DE1053523B

DE1053523B - Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Verbindungen

Info

Publication number: DE1053523B
Application number: DEB12445A
Authority: DE
Inventors: Lee Cannon Cheney; Stephen Bennett Binkley
Original assignee: Bristol Laboratories Inc
Current assignee: Bristol Laboratories Inc
Priority date: 1949-11-14
Filing date: 1950-11-09
Publication date: 1959-03-26

Description

Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wirksamer Verbindungen Es ist bekannt, daß basisch substituierte Phenoläther, wie der Dimethylaniinoäthylthymoläther, Antihistanlinwirkung besitzen. Doch ist die klinische Verwendbarkeit der bekannten Verbindungen dieser Art beschränkt durch ihre hohe Toxizität und die unerwünschten Nebenwirkungen, die bei ihrer Verabreichung auftreten.
Es wurde nun eine neue Gruppe von basisch substituierten Phenoläthern gefunden, die sich vor den bekannten Verbindungen durch ihre relative Ungiftigkeit auszeichnen. Sie besitzen außer einer hohen Antihistaminwirksamkeit häufig auch lokalanästhetische Eigenschaften. Ferner über, sie in vielen Fällen eine fungistatische und fungizide Wirkung aus. Sie finden als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln und als Arzneimittel selbst sowie als fungistatische bzw. fungizide Mittel Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel: In dieser Formel bedeutet R, Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R, eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R niedere Alkylreste, die zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen 1 -Pyrrolidyl-, 1 -Piperidyl- oder 4-Morpholinylrest bedeuten können, An ein Polykarbonsäureradikal.
Die erfindungsgernäßen Verbindungen werden gewonnen, indem man ein sekundäres oder tertiäres Aminoalkylhalogenid mit einem Metallsalz, zweckmäßig einem Alkalimetallsalz einer Verbindung der Formel umsetzt, worin R, und R, die obigen Bedeutungen haben. Die Säureadditionsprodukte der so gewonnenen neuen Basen und die entsprechenden quaternären Ammoniumverbindungen lassen sich erlindungsgemäß ebenfalls herstellen. Für die Bildung der Säureadditionsprodukte und insbesondere des monobasischen Citrates hat sich erfindungsgemäß ein einfaches Einstufenverfahren besonders bewährt. Es besteht darin, daß man ein Metallsalz eines Phenols der obigen allgemeinen Formel mit einem Aminoalkylhalogenid umsetzt und danach sofort eine wäßrige Lösung der zu verwendenden Säure, z. B. von Zitronensäure, hinzusetzt. Die erhaltene Mischung wird dann gekühlt, und das ausgefallene Salz wird, z. B. durch Filtration, isoliert. Der Vorteil dieses Einstufenverfahrens besteht darin, daß das Zwischenprodukt, der basische Äther, nicht isoliert zu werden braucht, wodurch nicht nur Zeit und Chemikalien erspart werden, sondern auch weniger Geräte und Apparaturen erforderlich sind.
Im folgenden werden Beispiele für das Verfahren zuni Herstellen quaternärer Ammoniumverbindungen von basisch substituierten Aralkylphenoläthern mit therapeutisch wichtigen Eigenschaften aufgeführt. Beispiel 1 Primäres Citrat des 4-Chlor-2-benzylphenylfl-dimethylanünoäthyläthers 46 g (1,15 Mol) Natriumhydroxyd in Flocken werden unter gutem Rühren auf einmal zu einer Lösung von 218 g (1,0 Mol) 4-Chlor-2-benzylphenol in 750 ccm Toluol gegeben. Die Reaktionsmischung wird am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt, wobei mittels einer Dean-Stark-Falle das abdestillierende Wasser entfernt wird. Etwa 13/4 StUnden Gleichzeitig sind hierfür wird nötig. eine Lösung von 60 g (1,5 Mol) Natriumhydroxyd in 60 ccm Wasser unter Kühlung zu einer kalten Aufschlämmung von 173 g (1,2 Mol) ß-Dimethylaminoäthylchloridchlorhydrat in 200 ccm Toluol gegeben. Man rührt etwa 10 Minuten lang, worauf alles Salz zersetzt ist. Darauf wird die TQluoRösung dekantiert. Der zurückbleibende -wäßrige Schlamm wird fünfmal mit je 80 ccm frischem Toluol extrahiert. Die dekantierten Toluolextrakte werden vereinigt und 2 Stunden über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet. Das Kaliumkarbonat wird abfiltriert. - Das Erhitzen der oben beschriebenen Natrium-4-chlor-2-benzylphenolatlösung wird nunmehr unterbrochen, die Dean-Stark-Falle durch einen gewöhnlichen Rückflußkühler ersetzt und die Toluollösung des ß-Dünethylamüloäthylchlorids in eine m- langsamen Strom hinzugefügt. Nach ihrem Zusatz wird wieder zum Sieden erhitzt und die Reaktionsmischung über Nacht unter Rühren am Rückflußkübler im Sieden erhalten.
Danach wird die Wärmezufuhr unterbrochen und vorsichtig eine Lösung von 240 g (1,25 Mol) wasserfreie Zitronensäure in 11 Wasser zur Reaktionsmischung zugesetzt. Nach gründlichem Mischen der beiden Lösungen erhält man zwei klare Schichten. Die heiße Lösung wird in einen Scheidetrichter gebracht und die wäßrige Schicht so schnell wie möglich abgezogen. Kristallisation setzt fast sogleich ein. Die Lösung wird gekühlt und das Rohprodukt abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol erhält man 320 g des primäxen Citrats des 4-Chlor-2-benzylphenyl-fl-dimethylanünoäthyläthers vom Schmelzpunkt 141,5 bis 143,5'C.

