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Verfahren zur Herstellung von Bibenzothiazolabkömmlingen bzw. deren
Salzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Bibenzothiazolen
und deren Salzen der allgemeinen Formel
in welcher R ein Dialkylaminoalkylrest darstellt. Diese Bibenzothiazole und ihre
Salze sind neue Verbindungen, welche eine bemerkenswerte Wirksamkeit gegen Trichonaden
aufweisen und infolgedessen als Heilmittel verwendet werden können.
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Erfindungsgemäß stellt man die neuen Bibenzothiazole dadurch her,
daß man ein Alkalisalz eines 2, 2'-Bis-(mercapto)-4, 4'-bis-(oxy)-6, 6'-bibenzothiazols
mit einem Dialkylaminoalkylhalogenid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man dabei Dialkylaminoallcylchloride,
z. B. i-Dimethylamino-2-chloräthan, i-Diäthylamino-2-chlor-äthan, i-Diäthylamino-2-chlor-propan
u. ä. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel,
z. B. Chlorbenzol, Toluol, Xylol, durchgeführt. Zur Isolierung der gebildeten 2,
2'-Bis- (ß-dialkylaminoalkylmercapto)-4, 4'-bis-(ß -dialkylaminoalkoxy) -6, 6'-bibenzothiazole
aus dem Reaktionsgemisch kann man entweder das Lösungsmittel `entfernen, wodurch
man die freien
Basen erhält, oder man kann in das Reaktionsgemisch
Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff einleiten, wodurch man die entsprechenden
Salze, nämlich die Hydrochloride oder die Hydrobromide, gewinnt. Mit starken organischen
oder anorganischen Säuren bilden die freien Basen sehr leicht Salze. So erhält man
bei der Behandlung der freien Basen mit einer äquivalenten Menge Säure, z. B. Salzsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Propionsäure,
Caprylsäure, Undecylencarbonsäure, Weinsäure oder Zitronensäure, die entsprechenden
Salze der 2, 2'-Bis-(ß-dialkylaminoalkylmercapto)-4, 4'-bis-(ß-diallcylaminoalkoxy)-6,
6'-bibenzothiazole.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete 2, 2'-bis-(mercapto)-4, 4'-bis-(oxy)-6,
6'-bibenzothiazol läßt sich zweckmäßig wie folgt herstellen: Ein Gemisch von 16o
g 3, 3'-Dimethoxybenzidin-dihydrochlorid, 450 ccm Schwefelmonochlorid und i5o ccm
Essigsäure werden i Stunde auf ioo°, dann 6 Stunden auf io8 bis i io° erwärmt. Das
Reaktionsprodukt wird bei 5o° abfiltriert, mit Benzol gewaschen und abgesaugt. Das
erhaltene 4, 4'-Dimethoxy-6, 6'-bis-(benzo-2, 3-thiaza-i-thioniumchlorid) wird unter
Rühren in eine Lösung von 6oo ccm Alkohol, 55'0 ccm 4o°/aige Natronlauge, 25 g Natriumhydrosulfit
und 25 g N atriuinsulfideingetragen. Die Temperatur steigt auf 65°. Man setzt noch
ein Gemisch von 300 ccm Wasser und io g Natriumhydrosulfit zu und erwärmt
die Reaktionsmischung 1/2 Stunde auf 70°. Dann versetzt man mit einem Gemisch von
ioo ccm Schwefelkohlenstoff und ioo ccm Alkohol und erwärmt die Reaktionsmischung
2 Stunden unter Rückfluß. Der Alkohol und der überschüssige Schwefelkohlenstoff
werden abdestilliert. Dem Rückstand werden i5ö g Natriumchlorid zugesetzt. Man erhält
so das Natriumsalz des 2, 2'-Bis-(mercapto)-4. 4 -bis-(methoxy)-6, 6'-bibenzothiazols,
das bei Raumtemperatur abfiltriert und mit einer 2oa/oigen Natriumchloridlösung
gewaschen wird. Das Natriumsalz wird in Wasser von go° aufgelöst, die Lösung wird
filtriert und das Filtrat mit Chlorwasserstoff angesäuert, worauf 2, 2'-Bis-(mercapto)-4,
4'-bis-(methoxy)-6, 6'-bibenzothiazol ausfällt. Es wird abfiltriert und getrocknet.
40 g dieser Verbindung werden zusammen mit 400 ccm Chlorbenzol und 70 g wasserfreiem
Aluminiumchlorid 3 Stunden unter Rückfluß und Rühren auf 13o bis 133° erwärmt. Man
kühlt dann auf 2o° ab und setzt ioo g Eis und ioo ccm Wasser zu, worauf man i Stunde
weiterrührt. Das Chlorbenzol wird sodann durch Wasserdampfdestillation aus der Reaktionsmischung
entfernt. Dem Rückstand werden 25 ccm konzentrierte Salzsäure (spezifisches Gewicht
i,ig) und 5oo ccm Wasser zugesetzt, worauf die Mischung filtriert wird. Das nach
dem Trocknen des Rückstandes gewonnene sandige Pulver von leicht bräunlicher Farbe
besteht aus 2, 2'-Bis-(mercapto)-4, 4-bis- (oxy)-6, 6'-bibenzothiazol.
