunden bei 175°C gerührt. Anschließend engt man die Lösung bei 120°C im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf, schüttelt dreimal mit Wasser aus, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt sie zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in absolutem Äthanol, säuert mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 2-Amino-3>5-dibrom-N-(trans-il-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation, Ausbeute: 4-»4- g (59»0 % der Theorie). Nach Umkristallisation aus absolutem Äthanol schmilzt die Verbindung bei 233-234,5°C unter Zersetzung.
Beispiel 2
2-Amino-6-chlor-N-methy1-N-morpholinocarbonylmethy1-benzylamin
Schmelzpunkt: ll6-ll8°C.
Hergestellt aus 2-Benzoylamino-6-chlor-benzylalkohol und Sarkosinmorpholid analog Beispiel 1.
Beispiel 3
2-Amino-3,5-dibrom-N-(trans-H-hydroxy-cyclohexyl)-benzylamin
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 233-234,50C (Zers.). Hergestellt aus 2-Diacetylamino-3,5--dibrom-benzylalkohol und trans-H-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1.
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Claims (3)

Patentansprüche
1. Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-benzylaminen der allgemeinen Formel I,
R2
CH2 - N^ . (I)
Hal
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom, R1 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom,
R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen und
R, den Hydroxycyclohexyl- oder Morpholinocarbonylmethylrest bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
CH2 - OH
Hai in der Hai und R1 wie eingangs definiert sind, R1I ein Wasserstoffatom oder einen organischen Acylrest und R,- einen organischen Acylrest bedeuten, mit einem Amin der allge meinen Formel III,
H-N (III)
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in der
Ro und R-z wie eingangs definiert sind, umgesetzt wird und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr physiologisch verträgliches Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel und bei Temperaturen zwischen 100 und 220°C durchgeführt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III verwendet wird.
1J. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 und 3» dadurch gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel II auch ohne ihre vorherige Isolierung verwendet wird.
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