Analyse- C"H"0,NCI

Berechnet ..... C 57,3 H 5,9

gefunden ..... C 57,5 H 5,8

Beispiel 2 Primäres Citrat des 2-Benzylphenyl-p-dimethylanünoäthyläther 46 g (1,15 Mol) Natriumhydroxyd in Flocken werden unter gutem Rühren zu einer Lösung von 184 g (1,0 Mol) einer Mischung von etwa gleichen Mengen 2-Benzylphenol und 4-Benzylphenol in 650 ccm Toluol zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird am Rückflußkühler, der mit einer'Dean-Stark-Falle verseher, ist, zum Sieden erhitzt, bis 18 ccm Wasser entfernt sind. Etwa 2 Stunden werden zum restlosen Abdestillieren des Wassers benötigt. Man kann das Wasser auch durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernen, vorausgesetzt, daß das dabei abdestillierte Toluol wieder ersetzt wird. Die Mischung wird noch in heißem Zustand durch einen Glasfrittentrichter grober Porosität filtriert, um das unlösliche Natrium-4-benzylphenolat zu entfernen. Durch Ansäuern dieser Verbindung erhält man rohes 4-Benzylphenolat, das so als Nebenprodukt gewonnen werden kann. Gleichzeitig wird eine Suspension von 86,5 g (0,6M.#ol) P-Dirnethylaminoäthylchloridchlorhydrat in 100 ccm Toluol in einem Becherglas unter Kühlen auf einmal mit einer Lösung von 30 g (0,75 Mol) Natriumhydroxyd in 30 ccm Wasser versetzt. Die Mischung wird gerührt, bis das gesamte Salz zersetzt ist und sich eine homogene Paste am Boden des Becherglases gebildet hat. Die Toluollösung der basiscben Chlorverbindung wird abdekantiert. Die wäßrige Paste wird fünfinal mit je 40 ccm Toluol extrahiert und der Toluolextrakt jeweils abdekantiert. Die vereinigten Extrakte werden mindestens 2Stunden lang über wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet.
Die, wie oben beschrieben, erhaltene starkbraune Toluollösung des Natrium-2-benzylphenolats wird in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkühler versehen ist. Die getrocknete Toluollösung des ß-Dünethylaminoäthylchlorids wird vom Trockenmittel abfiltriert und auf einmal in den Dreihalskolben gegeben. Die Reaktionsmischung wird dann über Nacht unter Rühren am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Danach wird, ebenfalls unter gutem Rühren, eine Lösung von 135 g (0,7 Mol) wasserfreie Zitronensäure in 350 ccm Wasser zur Reaktionsmischung hinzugefügt, wobei Wärmeentwicklung eintritt. Nach kurzer Zeit beginnt sich das primäre Citrat auszuscheiden. Die Mischung wird abgekühlt und das rohe Salz abfiltriert. Es kann aus Wasser oder aus Methanol umkristallisiert werden. Einmalige Umkristallisation aus Wasser ergibt 158 g des primären Citrates des 2-Benzylphenyl-p-dimethylaminoäthyläthers vom Schmelzpunkt 138,5 bis 139,5-C.

Analyse: C"H"0,N

Berechnet ..... C 61,8 0/" H 6,5 0/,;

gefunden ..... C 62,10/" H 6,6 %.

Beispiel 3 Primäres Citrat des 2-(a-Methylbenzyl)-phenyl-ß-cliäthylaminoäthyläthers Entsprechend dem im Beispiell beschriebenen Verfahren wird aus 2-(a-Methylbenzyl)-phenol und fl-Diäthylaminoäthylchloridchlorhydrat das primäre Citrat des 2-(a-Methylbenzyl)-phenol-ß-diäthylaniinoäthyläthers vom Schmelzpunkt 126 bis 129'C gewonnen. Das Salz kann aus Wasser oder Isopropylalkohol umkristallisiert werden.

Analyse: C"H3508N

Berechnet ..... C 63,8 0/" N 7,2 0/,;

gefunden ..... C 63,5 0/0, N 7,4 0/,.

Beispiel 4 Primäres Citrat des 2-(a-Methylbenzyl)-4-methylphenylß-diäthylarninoäthyläthers Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 2-(a-Methylbenzyl)-4-methylphenol das primäre Citrat des 2-(a-Methylbenzyl)-4-methylphenyl-ß-diäthylanünoäthyläthers, das bei 125 bis 128'C schmilzt. Das Salz kann aus Wasser oder aus Isopropylalkohol umkristallisiert werden.
Die vorstehenden Beispiele geben die zweckmäßigsten Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Verbindungen an. Es können jedoch Abänderungen, die im Rahmen der üblichen synthetischen, dem Chemiker geläufigen Verfahrensschritte liegen, ausgefübrt werden, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfabren zur Herstellung neuer, therapeutisch wirksamer Verbindungen der allgemeinen Formel in der bedeutet R, Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, R, Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R3 eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R niedere Alkylreste, die zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen 1-Pyrrolidyl-, 1-Piperidyl- oder 4-Morpholinylrest bedeuten können, An ein Polykarbonsäureradikal, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Metallsalz eines Phenols der allgemeinen Formel worin R" und R, die obigen Bedeutungen haben, in an sich bekannter Weise mit einem Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel umsetzt, wobei R und R, die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die Basen der Reaktionsprodukte mit einer Polyearbonsäure in eine Säure-Additionsverbindung überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polycarbonsäure Zitronensäure verwendet wird.