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Beispiel i Unter Rühren erwärmt man ein Gemisch von 18 g 2, 2'-Bis-(mercapto)-4,
4'-bis-(oxy)-6, 6'-bibenzothiazol, 300 ccm Chlorbenzol, 12 g Natriummethylat
und 35 ccm Methanol 1/2 Stunde auf 70°, dann i Stunde auf 13o bis 133', um das Methanol
vollständig abdestillieren zu lassen. Die das Natriumsalz des 2, 2'-Bis-(mercapto)-4,
4'-bis-(oxy)-6, 6'-bibenzothiazol enthaltende Reaktionsmischung wird. auf go° abgekühlt
und mit 30 g i-Diäthylamino-2-chlor-äthan versetzt und anschließend 4 Stunden
unter Rühren und unter Rückflußkühlung auf 130 bis 133° erwärmt. Man läßt sodann
auf ioo° abkühlen und setzt i5o ccm Wasser und io ccm Natronlauge zu, rührt eine
weitere l/2 Stunde und trennt die Chlorbenzolschicht sodann von der wäßrigen Schicht
in einem Scheidetrichter ab. Die Chlorbenzolschicht wird über Natriumsulfat getrocknet
und filtriert. Das Filtrat wird mit 5o ccm 3oa/oiger methanolischer Salzsäure versetzt,
worauf das 2, 2'-Bis-(ß-diäthylaminoäthylmercapto)-4, 4'-bis-(ß-diäthylaminoäthoxy)-6,
6'-bibenzothiazol-tetrahydrochlorid in Form eines cremefarbenen sandigen Pulvers
ausfällt. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther schmilzt dieses Salz unter
Zersetzung bei 23o°. Die Verbindung ist in Wasser, Methanol und Äthanol sehr leicht
löslich.
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9 g des Tetrahydrochlorids werden in ioo ccm Wasser gelöst. In einem
Scheidetrichter wird die gebildete Lösung mit ioo ccm Äther und 8 ccm 4oo/aiger
Natronlauge versetzt. Die ätherische Lösung der Base, welche sich so bildet, wird
abgetrennt und konzentriert. Das Konzentrat wird in Alkohol gelöst und filtriert.
Zu diesem Filtrat gibt man, 4,5 g Milchsäure in io ccm Alkohol zu und entfernt den
Alkohol im Vakuum. Auf diese Weise gewinnt man das 2, 2'-Bis-(ß-diäthylaminoäthylmerca.pto)-4,
4'-bis-(ß-diäthylaminoäthoxy)-6, 6'-bibenzothiazol-tetralactat in Form eines in
Wasser sehr leicht löslichen sirupösen Öls. Beispiel 2 Ein Gemisch von 72 g 2, 2'-Bis-(mercapto)-4,
4'-bis-(oxy)-6, 6'-bibenzothiazol, 48 g Natriummethylat, goo ccm Chlorbenzol und
i2o ccm Methanol wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 70°, dann i Stunde auf 13o bis
133° erwärmt, wobei das Methanol vollständig abdestillieren soll. Nach dem Abkühlen
auf go° setzt man 5oo ccm einer 12o g i-Dimethylamino-2-chlor-äthan enthaltenden
Chlorbenzollösung zu und erwärmt 4 Stunden zum Sieden unter gutem Rühren und Rückflußkühlung.
Daraufhin kühlt man auf 3o° ab, versetzt mit 5oo ccm Wasser und 25 ccm einer 4oo/oigen
Natriumhydroxydlösung und erwärmt die Mischung i Stunde auf 70°. Die Chlorbenzolschicht
wird in einem Scheidetrichter abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert.Das
Filtrat wird mit iooo ccm Aceton verdünnt und sodann mit 115 ccm einer 35o/aigen
methanolischen Salzsäure versetzt. Das gebildete 2,:2'-Bis-(ß -dimethylaminoäthylmercapto)
-4, 4'-bis- (ß-dimethylaminoäthoxy) - 6, 6'-bibenzothiazol - tetrahydrochlorid fällt
in Form von cremefarbenen Kristallen aus. Es wird abfiltriert, mit Aceton gewaschenund
aus Methanol-Aceton umkristallisert, worauf es bei 223° schmilzt. In Wasser ist
dieses
Salz sehr leicht löslich. Gut löslich ist es in Methanol,
Äthanol und Isopropanol.
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Beispiel 3 Eine Mischung von 18 g 2, 2'-Bis-(mercapto)-4, 4@-bis-(oxy)-6,
6'-bibenzothiazol, 300 ccm Chlorbenzol, 12 g Natriummethylat und 35 ccm Methanol
wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 70° und dann i Stunde auf 13o bis r33° erwärmt,
um das Methanol vollständig abdestillieren zu lassen. Nach dem Abkühlen auf g5°
setzt man 32 g i-Dimethylamino-2-chlor-propan hinzu und erwärmt die Reaktionsmischung
unter Rückflußkühlung und Rühren 4 Stunden auf i3o bis i33°. Man läßt auf ioo° abkühlen
und versetzt mit Zoo ccm Wasser und 5 ccm einer 4oo/oigen Natriumhydroxydlösung.
Die Mischung wird i Stunde gerührt und die Chlorbenzolschicht sodann in einem Scheidetrichter
von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die Chlorbenzolschicht wird abfiltriert und
im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit Aceton verdünnt.
Dann setzt man 5o ccm einer 25o/oigen methanolischen Salzsäure hinzu. Das gebildete
2, 2'-Bis-(ß-dimethylaminoisopropylmercapto)-4, 4'-bis-(ß-dimethylaminoisopropoxy)-6,
6'-bibenzothiazol-tetrahydrochlorid wird als hell cremefarbener Niederschlag erhalten.
Es wird aus Äthanol-Aceton umkristallisiert und schmilzt dann bei 238°. Dieses Salz
ist in Wasser sehr leicht und in Methanol, Äthanol und Isopropanol gut löslich.